专利名称：他汀类衍生物作为抑制昆虫生长发育药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种酶抑制剂，特别涉及一种他汀类衍生物，具体来说是他汀类衍生物作为抑制昆虫生长发育药物的应用。
背景技术：
畜牧生产的规模化、集约化是当前国内外发展的主要趋势。随着畜禽养殖业规模的扩大、饲养方式的转变，同时也带来了严重的环境问题——粪便。据资料表明一个千头奶牛场可日产粪尿50吨；一个千头肉牛场可日产粪尿20吨；万羽鸡场日产粪便2吨；一个年产万头肉猪的养猪场，年排污量至少3万吨。如此大量的粪便为苍蝇的孳生、繁殖提供了良好的条件，于是粪便中的病菌、寄生虫、病原体等就可以通过苍蝇这一媒介传播。据有关资料报道，苍蝇可以通过吸食、叮咬等机械性传播的病毒约30种、立克次体10余种、细菌百余种、原虫约30种，并可携带多种蠕虫卵，如伪狂犬病毒、蛔虫、布氏杆菌、埃希氏大肠杆菌、沙门氏菌、疥螨等。另有资料报道，在产仔舍内，苍蝇可引起哺乳母猪严重的乳房炎；同时可以传播II型链球菌并引起仔猪的链球菌性脑膜炎。研究还表明苍蝇是猪痘病、仔猪附红细胞体和传染性胃肠炎的机械传播媒介。因而畜舍蝇害给养殖业经济带来不可估量的损失。
目前国内外对家蝇主要采取化学防治。化学防治主要是通过化学药物来迅速杀灭蝇类及其幼虫，见效快、效果明显，化学杀虫剂主要有神经毒剂和昆虫生长调节剂两大类。神经毒剂主要包括有机氯类杀虫剂、有机磷类杀虫剂和拟除虫菊酯类杀虫剂，统称为第二代杀虫剂。于长期不合理地大量使用有机合成药物，造成苍蝇对杀虫剂的抗药性和药剂对环境的污染等已经成为影响养殖业发展的两大严重问题，并影响了这一类药物的发展。被称为第三代杀虫剂的昆虫生长发育调节剂的特点主要是干扰、破坏昆虫的正常生长发育的关键阶段，使昆虫缓慢致死，故又称为“缓效型”杀虫剂。这类药剂作用靶目标是昆虫所特有的蜕皮、变态发育过程，因而具有很高的选择性。昆虫生长抑制剂主要包括几丁质抑制剂、保幼激素类似物和非甾类蜕皮激素括抗物等。但至今还没有报道发现在活体内有活性的抑制剂。
目前研究的杀虫剂应是朝着更高效、更安全的方向发展。如从昆虫的生命活动中重要的生化反应所涉及的激素、酶等调节因子着手，寻找作用靶标，则新型杀虫剂的开发研制就会有不可限量的发展。在大力提倡“绿色化学”、日益强调保护环境和发展持续农业的今天，与环境友好的杀虫剂的开发更不会忽视，其无疑将成为今后研究开发的重点。保幼激素(Juvenile Hormone；JH)是由咽测体所分泌的一种激素。它作为一种生长激素控制着生命环节中的若干位点，在生长变换途径中起开关作用。通过对蜕皮和变态调控的研究，发现在完全变态昆虫中变态是在JH滴度连续下降时发生的，在幼虫期会有高浓度的JH，化蛹时JH降到中等或低等水平，成虫没有JH，然而JH可能以浓度依赖方式作用于不连续发育的临界期。变态昆虫只在JH敏感时期，基同表达发生改变。通常在临界期存在JH就关闭向下步发育的开关大，继续保持原来发育状态，如果在临界期不存在JH，基因表达发生变化，昆虫进入新的发育途径。如果研究一种保幼激素的抑制剂就可以有效抑制昆虫的生长发育，从而达到控制有害昆虫的目的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种他汀类衍生物作为抑制昆虫生长发育药物的应用，所述的他汀类衍生物具有如下的结构式
其中，所述的R1表示氢原子、羟基或者甲基；所述的R2表示羟基或者二甲基-丙酸基；所述的R3表示羰基或者羧基；所述的R4表示羟基。
当所述的R3表示羧基，所述的R4表示羟基的时候，上述的结构式也会演变成下面的结构式 或者
进一步的，所述的昆虫为苍蝇、线虫或者蟑螂。
所述的他汀类衍生物是由发酵产生的一种具有抑制HMG-CoA酶活性物质，该物质作用于昆虫的咽侧管，使合成保幼激素的能力显著下降，从而对昆虫的生长发育过程产生影响，最后导致死亡。
本发明的作用原理是选择昆虫在正常情况下不分泌或极少分泌保幼激素的发育阶段(如幼虫末期和蛹期)，施用这种抑制剂，以控制昆虫的变态蜕皮，影响其生殖和发育，最后造成昆虫死亡，从而达到防制有害昆虫的目的。
资料还证明，所述的他汀类衍生物还对农作物的夜蛾、大青虫等田间试验中，经对作物喷洒每毫升数微克浓度的他汀类衍生物后，一周内害虫全部死亡(黑化)。本发明所述的他汀类衍生物低毒、无残留、安全性大等特点具有绿色生态效益，在大力提倡“绿色饲养”、日益强调对环境友好的今天，本发明所述的他汀类衍生物可作为理想的控制家蝇、牛皮蝇、蟑螂、夜蛾、大青虫等农畜有害昆虫的“绿色”和环境友好药物加以开发利用。
具体实施例方式实施例11.1 实验材料1.1.1 试验动物1.1.1.1 果蝇(Drosophile)，XCS品系，由中国科学院上海神经细胞研究所提供；果蝇与家蝇同属于双翅目(Diptera)短角亚目(Brachycera)，而果蝇又是一种常用的动物实验模型，因此本实验采用果蝇作为家蝇的模型。
1.1.1.2 饲料人工配制果蝇全价饲料，由中国科学院上海神经细胞研究所提供；1.1.2 试验药物1.1.2.1 杀虫剂由中国农业科学院上海家畜寄生虫病研究所提供，其中药物含量为98.5％；
1.1.2.2 二甲基亚砜(DMSO)助溶剂，由中国医药集团上海化学试剂公司提供，产品批号W20021211；1.1.3 实验仪器指形管；海绵塞；MJ180B-11型霉菌培养箱[恒温恒湿箱]，上海跃进医疗器械厂出品。
1.2 实验方法1.2.1 试验分组将指形管中的XCS系果蝇放入温度为24℃，湿度为60％的恒温恒湿培养箱中饲养2星期，然后将果蝇随机分为8组，每组50只，分别添加10ug/ml、5ug/ml、2ug/ml、1ug/ml、0.5ug/ml、0.25ug/ml杀虫剂的6个药物试验组和2％DMSO溶剂对照组及空白对照组。分组后的果蝇在室温条件(20℃-25℃)下饲养。
1.2.2 试验方法各试验组的喂饲方法见表1。
表1.各试验组饲喂方法
再另配制同样的10ug/ml、5ug/ml、2ug/ml、1ug/ml、0.5ug/ml、0.25ug/ml杀虫剂、2％DMSO溶剂对照组和空白对照组饲料各1份。按照表2-1中列出的方法饲喂果蝇，让其自由采食并观察，饲喂7天后，即试验第8天，将成蝇全部处理掉。从各指管中随机取出200条蝇蛆，放入相应的备用饲料中，观察其羽化率。
1.3 实验结果试验开始(第1大)至第7天，各试验组果蝇死亡率均为0；空白对照组蝇蛆羽化率为98％，羽化抑制率为2％；2％DMSO溶剂对照组蝇蛆羽化率为96％，羽化抑制率为4％；0.25μg/ml药物组羽化率为85.5％，羽化抑制率为14.5％；0.5ug/ml药物组羽化率为71.5％，羽化抑制率为28.5％；1ug/ml药物组羽化率为48.5％，羽化抑制率为51.5％；2ug/ml药物组羽化率为28％，羽化抑制率为72％；5ug/ml药物组羽化率为8.5％，羽化抑制率91.5％；10ug/ml药物组羽化率为1％，羽化抑制率为99％。
表2.各组蝇蛆的羽化率(％)
1.4 结论与讨论1.4.1 试验结果表明，在果蝇饲养中添加杀虫剂的浓度分别为10ug/ml、5ug/ml、2ug/ml、1ug/ml、0.5ug/ml、0.25ug/ml杀虫剂6个药物试验组、和2％DMSO溶剂对照组及空白对照组对果蝇卵的孵化抑制率分别是14.5％28.5％、51.5％、72％、91.5％、99％、4％和2％。
1.4.2 根据试验结果，在饲料中添加1-2ug/ml的杀虫剂即能有效抑制苍蝇的繁殖，不至于大量的苍蝇造成对环境卫生和人畜的危害；同时又可以保留一部分蝇作为净化环境、保持生态平衡和生物的多样性。因此，我们建议在饲料中添加1-2ug/ml的杀虫剂作为抑制畜舍蝇害的推荐剂量。
1.4.3 杀虫剂主要作用于昆虫的咽侧体，抑制其产生保幼激素。保幼激素的可以控制昆虫的变态，使虫体保持幼虫的特征，高浓度(1ug/ml、5ug/ml)的药物对幼虫有明显的触杀作用的。各组的羽化率见表3-1。经卡方检验，在总X2显著的基础上(X2-853.874＞＞X20.05(7))分割为若干个2×2各处理组与对照组作比较的X2分割表，结果表明10ug/ml(X2＝376.398)、5ug/ml(X2＝321.767)、2ug/ml(X2＝210.210)、1ug/ml(X2＝125.046)、0.5ug/ml(X2＝54.331)和0.25ug/ml(X2＝20.636)，5个药物试验组的羽化抑制率均与供试药剂有关(X20.005(1)＝7.88)，而2％DMSO对照组(X2＝1.340)的羽化抑制率与受试试剂无关，与空白对照组差异不显著。10ug/ml、5ug/ml和2ug/ml的蝇蛆羽化抑制率显著高于空白和溶剂对照组(P＜0.01)，表明这三个剂量均能有效地抑制蝇蛆羽化为成虫，且抑制率与用药剂量也有一定相关性。
1.4.5 试验表明，含有他汀类衍生物的杀虫剂作为控制畜舍蝇害的药物具有高效、低毒、安全，使用成本低，使用方便，在饲料中添加1-2mg/kg便可达到显著效果。
权利要求
1.他汀类衍生物作为抑制昆虫生长发育药物的应用，其中，所述的他汀类衍生物具有如下的结构式 其中，所述的R1表示氢原子、羟基或者甲基；所述的R2表示羟基或者二甲基-丙酸基；所述的R3表示羰基或者羧基；所述的R4表示羟基。
2，如权利要求1所述的他汀类衍生物作为抑制昆虫生长发育药物的应用，其特征在于所述的昆虫为苍蝇。
3，如权利要求1所述的他汀类衍生物作为抑制昆虫生长发育药物的应用，其特征在于所述的昆虫为线虫。
4，如权利要求1所述的他汀类衍生物作为抑制昆虫生长发育药物的应用，其特征在于所述的昆虫为蟑螂。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种他汀类衍生物作为抑制昆虫生长发育药物的应用，所述的他汀类衍生物具有如下的结构式所述的他汀类衍生物是一种酶抑制剂，所述的他汀类衍生物对昆虫的咽侧体可以产生抑制作用，使合成保幼激素的能力下降，从而对昆虫的生长发育过程产生影响最后导致死亡。本发明的作用原理是选择昆虫在正常情况下不分泌或极少分泌保幼激素的发育阶段(如幼虫末期和蛹期)，施用这种酶的抑制剂，以控制昆虫的变态蜕皮，影响其生殖和发育，甚至造成昆虫死亡，从而达到防制苍蝇、牛皮蝇、蟑螂、夜蛾、大青虫等农畜有害昆虫的目的。
文档编号A01N27/00GK1628517SQ200310109598
公开日2005年6月22日 申请日期2003年12月18日 优先权日2003年12月18日
发明者何国声, 何璧梅, 严风 申请人:何国声, 何璧梅, 严风