专利名称：偏卤菊酸α-氰基-4-氟-3-苯醚苄酯、其制备方法和所述化合物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及农药领域，具体来说，本发明涉及一类新拟除虫菊酯杀虫剂偏卤菊酸α-氰基-4-氟-3-苯醚苄酯，本发明还涉及该杀虫剂的制备方法及所述杀虫剂的用途。
背景技术：
拟除虫菊酯杀虫剂是一类高效，杀虫谱广，低毒，对人畜安全的仿生农药，应用广泛，现已成为杀虫剂的主要产品之一。如第一菊酸系列的丙烯菊酯、胺菊酯、苯醚菊酯、炔呋菊酯等在公共卫生和传病媒介昆虫防治中发挥了极为重要的作用；氯氰菊酯(M.Elliott等Ger.P2326077，1974)、溴氰菊酯(M.Elliott等，Nature，248，1974，710)等高效、低毒的二卤代拟除虫菊酯的开发是农药发展史的里程碑，和第一菊酸类菊酯相比较，由于它的双键上两个氯原子的存在使拟除虫菊酯具有很好的光稳定性被广泛用于农业植物保护。
氯氰菊酯 溴氰菊酯 特别值得一提的是溴氰菊酯，溴氰菊酯是Elliott于1974年在研究天然除虫菊酯化学结构的基础上合成的一种含有α氰基的II型拟除虫菊酯类仿生杀虫剂，是人工合成拟除虫菊酯杀虫剂中杀虫毒力最大的一个品种。它用量小，对光稳定，在哺乳动物体内代谢和排泄迅速、具有广谱、低残留的特点，对有机磷等产生抗药性的昆虫有效，具有一定的优越性，主要用于防治棉田、菜地、果树和茶叶上的农业害虫以及卫生害虫，也用于渔业生产上杀灭寄生虫。因此它是世界农药的王牌产品之一，年销售额超过2.5亿美元。但是，由于长期大量的使用，拟除虫菊酯类杀虫剂也面临致命性的问题。即害虫对其产生了严重的抗药性问题(李正名，扬华铮；杜灿屏，刘鲁生，张恒主编，“21世纪有机化学发展战略”，化学工业出版社，北京，2002，p371-380。)。如农用为主的氯氰菊酯，溴氰菊酯，杀灭菊酯等的严重抗药性问题早在上世纪八十年代就已被陆续报道，影响到它的持续性使用(单正军，朱盅林等，农药科学与管理，2000，21(5)，22。)。烯丙菊酯，胺菊酯等卫生用拟除虫菊酯也面临同样的问题(曹晓芃，于彩虹，高希武， 中国媒介生物学及控制杂志，2004，15(2)，105)。如近年来在我国台湾、香港、广东、福建等地区流行登革热，脑炎，据报道当地蚊虫对菊酯类杀虫剂的抗药性是导致上述传染病的根本原因。而且该问题有持续蔓延的趋势。为了对付越来越难杀死的蚊虫等害虫，生产厂家只得不断加大用药浓度，而且把过去通常只用于农业具有中等毒性(大鼠经口急性毒性LD5070～140mg/kg)的王牌杀虫剂的溴氰菊酯也用在家用。但如此一来，导致进一步的恶性循环。影响到它的持续性使用。
另一方面，拟除虫菊酯主力产品的溴氰菊酯最近被怀疑具有一定的致畸、致突变性(郑伟华，赵建庄，马德英，侯士聪，北京农学院学报，2004，19(1)，77.)而拟除虫菊酯类化合物的另一主力产品氯氰菊酯最近也被怀疑是内分泌干扰物(即环境激素)，而被美国Our Stolen Future网站列入(任仁，黄俊，安全与环境工程，2004，11(3)，7.)。它被认为是一种雌激素，可干扰人类和动物的生殖功能。
2，2-二甲基-3-(2-氯乙烯基)环丙烷羧酸酯、2，2-二甲基-3-(2-溴乙烯基)环丙烷羧酸酯、2，2-二甲基-3-(2-氟乙烯基)环丙烷羧酸酯、 (以下简称偏卤代菊酸酯)如α氰基-3-苯氧基苄基-2，2-二甲基-3-(2-氯乙烯基)环丙烷羧酸酯、α氰基-3-苯氧基苄基-2，2-二甲基-3-(2-溴乙烯基)环丙烷羧酸酯，它们只是在氯氰菊酯，溴氰菊酯的生物或光学降解产物中被微量检测出而未被有效利用过。Elliott曾合成并指出以下的偏卤代菊酸α-氰基3-苯醚苄醇酯的杀虫活性低于相应的二卤代菊酸α-氰基3-苯醚苄醇酯(Pestic.Sci.17，1986，708.)
Demasey，Jacques等在其专利申请(CN1044650A，EP-381563)中一般公开了下式化合物
具体公开了以下的偏卤代菊酸四氟苄醇酯
Y＝H，F，CH3，CH2OCH3 但它们的杀虫活性都很低，难以满足公共卫生和传病媒介昆虫防治及农业植物保护对拟除虫菊酯的要求，而且其醇组分为多氟苄醇，合成难度大，价格昂贵。实际上，并没有一个偏卤代菊酸酯类拟除虫菊酯进行过实际的商业化生产。
总之，公共卫生和传病媒介昆虫防治及农业植物保护需要新一代的高活性、低抗性、低残留的拟除虫菊酯新品种。
发明内容
本发明旨在提供一类新颖的高活性、低残留的拟除虫菊酯杀虫剂，即偏卤菊酸α-氰基-4-氟3-苯醚苄酯，以克服现有技术中存在的缺陷。
本发明的一个目的是提供所述的偏卤菊酸α-氰基-4-氟-3-苯醚苄酯。
本发明的另一个目的是提供该偏卤菊酸α-氰基-4-氟-3-苯醚苄酯的制备方法。
本发明再一个目的是提供该偏卤菊酸α-氰基-4-氟3-苯醚苄酯作为杀虫剂的用途。
我们认真分析了拟除虫菊酯的化学结构，认为氯氰菊酯、溴氰菊酯为代表的高效低毒的二卤代拟除虫菊酯过分考虑了其双键的光稳定性，导致它们的过稳定现象，增加了在环境中的残留时间，这也是引起致畸、致突变性或成为内分泌干扰物的重要原因之一。而偏卤代菊酸酯类拟除虫菊酯由于双键部分去掉一个卤原子，引进了一个氢原子，这样的结构对光的稳定性比带两个卤素原子的结构的稳定性稍差，较易被光或生物降解，能解决氯氰菊酯、溴氰菊酯为代表的高效低毒的二卤代拟除虫菊酯的过稳定问题。但是需要解决该类菊酯杀虫活性低的问题。经过不断努力，我们通过下列技术构思来实施本发明的目的 一种下式(I)化合物，或其立体化学异构体，或这些立体异构体的混合物
式中X代表卤素原子，即F，Cl，Br原子。
具体来说，所述的化合物选自 α-氰基-3-苯氧基-4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(2-氟乙烯基)环丙烷羧酸酯、α-氰基-3-苯氧基-4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(2-氯乙烯基)环丙烷羧酸酯或α-氰基-3-苯氧基4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(2-溴乙烯基)环丙烷羧酸酯。
该类化合物具行高活性，低残留、安全系数高、结构简单，易于合成，生产成本低等优点。
本发明的第二方面提供式(I)化合物的制备方法，包括 (a)用下式(V)的化合物和下式(III)的3-苯氧基-4-氟-苯甲醛在碱金属氰化物的存在下进行缩合酯化反应；或者 (b)用下式(V)的化合物和α-氰基-3-苯氧基-4-氟-苄醇(IV)在弱碱性有机碱，优选的是吡啶的存在下进行酯化反应。
其中化合物3-苯氧基-4-氟-苯甲醛(III)和化合物α氰基-3-苯氧基-4-氟-苄醇(IV)是已知化合物，可以从市场购得。
偏卤代酸(II)可以用已知的方法合成得到(如Pestic.Sci.17，1986，708.)；式(V)的化合物可以用偏卤代酸(II)和亚硫酰氯按已知的方法合成得到(如张秋仙，陈震，邹新琢，“第二菊酸类混合含氟苄酯的合成及其杀虫活性”有机化学，2005，25，991)。
本发明的第三方面还提出了一种合成偏卤代酸(II)的新方法 法国专利2185612和CN1044650A提出了X为氯原子和溴原子时，用相应的菊酸叔丁酯来制备偏卤代酸(II)的方法。本发明提出了用以工业产品的消旋或手性的反式或顺式或其混合物的菊酸甲酯直接经Witting反应来制备偏卤代酸(II)的方法，如流程1和流程2所示。具体内容在实验部分详述。
流程1.偏氯菊酸的合成路线
流程2.偏溴菊酸的合成路线 本发明的第四方面涉及偏卤菊酸α-氰基-4-氟3-苯醚苄酯作为杀虫剂的应用。
具体来说，本发明提供了通式(I)化合物或其立体异构体或其立体异构体的混合物在制备控制或杀灭公共卫生防疫中的传病媒介及寄生于农业动、植物中昆虫、线虫、螨虫的杀虫剂中的应用。
本发明还特别涉及一种控制蚊子、蟑螂或家蝇的方法，包括施加式(I)化合物或其立体异构体或其立体异构体的混合物。
本发明第五方面涉及一种农药组合物，它包含式(I)化合物或其立体异构体或其立体异构体的混合物，以及农业上可接受的惰性载体。需要的话，可以在该偏卤菊酸α-氰基-4-氟3-苯醚苄酯(I)中添加一种或多种其他杀虫剂；或添加为保证活性成分均匀分布的表面活性剂和溶剂所述的组合物优选为粉剂、粒剂、乳剂形式。
具体实施例方式 下面基于具体的实施例对本发明作进一步的阐述，本发明不为这些实施例所限定。
制备方法1.(流程1) 1.1.(1R)-反式3-(2-氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸(偏氯菊酸)的制备 1.1.1第一菊酸甲酯的制备 在100mL单颈瓶中加入10g(1R)-反式第一菊酸，15mL氯化亚砜，于外温为35℃的油浴中搅拌反应5h后，水泵减压除去过量的氯化亚砜，加20mL无水苯稀释待用。
在100mL三颈瓶中加入11g无水甲醇，8mL吡啶和20mL苯，冰水浴冷却，氮气氛围下滴加上述酰氯的苯溶液，滴完后撤去冰水浴，室温搅拌过夜。反应液中有大量白色固体析出。次日过滤除去固体，滤液依次用5％氢氧化钠溶液，5％盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗，乙醚萃取，有机相用无水硫酸镁和无水硫酸钠干燥。旋除乙醚后，水泵减压除去苯和吡啶，油泵减压蒸馏得70～75℃/100Pa的馏分(无色液体)8.6g，产率79.6％。
1.1.2(1R)-反式蒈醛酸甲酯的制备 在100mL三颈瓶中加入8g第一菊酸甲酯，50mL冰醋酸，冰水浴冷却至12～15℃，通入O3/O2的混合气体，TLC跟踪至原料点消失。通N2约2小时赶出体系中残留的O3。控制温度在15℃以下，分批加入14g活化锌粉，加完后继续搅拌2h，除去锌渣后，加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，旋除溶剂，氮气氛下油泵减压蒸馏，收集70-80℃/100Pa的馏分(无色液体)4.5g，产率为65％。
1.1.3 2，2-二甲基-3-(2-氯乙烯基)环丙烷羧酸甲酯(偏氯菊酸甲酯)的制备 100mL圆底瓶中加入2.51g Ph3P+CH2ClBr-，抽真空，充氮气，加入20mL无水THF，液氮冷却，加入0.85gKOC(CH3)3的THF溶液(反应液变成红色)，低温反应1.5小时，加入1g(1R)-反式蒈醛酸甲酯的THF(8ml)溶液，20min后撤去液氮室温反应6h。将反应液倒入到40mL冰水中，乙醚萃取，有机相用无水硫酸镁干燥。旋除溶剂，粗产物经柱层析(淋洗液石油醚/乙酸乙酯＝200/1)后得0.7g无色液体，产率58.3％。1H NMR(CDCl3)δ1.18(s，3H，环-CH3)，1.25(s，3H，环-CH3)，1.56～1.58(t，1H，J＝6Hz，环-H)，2.04～2.05(m，1H，环-H)，3.68，3.69(2s，3H，COOCH3)，5.47～5.51(t，0.39X1H，J＝8Hz，Z-＝CH)，5.65～5.70(dd，0.61X1H，J1＝J2＝14Hz，E-＝CH)，6.06(d，0.61*1H，J＝14Hz，E-＝CHCl)，6.14(d，0.39X1H，J＝8Hz，Z-＝CHCl). 1.1.4(1R)-反式-2，2-二甲基-3-(2-氯乙烯基)环丙烷羧酸(偏氯菊酸)的制备 在100ml单颈瓶中依次加入0.5g氢氧化钠，1.5ml水，15ml甲醇，1.6g偏氯菊酸甲酯，0.4g四丁基溴化铵，加热回流至原料点消失后停止加热，旋除甲醇，加水稀释，滴加10％的盐酸调节PH为2～3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得1.3g液体，产率83％。其中Z-和E-两异构体的比例为0.39∶0.61。IR(KBr)2966，1690，1220，935cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，环-CH3)，1.28(s，0.61X3H，环-CH3)，1.34(s，0.39X3H，环-CH3)，1.58～1.60(t，1H，J＝5Hz，环-H)，2.07～2.10(dd，0.61X1H，J1＝J2＝5Hz，环-H)，2.43～2.46(dd，0.39X1H，J1＝J2＝5Hz，环-H)，5.48～5.51(t，0.39X1H，J＝8Hz，Z-＝CH)，5.66～5.70(dd，0.61X1H，J1＝J2＝13Hz，E-＝CH)，6.09(d，0.61X1H，J＝13Hz，E-＝CHCl)，11.5(b，1H，COOH).[α]D＝+28(乙醇) 1.2 顺式-3-(E-2-氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的制备 用顺式第-菊酸为原料，按上述制备方法1.1的程序制得偏氯菊酸，再用乙酸乙酯重结晶后得无色顺式-3-(E-2-氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸晶体。熔点103-105℃。1H NMR(CDCl3)δ1.196，1.270(2s，6H，环-CH3)；1.744(d，1H，J＝8Hz，环-CH)；1.886～1.922(m，1H，环-CH)；6.081(d，1H，J＝13Hz，(E)-HClC＝)；6.220(dd，0.6 X 1H，J1＝8Hz，J2＝13Hz，(E)＝CH-)；11.971(s，1H，-COOH)，IR(膜)υ2964，1692，1225，937cm-1。
1.3 反式-3-(2-氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的制备 用消旋反式第一菊酸为原料，按上述制备方法1.1的程序制得黄色粘稠的反式偏氯菊酸。其中Z-和E-两异构体的比例为33∶67。1H NMR(CDCl3)δ1.208(s，3H，环-CH3)；1.284(s，3H，环-CH3)；1.596～1.624(m，0.67 X 1H，环-CH)；1.740(d，0.33 X 1H， J＝5Hz，环-CH)；2.070～2.098(m，0.67 X 1H，环CH)；2.436～2.462(m，0.33 X 1H，环-CH)；5.463(t，0.33 X 1H，J1＝J2＝7 Hz，(Z)＝CH-)；5.664～5.078(dd，0.67 X，1H，J1＝J2＝13Hz，(E)＝CH-)；6.080～6.106(d，0.67 X 1H，J＝13Hz，(E)HClC＝)；6.150～6.164(d，0.33 X 1H，J＝7 Hz，(Z)HClC＝)；11.681(s，1H，-COOH)；IR(膜)υ2966，1690，1220，935cm-1。
1.4 3-(2-氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸(偏氯菊酸)的制备 用顺反比例为8∶2的第一菊酸为原料，按上述制备方法1.1的程序制得菊黄色粘稠物。其中；E/Z＝5∶1.1H NMR(CDCl3)δ1.196～1.295(m，6H，环-CH3)；1.596～1.744(m，0.2X1H，，环-CH)；1.886～1.922(m，0.8X1H，环-CH)；2.070～2.343(m，0.2 X 1H，环-CH)；5.463～5.078(m，0.1 X 1H，＝CH-)；6.080～6.220(m，0.9X 1H，＝CH-)；11.471(s，1H，-COOH)；IR(膜)υ2965，1691，1224，936cm-1。
制备方法2(流程2) 2.1.(1R)-反式-3-(2-溴乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸(偏溴菊酸)的制备 2.1.1 2，2-二甲基-3-(2-溴乙烯基)环丙烷羧酸甲酯(偏溴菊酸甲酯)的制备 在250ml圆底烧瓶中加入9.3g溴甲基三苯基溴化鏻，抽真空，充氮气，加入40ml无水乙醚，2.1ml哌啶，搅拌，液氮冷却至-70～-60℃，加入9.5ml2.2mol/L的丁基锂，低温搅拌1.5h后加入3.3g蒈醛酸甲酯和10ml苯的溶液，低温搅拌20分钟后室温反应3天(反应瓶中析出大量浅黄色的固体，反应液为乳白色)。抽滤，无水乙醚洗固体，滤液依次用10％硫酸，饱和氯化钠洗。无水硫酸镁干燥，旋除溶剂，粗产物经柱层析后得1.9g无色液体，产率39％。
2.1.2(1R)-反式-2，2-二甲基-3-(2-溴乙烯基)环丙烷羧酸(偏溴菊酸)的制备 100ml单颈瓶中加入0.5g氢氧化钠，1.5ml水，15ml甲醇，1.9g偏溴菊酸甲酯，0.4g四丁基溴化铵，加热回流至原料点消失后停止加热，旋除甲醇，加水稀释，滴加10％的盐酸调节PH为2～3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得1.4g液体，产率83％。其中Z-和E-两异构体的比例为0.64∶0.36。IR(KBr)1703，1215，938cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.21(s，0.64X3H，环-CH3)，1.26(s，0.36X3H，环-CH3)，1.29(s，0.64X3H，环-CH3)，1.36(s，0.36X3H，环-CH3)，1.62～1.63(d，0.64X1H，J＝4Hz，环-H)，1.98(d，0.36X1H，J＝4Hz，环-H)，2.08～2.10(m，0.64X1H，环-H)，2.38～2.41(m，0.36X1H，环-H)，5.86～5.89(t，0.36X1H，J＝7Hz，Z-＝CH)，5.92～5.97(m，0.64X1H，E-＝CH)，6.19(d，0.64X1H，J＝14Hz，E-＝CHBr)，6.31(d，0.36X1H，J＝7Hz，Z-＝CHBr)，10.5(b，1H，COOH).[α]D＝+26(乙醇)。
2.2顺式偏溴菊酸的的制备 用顺式第-菊酸为原料，按上述制备方法2.1的程序制得橘红色粘稠偏溴菊酸，其中Z-和E-两异构体的比例为0.4∶0.6。
1H NMR(CDCl3)δ1.216(s，0.4 X 6H，环-CH3)；1.288，1.306(2s，0.62X 6H，环-CH3)；1.754(d，0.6 X 1H，J＝8Hz，(Z)环-CH)；1.847(d，0.4 X 1H，J＝9Hz，(E)环-CH)；1.908(t，0.6 X 1H，J1＝J2＝9Hz，(E)环-CH)；2.234～2.284(m，0.4 X 1H，(Z)环-CH)；6.173(d，0.6 X 1H，J＝13Hz，(E)BrCH＝)；6.296(d，0.4X 1H，J＝7Hz，(Z)BrCH＝)；6.446(dd，0.4 X 1H，J1＝J1＝7Hz，(Z)＝CH)；6.490(dd，0.6 X 1H，J1＝J2＝13Hz，(E)＝CH)；11.587(s，1H，-COOH)；IR(膜)υ1703，1215，938cm-1。
制备方法3 顺式-3-(E-2-氟乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸(偏氟菊酸)的制备 取11.5mmol顺式-二氟菊酸置于25ml的单颈瓶中，向其中加入5ml氯化亚砜，于40～50℃反应4个小时，减压除去过量的氯化亚砜，加入10ml干燥的苯，再次彻底除去溶剂，加入5ml干燥的二氯甲烷待用；向50ml三颈瓶中加入23mmol 2-甲基-2-氨基丙醇和20ml干燥的二氯甲烷，缓慢滴加上述酰氯的二氯甲烷溶液，于室温搅拌2小时，减压除去溶剂；再向其中加入10ml干燥的苯，搅拌，滴加5ml氯化亚砜，室温反应2个小时，再次除尽溶剂；冰水浴冷却，向其中滴加10％的NaOH至碱性，室温搅拌0.5小时，乙醚萃取，有机相干燥后除溶剂。加入20ml甲苯、5ml红铝(70％甲苯溶液)，回流4小时后，冷却至室温。缓慢加入10ml水和5％的NaOH，回流1小时，饱和氯化钠溶液洗，有机相干燥后除溶剂。粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离，将柱层析得的E式产物，溶于3N的盐酸溶液20ml，回流1个小时，乙醚萃取20ml×3，有机相水洗，无水Na2SO4干燥，除溶剂得E-顺式-偏氟菊酸，总收率50％。1H NMR(CDCl3)δ1.17(3H，环-CH3)，1.28(s，3H，环-CH3)，1.45(d，1H，J＝5Hz，环H)，1.97(dd，1H，J1＝6 Hz，J2＝9Hz，环-H)，5.10～5.28(m，＝CH)，6.66(dd，1H，J1＝84Hz，J2＝11Hz，E-＝CHF)，11.5(b，1H，COOH)。
制备实施例1 顺式/反式-α-氰基-3-苯氧基-4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(E/Z-2-氯乙烯基)环丙烷羧酸酯的制备 用制备方法1.4得到的混合偏氯菊酸5.7mmol与5.0ml的氯化亚砜，搅拌4-5小时后，水泵减压除去过量的氯化亚砜，并用5.0mL苯稀释待用。
在100mL的三口瓶中加入5.7mmol 4-氟-3-苯氧基苯甲醛，30ml环己烷，0.45ml吡啶，1g KCN形成的饱和水溶液，室温搅拌约20min，缓慢滴加上述制好的酰氯，室温搅拌过夜，加20ml水，分层，有机相依次用10mL的5％氢氧化钠溶液、5％盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，除溶剂后得淡黄色粘稠物，粗产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)后，得淡黄色液体，产率82％。1HNMR(CDCl3)δ1.164～1.289(m，6H，环-CH3)；1.614～1.768(m，1H，环-CH)；1.89～2.148(m，1H，环-CH)；6.062(m，1H，，ClHC＝)；5.636～5.698(m，0.2X1H，＝CH)；6.122～6.198(m，0.9X1H，＝CH)；6.268～6.33(m，1H，CH-CN)；6.976～7.024(m，2H，ArH)；7.108～7.394(m，6H，ArH). 制备实施例2 顺式-α-氰基-3-苯氧基-4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(2-氯乙烯基)环丙烷羧酸酯的制备 用制备方法1.2得到的顺式-偏氯菊酸，按实施例1的方法进行酯化反应得到目标物。1H NMR(CDCl3)δ1.164，1.178，1.206，1.282(4s，6H，环-CH3)；1.768(dd，1H，J1＝J2＝8Hz，环-CH)；1.89～1.90(m，1H，环-CH)；6.062(m，1H，，ClHC＝)；6.144～6.198(m，1H，＝CH)；6.268(2s，1H，CH-CN)；6.976～6.992(m，2H，ArH)；7.108～7.1 38(m，1H，ArH)；7.188～7.27((m，3H，ArH)；7.322～7.354(m，2H，ArH)。
制备实施例3 反式-α-氰基-3-苯氧基-4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(2-氯乙烯基)环丙烷羧酸酯的制备。
用制备方法1.3得到的反式-偏氯菊酸5.7mmol与5.0ml的氯化亚砜在50℃油浴上搅拌4-5h后，水泵减压除去过量的氯化亚砜，并用5.0mL苯稀释待用。
在100mL的三口瓶中加入5.7mmol α-氰基-4-氟-3-苯氧基苯甲醇，30ml环己烷，0.45ml吡啶，室温搅拌，缓慢滴加上述制好的酰氯，约20 min滴完，室温搅拌过夜，室温搅拌过夜，加20ml水，分层，有机相依次用10mL的5％氢氧化钠溶液、5％盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，除溶剂后得淡黄色粘稠物，粗产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)后，得淡黄色液体，产率80.0％。1HNMR(CDCl3)δ1.178，1.192，1.22，1.288(4s，6H，环-CH3)；1.614～1.642(m，1H，环-CH)；2.12～2.148(m，1H，环-CH)；5.636～5.698(m，1H，＝CH)；6.122(m，1H，ClHC＝)；6.312(s，0.36×1H，CH-CN)；6.33(s，0.64×1H，CH-CN)；7.008～7.024(m，2H，ArH)；7.154～7.204(m，2H，ArH)；7.254～7.296(m，2H，ArH)；7.362～7.394(m，2H，ArH)。
制备实施例4 (1 R)-反式-α-氰基-3-苯氧基4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(2-溴乙烯基)环丙烷羧酸酯的制备。
用制备方法2.1得到的(1R)反式-偏溴菊酸，按实施例1的方法进行酯化反应得到目标物。1H NMR(CDCCl3)δ1.23，1.25，1.27，1.35(4s，6H，环-CH3)，1.62～1.63(d，0.64X1H，J＝4Hz，环-H)，1.98(d，0.36X1H，J＝4Hz，环-H)，2.08～2.10(m，0.64X1H，环-H)，2.38～2.41(m，0.36X 1H，环-H)，5.86～5.89(t，0.36X1H，J＝7Hz，Z-＝CH)，5.92～5.97(dd，0.64X1H，J1＝J2＝14Hz，E-＝CH)，6.19(d，0.64X1H，J＝14Hz，E-＝CHBr)，6.31(d，0.36X1H，J＝7Hz，Z-＝CHBr)，7.01～7.02(m，2H，ArH)；7.1 5～7.20(m，2H，ArH)；7.25～7.30(m，2H，ArH)；7.36～7.39(m，2H，ArH)；[α]D＝-7(乙醇)。
制备实施例5 顺式-α-氰基-3-苯氧基-4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(E-2-氟乙烯基)环丙烷羧酸酯的制备 用制备方法3得到的顺式-2E-偏氟菊酸，按实施例3的方法进行酯化反应得到目标物。1H NMR(CDCl3)δ1.17(3H，环-CH3)，1.28(s，3H，环-CH3)，1.45(d，1H，J＝5Hz，环-H)，1.97(dd，1H，J1＝6 Hz，J2＝9Hz，环-H)，5.10～5.28(m，＝CH)，6.66(dd，1H，J1＝84Hz，J2＝11Hz，E-＝CHF)，7.03～7.05(m，2H，ArH)；7.15～7.20(m，2H，ArH)；7.24～7.31(m，2H，ArH)；7.34～7.37(m，2H，ArH)。
参比实施例1 顺式-2，3，5，6-四氟-4-苯甲基-3-(E-2-氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯的制备 用制备方法1.2得到的顺式-偏氯菊酸和四氟苄醇按实施例2的方法进行酯化反应得到目标物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.2 1(s，3H，环-CH3)；1.29(s，3H，环-CH3)；1.77(d，1H，J＝9Hz，环-CH)；1.87(t，1H，J＝9Hz，环-CH)； 5.09～5.15(m，2H，COOCH2)；6.06(d，1H，J＝13Hz，(E)-HCl＝)；6.21(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝13Hz，(E)HCl＝)；7.02～7.07(m，1H，ArH)。
参比实施例2顺式-2，3，5，6-四氟-4-甲基苯甲基-3-(E-2-氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯的制备 用制备方法1.2得到的顺式-偏氯菊酸和对甲基四氟苄醇按实施例2的方法进行酯化反应得到目标物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.19(s，3H，环-CH3)；1.28(s，3H，环-CH3)；1.70(d，1H，J＝9Hz，环-CH)；1.83(t，1H，J＝9Hz，环-CH)；2.28～2.29(m，3H，ArCH3)；5.15(m，2H，COOCH2)；6.05(d，1H，J＝13Hz，(E)HClC＝)；6.21(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝13Hz，(E)HClC＝)。
参比实施例3 顺式-五氟苯甲基-3-(E-2-氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯的制备 用制备方法1.2得到的顺式-偏氯菊酸和五氟苄醇按实施例2的方法进行酯化反应得到目标物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.19(s，3H，环-CH3)；1.28(s，3H，环CH3)；1.71(d，1H，J＝8Hz，环-CH)；1.84(t，1H，J＝8Hz，环-CH)；5.15～5.25(m，2H，COOCH2)；6.06(d，1H，J＝14Hz，(E)-HCl＝)；6.23(m，1H，(E)-HCl＝)。
参比实施例4 反式-2，3，5，6-四氟-4-苯甲基-3-(2-氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯的制备 用制备方法1.3得到的反式-偏氯菊酸和2，3，5，6-四氟苄醇按实施例2的方法进行酯化反应得到目标物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.17(s，3H，环-CH3)；1.25(s，3H，环-CH3)；1.61(d，1H，J＝5Hz，环-CH)；2.07～2.09(m，0.7×1H，环CH)；2.41～2.43(m，0.3×1H，环-CH)；5.13～5.15(m，2H，-COOCH2)；5.49(t，0.3×1H，J＝8Hz，(Z)＝CH-)；5.65(dd，0.7×1H，J1＝J2＝14Hz，(E)＝CH-)；6.08(d，0.7×1H，J＝14Hz，(E)HCl＝)；6.16(d，0.3×1H，J＝8Hz，(Z)HCl＝)；7.02～7.07(m，1H，ArH)。
参比实施例5 反式-2，3，5，6-四氟-4-甲基苯甲基-3-(2-氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯的制备 用制备方法1.3得到的反式-偏氯菊酸和2，3，5，6-四氟-4-甲基苄醇按实施例2的方法进行酯化反应得到目标物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.16(s，3H，环-CH3)；1.24(s，3H，环-CH3)；1.55(d，1H，J＝6Hz，环-CH)；2.05～2.08(m，0.7×1H，环-CH)；2.29(s，3H，ArCH3)2.41～2.43(m，0.3×1H，环-CH)；5.16～5.19(m，2H，-COOCH2)；5.47(t，0.3×1H，J＝8Hz，(Z)＝CH-)；5.66(dd，0.7×1H，J1＝J2＝13Hz，(E)＝CH-)6.06(d，0.7×1H，J＝13Hz，(E)HCl＝)；6.14(d，0.3×1H，J＝8Hz，(Z)HCl＝)。
参比实施例6 反式-五氟苯甲基-3-(2-氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯的制备 用制备方法1.3得到的反式-偏氯菊酸和五氟苄醇按实施例2的方法进行酯化反应得到目标物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.17(s，3H，环-CH3)；1.25(s，3H，环-CH3)；1.57(d，1H，J＝5Hz，环-CH)；2.06～2.09(m，0.7×1H，环-CH)；2.41～2.43(m，0.3×1H，环-CH)；5.17～5.19(m，2H，-COOCH2)；5.48(t，0.3×1H，J＝7Hz，(Z)＝CH-)5.64(dd，0.7×1H，J1＝J2＝13Hz，(E)＝CH-)；6.07(d，0.7×1H，J＝13Hz，(E)HCl＝)；6.15(d，0.3×1H，J＝8Hz，(Z)HCl＝)。
参比实施例7 顺式-α-氰基-3-苯氧基苄基-2，2-二甲基-3-(2-溴乙烯基)环丙烷羧酸酯的制备。
用制备方法2.2得到的顺式-偏溴菊酸和3-苯氧基苯甲醛按实施例1的方法进行酯化反应得到目标物。1H NMR(CDCl3)δ1.118～1.250(m，2 X3 H，环-CH3)；1.740(d，0.6 X 1H，J＝8Hz，环-CH)；1.820～1.906(m，1H，环-CH)；2.236(m，0.4 X 1H，环-CH)；6.092(d，0.6 X 1H，J＝13Hz，(E)-BrCH＝)；6.136(d，0.4 X 1H，J＝8Hz(Z)-BrCH＝)；6.260(s，0.6 X 1H，CNCH)；6.320(s，0.4 X 1H，CNCH)；6.356～6.992(m，1H，＝CH)；6.950～6.992(m，3H，ArH)；7.070～7.102(m，2H，ArH)；7.152～7.180(m，1H，ArH)；7.284～7.340(m，3H，ArH)。
参比实施例8 反式-α-氰基-3-苯氧基苄基-2，2-二甲基-3-(2-氯乙烯基)环丙烷羧酸酯的制备。
用制备方法1.3得到的反式-偏氯菊酸和3-苯氧基苯甲醛按实施例1的方法进行酯化反应得到目标物。1H NMR(CDCl3)δ1.20，1.23，1.24，1.32(4s，6H，环-CH3)；1.66～1.68(m，1H，环-CH)；2.12～2.17(m，1H，环-CH)；5.66～5.72(m，1H，＝CH)；6.09～6.22(m，1H，ClHC)；6.36～6.42(m，1H，CH-CN)；7.047～7.096(m，3H，ArH)；7.153～7.201(m，2H，ArH)；7.261～7.277((m，1.1H，ArH)；7.380～7.438(m，3H，ArH)。
生物试验 实施例1对孑孓的杀死作用 选用以下菊酯作为代表，参照世界卫生组织(WHO)推荐的方法(张宗炳，杀虫药剂的毒力测定，科学出版社，1988)，用常用测试品种淡色库蚊(Culex pipiens pallens)四龄孑孓作为生测对象，测试温度26±1℃，湿度70±10％；用浸渍法测定将一定量的待测化合物的丙酮溶液和纯净水按500，250，100，50，25，12.5，6.25，3.125，1，0.5，0.25，0.1，0.05，0.025，0.01，0.005，0.0025，0.0001mg/L的逐步递减的浓度混匀，分别求出孑孓的24小时后死亡率，计算出其LC50，其结果表示于表1，以初步评估杀虫活性。其中第1-5号化合物是本发明涉及的化合物(I)的代表例制备实施例1-5所涉及的化合物； 第6～11号化合物分别为CN1044650A中涉及的多氟苄醇偏卤菊酸酯的代表例，分别对应于本说明书中的参比实施例1-6中的化合物； 第12～13号化合物是Elliott在Pestic.Sci.17，1986，708中述及的二卤代菊酸α-氰基3-苯醚苄醇的代表例作为对照例，第12和13号化合物分别对应于本说明书中的参比实施例7和8中的化合物。
(*注下列实施例中的化合物序号的指定原则同上。) 同时还和氯氰菊酯、溴氰菊酯进行相对毒力的比较。
表1产品本发明涉及的化合物(I)对孑孓的杀死作用 实施例2对粘虫作用 进一步选择对孑孓杀虫活性最高的多氟苄醇偏卤菊酸酯即实施例9的化合物为对照例，以第2号化合物，第3号为本发明涉及的化合物(I)的代表例，测试了对粘虫的杀虫作用。
粘虫(Mythimna separata).供试温度26±1℃，湿度70±10％；采用玉米叶浸药法，将玉米叶片在以二甲亚砜为溶剂的药液中浸渍5秒后取出，药液晾干后，剪去玉米叶，饲喂3龄初幼虫，每处理设3个重复。48小时后检查死虫数，计算死亡率。测试结果如表2所示。
表2本发明涉及的化合物(I)对粘虫的杀虫作用 实施例3对蚜虫作用 以第9号化合物为对照例，以第2，3号化合物为本发明涉及的化合物(I)的代表例，测试了对蚜虫的杀虫作用。苜宿蚜(Aphis medicaginis kock)；供试温度26±1℃，湿度70±10％；采用浸渍法，将成虫连豆苗在以二甲亚砜为溶剂的药液中浸渍5秒后，将豆苗假植于固体载体中，每处理设3个重复，24小时后检查死虫数，计算死亡率。测试结果如表3所示。
表3本发明涉及的化合物(I)对蚜虫的杀虫作用 实施例4对朱砂叶螨的作用 以第9号化合物为对照例，以第2和3号化合物为本发明涉及的化合物(I)的代表例，测试了对螨虫的杀虫作用。朱砂叶螨(Tetrangychuscinnabarinus)，供试温度26±1℃ 湿度70±10％；测试方法采用浸渍法，将成虫连蚕豆叶在以二甲亚砜为溶剂的药液中浸渍5秒后，将叶片插入小瓶中，每处理设3个重复，24小时后检查死虫数，计算死亡率。测试结果如表4所示。
表4本发明涉及的化合物(I)朱砂叶螨的杀虫作用 实施例5对家蝇的击倒作用 以第9号化合物为对照例，以第2和3号化合物为本发明涉及的化合物(I)的代表例，测试了对家蝇的击倒作用。家蝇(Musca domestica)，室内饲养的敏感品系，羽化3-5天的成虫，雌雄各半。测试温度26±1℃ 湿度70±10％.测试方法液膜接触法。0.1％的丙酮药液1ml均匀涂布于500ml锥形瓶中成膜，干后，放入成虫20～25头，观察击倒时间和击倒数，平行重复3次。测试结果如表5所示。
表5本发明涉及的化合物(I)对家蝇的击倒作用 实施例6对蟑螂的击倒作用 以第9号化合物为对照例，以第2和3号化合物为本发明涉及的化合物(I)的代表例，测试了对德国小蠊的击倒作用。德国小蠊(Blattela germanica)，室内饲养的敏感品系，雄性成虫，。测试温度22±1℃。测试方法液膜法。按54mg/m2的计量，将丙酮药液均匀涂布于广口瓶内壁成膜，干后，每瓶放入成虫10头，观察击倒时间和击倒数，平行重复3次。测试结果如表6所示。
表6本发明涉及的化合物(I)对德国小蠊的击倒作用 组合物实施例1水基浓缩物的制备 由下述成分制备均匀混合物 制备实施例1的化合物0.1g 胺菊酯 2.0g 吐温80 0.2g 水97.7g 组合物实施例2可乳化浓缩物的制备 由下述成分制备充分均匀混合物 制备实施例1的化合物2.0g 吐温80 20.0g 二甲苯 78.0g 本发明有以下积极效果 1.本发明涉及的化合物(I)杀虫活性高而且杀虫谱广如实施例2化合物对常见的家庭害虫淡色库蚊幼虫作的相对毒力远大于偏卤代菊酸四氟苄醇酯(是参比实施例1～6化合物的125～1128倍)；也是被称为目前杀虫活性最高的溴氰菊酯的2.55倍；氯氰菊酯的22.55倍；而对虫体较大，大多数杀虫剂表现出较低的杀死活性的粘虫也表现出高的杀死活性，在1mg/L的低浓度下对粘虫的平均死亡率为66.7％，也优于溴氰菊酯等杀虫剂。同样，对蚜虫也表现出高的杀死活性，在1mg/L的低浓度下对蚜虫的平均死亡率为84.3％；对以溴氰菊酯和氯氰菊酯为代表的大多数拟除虫菊酯杀虫剂都无作用的螨虫也表现出较好的杀死活性。在50mg/L的浓度下对朱砂叶螨的平均死亡率分别为91.1％。此外，值得注意的是，溴氰菊酯是8个光学异构体中活性最高的单一手性异构体，而实施例2化合物是4个手性异构体的外消旋体。若为同样单一手性异构体，估计相对毒力约为溴氰菊酯的4*2.55＝10倍左右。
2.本发明涉及的化合物(I)安全系数高。如制备实施例2制备的化合物对大鼠的急性经口毒性LD50为雄性大鼠116.5mg/kg；雌性大鼠158mg/kg。和溴氰菊酯的LD50为70～140mg/Kg大致相当，因此其安全系数，即毒性比率也要优于溴氰菊酯的2.55倍. 3.本发明涉及的化合物(I)易于合成，生产成本低，易于产业化不论是和偏卤代菊酸四氟苄醇酯价格昂贵多氟苄醇相比较，还是和单一手性异构体(1/8)，原子生产效率低的溴氰菊酯相比较，本发明涉及的化合物(I)的醇组分的原料3-苯氧基-4-氟-苯甲醛(III)和化合物α氰基-3-苯氧基-4-氟苄醇(IV)以及偏氯菊酸的中间体贲亭酸甲酯或菊酸，国内外均已规模化生产，而且偏氯菊酸不需要光学拆分直接进行酯化反应就可获得高活性的产品。
4.本发明涉及的化合物(I)由于分子具有的不对称的偏菊酸，和含氟结构，它更具速效性、降低昆虫抗性、对环境的残留影响更小等优点。
权利要求
1.一种下式(I)化合物，或其立体化学异构体，或这些立体异构体的混合物
式中X代表F，Cl，Br原子。
2.一种化合物或其立体化学异构体，或这些立体异构体的混合物，所述的化合物选自
α-氰基-3-苯氧基-4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(2-氟乙烯基)环丙烷羧酸酯、α-氰基-3-苯氧基-4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(2-氯乙烯基)环丙烷羧酸酯或α-氰基-3-苯氧基-4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(2-溴乙烯基)环丙烷羧酸酯。
3.如权利要求1所述的化合物，它选自
顺式/反式-α-氰基-3-苯氧基4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(E/Z-2-氯乙烯基)环丙烷羧酸酯；
顺式-α-氰基-3-苯氧基-4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(2-氯乙烯基)环丙烷羧酸酯；
反式-α-氰基-3-苯氧基-4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(2-氯乙烯基)环丙烷羧酸酯；
(1R)-反式-α-氰基-3-苯氧基4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(2-溴乙烯基)环丙烷羧酸酯；或
顺式-α-氰基-3-苯氧基-4-氟-苄基-2，2-二甲基-3-(E-2-氟乙烯基)环丙烷羧酸酯。
4.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，包括
(a)用下式(V)的化合物和下式(III)的3-苯氧基-4-氟-苯甲醛在碱金属氰化物的存在下进行缩合酯化反应；或者
(b)用下式(V)的化合物和α-氰基-3-苯氧基-4-氟-苄醇(IV)在弱碱性有机碱的存在下进行酯化反应；
5.如权利要求4所述的方法，其中所述的弱碱性有机碱是叔胺，如吡啶、甲基吡啶、三乙胺、三丙胺。
6.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体或其立体异构体的混合物在制备控制或杀灭公共卫生防疫中的传病媒介及寄生于农业动、植物中昆虫、线虫、螨虫的杀虫剂中的应用。
7.一种控制蚊子、蟑螂或家蝇的方法，包括施加如权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体或其立体异构体的混合物。
8.一种农药组合物，它包含如权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体或其立体异构体的混合物，以及农业上可接受的惰性载体。
9.如权利要求8所述的农药组合物，它还包含表面活性剂和/或溶剂。
10.如权利要求8所述的农药组合物，它是粉剂、粒剂或乳剂形式。
全文摘要
本发明涉及下式(I)化合物，或其立体化学异构体，或这些立体异构体的混合物，式中X代表卤素原子，即F，Cl，Br原子。本发明也涉及该化合物的制备方法，以及该化合物在制备控制或杀灭公共卫生防疫中的传病媒介及寄生于农业动、植物中昆虫、线虫、螨虫的杀虫剂中的应用。
文档编号A01P7/00GK101100445SQ20071004454
公开日2008年1月9日 申请日期2007年8月3日 优先权日2007年8月3日
发明者邹新琢, 高树绪, 蔡惠华 申请人:华东师范大学