专利名称：用于预防和/或治疗溶酶体贮积失调的方法
技术领域：
本发明提供了一些方法，这些方法使用5-(氟甲基)哌啶-3，4- 二醇、5-(氯甲基)哌啶_3，4-二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合，用于预防和/或治疗溶酶体贮积失调。特别是，本发明提供了用于预防和/或治疗高雪病的方法。发明背景
溶酶体贮积失调是由溶酶体功能缺陷引起的，这种缺陷导致很多物质在细胞溶酶体中累积。这一缺陷通常是缺乏一种酶的结果，这种酶是脂类、糖原、糖蛋白、或粘多糖代谢所需要的。高雪病是最常见的溶酶体贮积失调，其特征在于糖脂葡糖脑苷脂(也称为葡萄糖基神经酰胺)的累积。高雪病的症状包括脾脏和肝的肿大、肝功能不全、骨骼疾病以及骨骼损伤(可能很痛)，严重的神经并发症、淋巴结和(偶然的)邻近关节的膨胀、腹部膨胀、皮肤呈棕色、贫血、血小板低、以及巩膜上的黄色脂肪沉积。此外，患有高雪病的人群还可能更易受到感染。对预防和/或治疗溶酶体贮积失调的方法存在需要，以便为患者提供更高的生活质量并且达到更好的临床效果。特别是，对预防和/或治疗高雪病的方法存在需要，以便为患者提供更高的生活质量并且达到更好的临床效果。发明概述本发明提供了一些方法，这些方法用于对有风险发展或诊断为溶酶体贮积失调的患者预防和/或治疗该失调，它包括对其有需要的患者给予有效量的治疗剂，这种治疗剂是5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4- 二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合。在一个实施方案中，该方法包括给予5-(氟甲基)哌啶-3，4- 二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐。在一个实施方案中，该方法包括给予5-(氯甲基)哌啶_3，4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶_3，4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调与至少一种糖脂的积累有关。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调与至少一种鞘糖脂的积累有关。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调与葡糖脑苷脂的积累有关。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调与葡糖脑苷脂酶的缺乏有关。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调与葡糖脑苷脂酶的一种突变有关。在一个实施方案中，该溶酶体贮存病是尼曼-皮克病。在一个实施方案中，该溶酶体贮存病是高雪病。在一个实施方案中，该方法进一步包括给予有效量的至少一种其他治疗剂。在一个实施方案中，该方法包括至少一种其他治疗剂，该治疗剂是伊米苷酶或1，5-(丁基亚氨基)-1，5_双脱氧-D-山梨醇。
本发明还提供了一些方法，这些方法对有风险发展或确诊为高雪病的患者预防和/或治疗该病，它包括对其有需要的患者给予有效量的(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶_3，4_ 二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5R) -5-(氟甲基)哌啶_3，4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4-二醇盐酸盐。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇。在一个实施方案中，该方法进一步包括给予有效量的至少一种其他治疗剂。在一个实施方案中，至少一种其他治疗剂是伊米苷酶或1，5-( 丁基亚氨基)-I，5-双脱氧-D-山梨醇。
本发明还提供了包括以下各项的试剂盒一个容器，该容器具有有效量的5_(氟甲基)哌啶-3，4_ 二醇、5_(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合；用法说明，用于使用以上物质来预防和/或治疗一种溶酶体贮积失调。 在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调是高雪病。本发明还提供了一些方法，用于在体外使用5_(氟甲基)哌啶-3，4- 二醇、5-(氯甲基)哌啶_3，4-二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合来增强一个细胞内的葡糖脑苷脂酶活性。此外，本发明提供了用于诊断患者是否适合治疗的方法，包括将有风险发展或诊断为溶酶体贮积失调的患者的一个细胞与一种治疗剂体外接触，该治疗剂是5_(氟甲基)哌啶-3，4- 二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4- 二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合，并且测定该细胞的溶解产物的溶酶体葡糖脑苷脂酶活性，其中相对于另一个未用该治疗剂治疗的细胞，溶酶体葡糖脑苷脂酶活性的增加表明该患者将适合治疗。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调是高雪病。附图
简要说明图IA说明了在单次给予30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的IFG-酒石酸盐或化合物A的盐酸盐形式的小鼠中，参考化合物IFG以及测试化合物(3R，4R，5R) _5_ (氟甲基)哌啶_3，4- 二醇(在此称为化合物A)的血浆水平。图IB说明了在单次给予30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的IFG-酒石酸盐或化合物A的盐酸盐形式的小鼠中，参考化合物IFG以及测试化合物、化合物A的脑水平。图IC说明了在单次给予30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的IFG-酒石酸盐或化合物A的盐酸盐形式的小鼠中，参考化合物IFG以及测试化合物、化合物A的脑与血浆水平的比率。图2说明了在单次给予30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的IFG-酒石酸盐或化合物B的游离碱的小鼠中，参考化合物IFG以及测试化合物(3R，4R，5R) _5_ (氯甲基)哌啶-3，4-二醇(在此称为化合物B)的脑水平。图3A-D分别说明了 6只C57BL小鼠的脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶(GCase)水平，这些小鼠被给予一个2周给药方案，该方案由九次给予以下各项组成(i)对照载体；(ii) 100mg/kg(游离碱当量)的参考化合物IFG-酒石酸盐；或(iii) 10mg/kg或IOOmg/kg(游离碱当量)的测试化合物、化合物A的盐酸盐形式。应该注意在这些图中条柱上方出现的数值代表相当于对照组增加的倍数。类似地，在这些图中，符号代表与对照组相t匕，t-检验中p < 0. 05，而符号代表与用参考化合物IFG-酒石酸盐处理的小鼠相比，t-检验中p < 0. 05。图4A-D分别说明了 6只C57BL小鼠的脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶水平，这些小鼠被给予一个2周给药方案，该方案由九次给予以下各项组成(i)对照载体；(ii)100mg/kg(游离碱当量)的参考化合物IFG-酒石酸盐；或(iii) 1、3、10、30或IOOmg/kg(游离碱当量)的测试化合物、化合物A的盐酸盐形式。应当注意在这些图中条柱上方出现的值代表相对于对照组增加的倍数。类似地，在这些图中，符号代表与对照组相t匕，t-检验中p <0. 05，而符号“#”代表与用参考化合物、IFG-酒石酸盐处理的小鼠相比，t-检验中p < 0. 05。 图5A-D分别说明了在6只C57BL小鼠的脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶水平，这些小鼠被给予一个2周给药方案，该方案由九次给予以下各项组成(i)对照载体；(ii) 10mg/kg或100mg/kg(游离碱当量)的参考化合物IFG-酒石酸盐；或(iii) 10mg/kg或100mg/kg (游离碱当量)的测试化合物、化合物B。应当注意在这些图中条柱上方出现的值代表相对于对照组增加的倍数。类似地，在这些图中，符号代表与对照组相比，t-检验中P < 0. 05，而符号“#”代表与用参考化合物、IFG-酒石酸盐处理的小鼠相比，t-检验中P < 0. 05。图6A说明了在静脉内单次给予3mg/kg剂量(游离碱当量)的化合物A盐酸盐形式的大鼠中，测试化合物化合物A的血浆水平。图6B说明了在单次给予10、30、或300mg/kg 口服剂量(游离碱当量)的化合物A盐酸盐形式的大鼠中，化合物A的血浆水平。发明详细说明如在此使用，以下术语应具有以下列出的定义。如在此使用，术语“治疗”是指改善与所提及的失调有关的一种或多种症状。如在此使用，术语“预防”指缓解所提及的失调的一种症状。如在此使用，短语“有效量”是指一个量值，该量值有效预防和/或治疗有风险发展或诊断为所提及的失调的患者，并且因此产生所希望的治疗效果。如在此使用，术语“患者”是指一种哺乳动物(例如，人类)。如在此使用，短语“溶酶体贮积失调”是指由导致溶酶体中底物累积的不正常代谢所引起的一组疾病中的任何一种。表I包括了示例性的溶酶体贮积失调以及与这些失调相关的缺陷性酶的非限制性清单。 表I溶酶体贮积失调
权利要求
1.一种方法，该方法用于对有风险发展或诊断为溶酶体贮积失调的患者预防和/或治疗该失调，它包括对其有需要的患者给予有效量的治疗剂，该治疗剂是5-(氟甲基)哌啶_3，4- 二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4- 二醇、或它的一种药学上可以接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合。
2.如权利要求I所述的方法，该方法包括给予5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇或它的一种药学上可以接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
3.如权利要求I所述的方法，该方法包括给予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4_二醇或它的一种药学上可以接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
4.如权利要求I所述的方法，该方法包括给予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4_二醇盐酸盐。
5.如权利要求I所述的方法，该方法包括给予5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇或它的一种药学上可以接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
6.如权利要求I所述的方法，该方法包括给予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶_3，4_二醇或它的一种药学上可以接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
7.如权利要求I所述的方法，该方法包括给予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶_3，4_二醇。
8.如权利要求I所述的方法，其中该溶酶体贮积失调与至少一种糖脂的积累有关。
9.如权利要求I所述的方法，其中该溶酶体贮积失调与至少一种鞘糖脂的积累有关。
10.如权利要求I所述的方法，其中该溶酶体贮积失调与葡糖脑苷酯的积累有关。
11.如权利要求I所述的方法，其中该溶酶体贮积失调与葡糖脑苷脂酶的缺乏有关。
12.如权利要求I所述的方法，其中该溶酶体贮积失调与葡糖脑苷脂酶的一种突变有关。
13.如权利要求I所述的方法，其中该溶酶体贮存病是尼曼-皮克病。
14.如权利要求I所述的方法，其中该溶酶体贮存病是高雪病。
15.如权利要求I所述的方法，进一步包括给予有效量的至少一种其他治疗剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中至少一种其他治疗剂是伊米苷酶或1，5-(丁基亚氨基)-1，5_双脱氧-D-山梨醇。
17.一种方法，用于对有风险发展或诊断为高雪病的患者预防和/或治疗该疾病，它包括对其有需要的患者给予有效量的(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4_ 二醇、(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一种药学上可以接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合。
18.如权利要求17所述的方法，该方法包括给予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4-二醇或它的一种药学上可以接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
19.如权利要求17所述的方法，该方法包括给予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4-二醇盐酸盐。
20.如权利要求17所述的方法，该方法包括给予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶_3，4-二醇或它的一种药学上可以接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
21.如权利要求17所述的方法，该方法包括给予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶_3，4-二醇。
22.如权利要求17所述的方法，进一步包括给予有效量的至少一种其他治疗剂。
23.如权利要求22所述的方法，其中至少一种其他治疗剂是伊米苷酶或1，5-(丁基亚氨基)-1，5_双脱氧-D-山梨醇。
24.—种试剂盒，包括 一个容器，该容器具有有效量的5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一种药学上可以接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合； 用法说明，用于使用以上物质来预防和/或治疗一种溶酶体贮积失调。
25.如权利要求24所述的试剂盒，其中该溶酶体贮积失调是高雪病。
26.一种方法，用于在体外使用5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一种药学上可以接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合来增强一个细胞内的葡糖脑苷脂酶活性。
27.—种体外方法，用于诊断患者是否适合治疗，包括将有风险发展或诊断为溶酶体贮积失调的患者的一个细胞与一种治疗剂体外接触，该治疗剂是5-(氟甲基)哌啶-3，4- 二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4- 二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合，并且测定该细胞裂解产物的溶酶体葡糖脑苷脂酶活性，其中相对于另一个未用该治疗剂处理的细胞，溶酶体葡糖脑苷脂酶活性的增加表明该患者将适合治疗。
28.如权利要求27所述的方法，其中该溶酶体贮积失调是高雪病。
全文摘要
本发明提供了一些方法，这些方法使用5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一种药学上可以接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合，用于预防和/或治疗溶酶体贮积失调。特别是，本发明提供了用于预防和/或治疗高雪病的方法。
文档编号A01N43/40GK102625661SQ201080023544
公开日2012年8月1日 申请日期2010年4月9日 优先权日2009年4月9日
发明者G·李, R·博伊德 申请人:阿米库斯治疗学公司