专利名称：舌下阿扑吗啡的制作方法
舌下阿扑吗啡
背景技术：
本发明涉及包括阿扑吗啡或阿扑吗啡前药，并且被配制成舌下给药的组合物以及这样的组合物用于治疗帕金森病的应用。帕金森病(PD)是一种中枢系统的进行性变性疾病。发展帕金森病的风险随年龄而增加，经受此病痛苦的个体通常是40岁以上的成年人。帕金森病在世界各地都有发生， 且仅在美国就有超过150万人患病。虽然帕金森病的原发性原因尚不清楚，但其以黑质的多巴胺能神经元的退化为特征。黑质在脑下部或帮助控制随意运动的脑干的一部分。由这些神经元的损失所起的脑中多巴胺的缺少被认为会引起可观察到的疾病症状。患者与患者之间的PD症状是不同的。最常见的症状为运动缺乏和僵化，以随意骨骼肌(voluntary skeletal muscle)僵硬的增加为特征。另外的症状包括休息性震颤 (resting tremor)、运动徐缓(运动缓慢)、平衡性差(poor balance)、以及行走问题。常见第二特征包括抑郁、睡眠障碍(sle印disturbance)、头晕、弯腰体位、痴呆、以及讲话、呼吸和吞咽的问题。症状随着时间逐渐变得更差并最终导致死亡。多种用于PD的治疗性治疗是可用的。可能了解的最多的是左旋多巴，其为多巴胺前体。虽然给予左旋多巴能够使症状得到显著改善，但患者会出现严重的副作用，包括恶心和呕吐。与左旋多巴合并给予卡比多巴是一种明显的改进，加入卡比多巴抑制在肠、肝和其他组织中的左旋多巴代谢，由此使得更多的左旋多巴到达脑部。其他的多巴胺激动剂，如溴隐亭、培高利特、普拉克索、和罗匹尼罗(ropinirole)，也可用于治疗帕金森病，并且能够单独给予或者与左旋多巴联合给予PD患者。许多患者发展由多巴胺受体过度激活引起的无意识舞蹈样运动。这些动作通常影响面部和肢体，而且可以变得非常严重。如果减少多巴胺前体(如左旋多巴)或多巴胺激动剂的伎俩，这样的动作就会消失，但这通常会引起重新出现僵直。而且，有益作用和不利作用之间的界限因为化学疗法治疗时间的延长而显得逐渐变得更窄。用多巴胺激动剂长期化学疗法治疗的进一步并发症为显示出临床状态快速波动， 其中患者以几分钟到几小时范围的周期在活动性与不动性之间突然转换。波动有几种一般类型。“剂末(Wearing-ofT) ”现象是在下一剂量起效之前，通过给予一定剂量的左旋多巴所引起的衰退缓解(Van Laar Τ. , CNS Drugs、17 :475 (2003))。因为它们与患者的给药方案有关，这些周期经常是相对可预测的(Dewey RB Jr. , Neurology,62 (suppl 4) S3-S7(2004))o相反地，“开-关(on-off) ”现象是从左旋多巴有利的“开”周期到在若干分钟或甚至若干秒内出现的运动不能、僵直、和震颤的“关”周期之间的突然转变(Swope DM.、 Neurology,62 (suppl 4) :S27_S31 Q004))，与患者的给药方案没有可辨别的关系。两种其他的现象为延迟的“开”作用，其中左旋多巴的作用基本上被延迟，以及剂量失效(也称为非-“开”作用或停药作用(skipped-dose effect))，其中没有出现任何作用。这些各种的“关”状态可以出现突然丧失活动性，患者在走路时可能突然停止或不能从椅子站起来， 而在片刻之前他还能正常坐下。
已证明在5-15分钟内皮下注射阿扑吗啡在帕金森病中的“开-关”波动的治疗中是有效的，并持续45至90分钟。试验已显示了 “关”时期运动不能的一致性逆转 (consistent reversal)，每日左旋多巴的需求的下降和因此“开”时期运动失调的量的下降。优于其他多巴胺激动剂的优点包括快速起效和更低的心理学并发症发生率。对于有 “开-关”波动的患者中的“救援治疗(rescue therapy) ”，阿扑吗啡也具有优于其他多巴胺激动剂的优点，即其具有相对短的半衰期。已研究了用于阿扑吗啡的多种配方和给药途径，并发现阿扑吗啡治疗受到多种并发症的阻碍。例如，阿扑吗啡片剂的口服给药要求高剂量以达到必要的治疗效果，因为通过该途径给药的阿扑吗啡在吸收后经受在小肠中和/或肝中的广泛代谢；舌下给予阿扑吗啡片剂在长期使用时会在半数接受治疗的患者中引起伴有口腔粘膜溃疡的严重口炎(参见 Deffond et al. > J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 56 101 (1993))；以及鼻内给药会引起短暂的鼻塞、烧灼感、以及鼻和嘴唇的肿胀(参见Koller et al. , Neurology 62:S22(2004))o虽然已证明阿扑吗啡皮下注射是有效的，但是由于运动功能损伤，对于帕金森病患者通过针头进行注射是很困难的。此外，皮下注射常见的副作用是形成小结节(nodule)，其经常发生感染、迫使进行抗菌治疗或外科清创(参见I^ietz et al.、 J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry 65 :709 (1998))。存在对于阿扑吗啡和阿扑吗啡前药的新配方的需要，其是安全、有效的，并且便于帕金森患者使用。
发明内容
本发明公开了阿扑吗啡和阿扑吗啡前药的舌下配方。该配方可以用于治疗帕金森病疾病、性功能障碍、和它们伴随的抑郁性疾病。在第一方面，本发明公开了被配制为用于舌下给药的单位剂型(例如，锭剂、丸齐U、片剂、膜、或条)的药物组合物，该单位剂型具有包括阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐的第一部分，和包括PH中和剂(例如，聚胺类、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钙、碳酸铁、碳酸镁、碳酸锌、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、以及它们的混合物，或任何其他适合的碱)的第二部分。在某些实施方式中，该单位剂型为膜或条，并且其中该单位剂型包含粘膜粘着聚合物。该粘膜粘着聚合物可以是，但不限于，本文中所描述的任何粘膜粘着聚合物。在一种具体实施方式
中，阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐为盐酸阿扑吗啡。 在另一种具体实施方式
中，阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐为与阴离子聚电解质络合的质子化阿扑吗啡，或与阴离子聚电解质(例如，藻酸盐、角叉菜胶、黄原胶、聚丙烯酸酯、 或羧甲基纤维素)络合的质子化阿扑吗啡前药。在另一种实施方式中，该药物组合物为膜或条，其中第一部分为第一层而第二部分为第二层，该第一层是酸性的且包括阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐，而第二层包括PH中和剂。在某些实施方式中，该舌下配方包括抗氧化剂。该抗氧化剂可以是，但不限于，本文中所描述的任何抗氧化剂。
在具体的实施方式中，该舌下配方包括第一部分，该第一部分为膜，该膜包括阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐的固体溶液，并且该舌下配方包括第二部分，该第二部分为在单位剂型上或其内的颗粒性基质(particulate base)。颗粒性基质可包括，例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、或它们的混合物。在另外的实施方式中，单位剂型的第一部分通过屏障(例如，在多层膜中将酸性层与碱性层分开的膜，或在单位剂型中包含的颗粒性基质上或阿扑吗啡颗粒上的涂层)与第二部分分开。屏障可以是中性PH的(例如pH 6和7.8之间)，将单位剂型的酸性第一部分与碱性第二部分分开。在一个相关的方面，本发明涉及配制成用于舌下给药的药物组合物，其包括具有有效粒径为20nm至IOym的阿扑吗啡颗粒，其中阿扑吗啡颗粒包括阿扑吗啡、阿扑吗啡前药、或它们的盐。在某些实施方式中，药物组合物为选自锭剂、丸剂、片剂、膜、或条的单位剂型。在其他实施方式中，药物组合物为舌下凝胶。舌下配方可以包括有效粒径为Ιμπ 至ΙΟμπ (例如，有效粒径为1 μ m至9 μ m、 1μπιΜ8μπι>1μπιΜ7μπι>1μπιΜ6μπι>1μπιΜ5μπι>2μπιΜ 10 μ m>3 μ m M 10 μ m>4 μ m 至10μ 、2μπ 至7μπκ或2μπ 至6μ )的阿扑吗啡颗粒。在某些其他实施方式中，舌下配方可以包括有效粒径为20nm至Ιμπ (例如，有效粒径为 20nm 至 1 μ m、40nm 至 1 μ m、60nm 至 1 μ m、80nm 至 1 μ m、IOOnm 至 1 μ m、20nm 至 800nm、 20nm 至 700nm、50nm 至 700nm、40nm 至 800nm、60nm 至 800nm、IOOnm 至 800nm、60nm 至 700nm、 60nm 至 600nm、IOOnm 至 600nm、150nm 至 800nm、或 150nm 至 600nm)的阿扑吗啡颗粒。在还有的另外的实施方式中，舌下配方包括粘膜粘着聚合物。该粘膜粘着聚合物可以是，但不限于，本文中所描述的任何粘膜粘着聚合物。在某些实施方式中，舌下配方包括阿扑吗啡颗粒，并且该阿扑吗啡颗粒包括阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐。该酸加成盐可以是盐酸阿扑吗啡或本文中所描述的任何酸加成盐。可替代地，酸加成盐可以是阿扑吗啡前药的盐酸盐或其他本文中所描述的任何酸加成盐。在一种具体实施方式
中，单位剂型的舌下配方为包括粘膜粘着聚合物的膜或条。 该粘膜粘着聚合物可以是，但不限于，本文中所描述的任何粘膜粘着聚合物。例如，膜或条可以包括第一层和第二层，第一层是酸性的并且包括阿扑吗啡颗粒，而第二层包括PH中和剂(例如，聚胺类、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钙、碳酸铁、碳酸镁、碳酸锌、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、以及它们的混合物，或任何其他适合的碱)。在某些实施方式中，舌下配方包括氧化剂。抗氧化剂可以是，但不限于，本文中所描述的任何抗氧化剂。在另外的方面，本发明涉及配制为用于舌下给药的药物组合物，该药物组合物包括与阴离子聚电解质(如藻酸盐、角叉菜胶、黄原胶、聚丙烯酸酯、或羧甲基纤维素)络合的质子化阿扑吗啡或阿扑吗啡前药。在某些实施方式中，该舌下配方包括氧化剂。抗氧化剂可以是，但不限于，本文中所描述的任何抗氧化剂。
在具体的实施方式中，该药物组合物是选自锭剂、丸剂、片剂、膜、或条的单位剂型。在还有的其他实施方式中，该药物组合物为舌下凝胶。在另外的方面，本发明涉及配制为用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，该单位剂型包括2至50mg的阿扑吗啡前药(例如，2至15mg、10至50mg、12至30mg、20至50mg、 15至30mg、或35至50mg的阿扑吗啡前药)。在具体的实施方式中，该单位剂型为包括以其游离碱形式的阿扑吗啡前药的锭剂、丸剂、片剂、膜、或条。在还有的其他实施方式中，该单位剂型为包括以其游离碱形式的阿扑吗啡前药的固体溶液的锭剂、丸剂、片剂、膜、或条。在以上任一种药物组合物的实施方式中，该药物组合物是包括2mg至40mg的阿扑吗啡、阿扑吗啡前药、或它们的酸加成盐(例如，2至5mg、4至10mg、6至15mg、8至20mg、10 至25mg、12至30mg、20至35mg、25至40mg、或30至40mg的阿扑吗啡、阿扑吗啡前药、或它们的酸加成盐)的单位剂型。例如，每一单位剂型可以包含3 士 lmg、4 士 lmg、5 士 lmg、8 士 ang、 10 士 3mg、12 士 3mg、15 士 3mg、22 士4mg、27 士4mg、30 士 5mg、35 士 5mg、或 40 士 5mg 的阿扑吗啡、 阿扑吗啡前药、或它们的酸加成盐。在以上任一种药物组合物另外的实施方式中，当将单位剂型放入ImL pH7的无缓冲水(unbuffered water)中时，使得溶液的pH在7. 4至9. 1之间(例如，pH为7. 4至8. 8、 7. 4 至 8. 3,7. 6 至 8. 8,7. 6 至 8. 5,8. 2 至 8. 5,8. 4 至 8. 7,8. 6 至 8. 8、或 8. 7 至 9. 1)。在以上任一种药物组合物另外的实施方式中，在将单位剂型经舌下给予受试者之后，在给药后5至15分钟的时间内产生至少3ng/mL的平均循环浓度。例如，在单位剂型给药后，在7至10分钟内能够产生3至6ng/mL、在5至10分钟内能够产生5至10ng/mL、在 5至10分钟内能够产生7至12ng/mL、在5至10分钟内能够产生10至16ng/mL、在7至15 分钟内能够产生3至6ng/mL、在7至15分钟内能够产生5至10ng/mL、在7至15分钟内能够产生7至12ng/mL、在7至15分钟内能够产生10至16ng/mL、在15至20分钟内能够产生3至6ng/mL、在15至20分钟内能够产生5至10ng/mL、在15至20分钟内能够产生7至 12ng/mL、或在15至20分钟内能够产生10至16ng/mL的平均循环浓度。本发明还涉及通过以有效对哺乳动物进行治疗的量经舌下给予本发明的药物组合物来治疗哺乳动物中的帕金森病的方法。本发明还涉及通过以有效减轻运动障碍的量向哺乳动物经舌下给予本发明的药物组合物来减轻患有帕金森病的哺乳动物中的运动障碍的方法。本发明还涉及通过以有效减轻运动不能的量向哺乳动物经舌下给予本发明药的物组合物来减轻患有帕金森病的哺乳动物中的运动不能的方法。本发明涉及通过以有效对哺乳动物进行治疗的量经舌下给予本发明的药物组合物来治疗哺乳动物中性功能障碍的方法。本发明还涉及通过以有效哺乳动物进行治疗的量经舌下给予本发明的药物组合物来治疗哺乳动物中抑郁性疾病的方法。在以上任一种方法的一种实施方式中，该方法进一步包括给予有效量的止吐药 (例如，尼古丁、硫酸山梗菜碱(lobeline sulfate)、匹哌马嗪、盐酸奥昔喷地、昂丹司琼、盐酸布克利嗪、盐酸赛克力嗪、茶苯海明、东莨菪碱、美托哌丙嗪、盐酸苯奎胺(benzauinamine hydrochloride)、或盐酸地芬尼多)。在以上任一方法和组合物的一种实施方式中，阿扑吗啡、阿扑吗啡前药、或它们的盐为R和S异构体的外消旋混合物，或富含R异构体(即，对于组合物中的所有阿扑吗啡或所给予的所有阿扑吗啡，R与S异构体的比例为5 1至1，000 UlO 1至10，000 1、 或100 1至100，000 1，或组合物中的全部阿扑吗啡异构体为至少98%的R异构体、 99%的R异构体、99. 5%的R异构体、99. 9%的R异构体、或是没有任何可观察量的S异构体。术语“给予”或“给药”是指向患者给予舌下剂量的阿扑吗啡、或阿扑吗啡前药的方法。如本文中使用的，术语“阿扑吗啡颗粒”是指包含阿扑吗啡、阿扑吗啡前药、或它们的盐的微颗粒或纳米颗粒。如本文中使用的，术语“平均循环浓度”是指对于一组经舌下给予本发明的特定单位剂型后的受试者，在时间t所观察到的阿扑吗啡的平均血浆浓度。例如，在20名受试者中，在舌下给予单位剂型10分钟后，阿扑吗啡的平均循环浓度可以是至少3ng/mL、5ng/mL、 7ng/mL、9ng/mL、llng/mL、13ng/mL、或15ng/mL，其取决于单位剂量中阿扑吗啡的量。“抑郁性疾病”是指与情绪低落的症状有关的任何心理障碍或精神障碍。可治疗的抑郁性疾病可以以伏核中多巴胺能功能的抑制或减少为特征，例如，重性抑郁、心境恶劣、 双相情感障碍(躁郁症)、和创伤后应激障碍。如本文中使用的，术语“有效粒径”和“粒径”可互换使用，并且是指具有这样的分布的颗粒混合物，即50%的颗粒在所确定的量度以上而50%的颗粒在所确定的量度以下。“有效粒径”是指通过激光/光散射方法或设备所测定的体积加权的中值粒径 (volume-weighted median diameter)，其中以体积计50%的颗粒具有较小的直径，而以体积计50%的颗粒具有较大的直径。有效粒径可以通过本领域普通技术人员公知的常规粒径测量技术来测量。这样的技术包括，例如，沉降场流动分离法、光子相关光谱学、光散射(例如，使用 Microtrac UPA 150)、激光衍射、以及碟式离心(disc centrifugation)。如本文中使用的，术语“阿扑吗啡前药”是指式⑴的阿扑吗啡酯类和糖苷类
权利要求
1.一种单位剂型的配制成用于舌下给药的药物组合物，所述单位剂型具有包含阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐的第一部分，和包含PH中和剂的第二部分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述单位剂型为锭剂、丸剂、片剂、膜、或条ο
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述PH中和剂选自聚胺类、氢氧化钙、 氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钙、碳酸铁、碳酸镁、碳酸锌、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、以及它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述单位剂型为膜或条，并且其中所述单位剂型包含粘膜粘着聚合物。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐为盐酸阿扑吗啡。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐为与阴离子聚电解质络合的质子化阿扑吗啡。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述阴离子聚电解质选自藻酸盐、角叉菜胶、黄原胶、聚丙烯酸酯、和羧甲基纤维素。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为膜或条，其中所述第一部分为第一层而所述第二部分为第二层，所述第一层为酸性且包含所述阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐，而所述第二层包含所述PH中和剂。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，进一步包含抗氧化剂。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述第一部分为包含阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐的固体溶液的膜，而所述第二部分为在所述单位剂型上或其中的颗粒性基质。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述颗粒性基质包含碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、以及它们的混合物。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述第一部分通过屏障与所述第二部分分开。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述屏障为膜或涂层。
14.一种配制成用于舌下给药的药物组合物，包含具有20nm至10 μ m有效粒径的阿扑吗啡颗粒，其中所述阿扑吗啡颗粒包含阿扑吗啡、阿扑吗啡前药、或它们的盐。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为选自锭剂、丸剂、片齐U、膜、或条的单位剂型。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为舌下凝胶。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述阿扑吗啡颗粒具有1μ m至10 μ m 的有效粒径。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，所述阿扑吗啡颗粒具有2μ m至7 μ m的有效粒径。
19.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述阿扑吗啡颗粒具有20nm至1μ m的有效粒径。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中，所述阿扑吗啡颗粒具有50nm至700nm的有效粒径。
21.根据权利要求14所述的药物组合物，进一步包含粘膜粘着聚合物。
22.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述阿扑吗啡颗粒包含阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中，所述阿扑吗啡颗粒包含盐酸阿扑吗啡。
24.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述单位剂型为膜或条，并且其中所述单位剂型包含粘膜粘着聚合物。
25.根据权利要求M所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含第一层和第二层， 所述第一层为酸性并包含所述阿扑吗啡颗粒，而所述第二层包含PH中和剂。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中，所述pH中和剂选自聚胺类、氢氧化钙、 氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钙、碳酸铁、碳酸镁、碳酸锌、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、以及它们的混合物。
27.根据权利要求14所述的药物组合物，进一步包含抗氧化剂。
28.一种配制成用于舌下给药的药物组合物，包含与阴离子聚电解质络合的质子化阿扑吗啡或阿扑吗啡前药。
29.根据权利要求观所述的药物组合物，其中，所述阴离子聚电解质选自藻酸盐、角叉菜胶、黄原胶、聚丙烯酸酯、和羧甲基纤维素。
30.根据权利要求观所述的药物组合物，进一步包含抗氧化剂。
31.根据权利要求观所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为选自锭剂、丸剂、片齐U、膜、或条的单位剂型。
32.根据权利要求观所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为舌下凝胶。
33.一种单位剂型的配制成用于舌下给药的药物组合物，所述单位剂型包含2mg至 50mg的阿扑吗啡前药。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中，所述单位剂型为包含2mg至50mg以其游离碱形式的阿扑吗啡前药的锭剂、丸剂、片剂、膜、或条。
35.根据权利要求33所述的药物组合物，其中，所述单位剂型为包含以其游离碱形式的阿扑吗啡前药的固体溶液的锭剂、丸剂、片剂、膜、或条。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为包含aiig 至40mg的阿扑吗啡、阿扑吗啡前药、或它们的酸加成盐的单位剂型。
37.根据权利要求1-35中任一项所述的药物组合物，其中，当将所述单位剂型放入Iml PH 7的非缓冲水中时，产生具有在7. 4至9. 1之间的pH的溶液。
38.根据权利要求1-35中任一项所述的药物组合物，其中，在将所述单位剂型经舌下给予受试者后，在5至15分钟的时间内产生至少3ng/mL的平均循环浓度。
39.一种治疗哺乳动物中的帕金森病的方法，所述方法包括以有效治疗所述哺乳动物的量舌下给予根据权利要求1-38中任一项所述的药物组合物。
40.一种用于减轻患有帕金森病的哺乳动物中的运动障碍的方法，所述方法包括以有效减轻所述运动障碍的量舌下给予根据权利要求1-38中任一项所述的药物组合物。
41.一种用于减轻患有帕金森病的哺乳动物中的运动不能的方法，所述方法包括以有效减轻所述运动不能的量舌下给予根据权利要求1-38中任一项所述的药物组合物。
42.一种用于治疗哺乳动物中性功能障碍的方法，所述方法包括以有效治疗所述哺乳动物的量舌下给予根据权利要求1-38中任一项所述的药物组合物。
43.一种用于治疗哺乳动物中抑郁性疾病的方法，所述方法包括以有效治疗所述哺乳动物的量舌下给予根据权利要求1-38中任一项所述的药物组合物。
44.根据权利要求37-41中任一项所述的方法，进一步包括给予有效量的止吐药。
45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述止吐药选自尼古丁、硫酸山梗菜碱、匹哌马嗪、盐酸奥昔喷地、昂丹司琼、盐酸布克利嗪、盐酸赛克力嗪、茶苯海明、东莨菪碱、美托哌丙嗪、盐酸苯奎胺、和盐酸地芬尼多。
全文摘要
本发明公开了阿扑吗啡和阿扑吗啡前药的舌下配方，以及利用该配方治疗帕金森病、性功能障碍、和抑郁性疾病的方法。
文档编号A01N43/42GK102480958SQ201080035644
公开日2012年5月30日 申请日期2010年6月11日 优先权日2009年6月12日
发明者内森·约翰·布赖松, 安东尼·约翰·吉奥维纳佐, 戴维·布鲁斯·赫登, 马克·L·德索默尔 申请人:Adagio制药有限公司, Cynapsus疗法有限公司