改良的蜜蜂驱避剂及其应用的制作方法

改良的蜜蜂驱避剂及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了表现出与2-庚酮相似的驱避性质的蜜蜂驱避剂、包含所述驱避剂的组合物、将蜜蜂驱离用所述驱避剂处理的哺乳动物、场所、植物、结构体的应用，以及通过施用所述驱避剂来处理哺乳动物、场所、植物、结构体的方法。
【专利说明】改良的蜜蜂驱避剂及其应用
[0001]蜜蜂在觅食时使用气味标记。当收集花蜜和/或花粉时，觅食的蜜蜂通过沉积吸引性的信息素对产蜜花进行气味标记，以便向其它蜜蜂传递附近的有价值的食物源信号。蜜蜂还使用短时效的驱避性气味标记来标识花蜜尚未重生的已耗尽且近期访问过的有价值的花。后续来访的蜜蜂探测出并避开这些花蜜已耗尽的花。随时间推移，当花中的花蜜重生时，驱避性气味标记变淡直至消失，且该花最终被另一只觅食蜜蜂再次访问。据推测，驱避性气味标记的使用通过减少探索花蜜已耗尽的花所耗时间而提高了觅食效率。
[0002]蜜蜂使用的驱避性气味标记是2-庚酮。2-庚酮由成年工蜂的上颚腺产生和分泌，且由于在某些情况下在被探测到时会引发蜜蜂的攻击性行为而被称作警报信息素。蜜蜂利用由称为0BP2的特异性气味结合蛋白所介导的嗅觉通路来探测2-庚酮。通过利用2-庚酮的性质，已经制造出2-庚酮的驱避制剂并用于农业设施中。例如，已将2-庚酮施用于作物以便将蜜蜂驱离还施用有毒性杀虫剂的区域，从而降低蜜蜂死亡率并避免杀虫剂潜在地污染集群(colony)及其获得的蜂巢产品。然而，这些应用取得了极为有限的成功，这主要是由于2-庚酮是挥发性相当高的化合物，其有效半衰期仅为数小时。如此，2-庚酮对于农业应用而言不实际且成本效率低，因为要在受处理区域施用并保持有效量的该驱避剂极为费力。
[0003]因此，需要的是表现出与2-庚酮相似的驱避性但挥发性更低的更为有效的蜜蜂驱避剂。本发明公开了此类蜜蜂驱避剂以及这些化合物的应用和方法。所公开的蜜蜂驱避剂将有益于养蜂业，因为蜜蜂是受常规农业实践(例如，施用杀虫剂)威胁的极为重要的驯养物种。
[0004]因此，本发明的各方面公开了表现出与2-庚酮相似的驱避性但挥发性低于2-庚酮的蜜蜂驱避剂。
[0005]本发明的其他方面公开了本文所公开的蜜蜂驱避剂用来将蜜蜂驱离用该蜜蜂驱避剂处理的场所的应用。在一个实施方式中，所公开的应用是本文所公开的蜜蜂驱避剂用来驱走蜜蜂以免其从用该蜜蜂驱避剂处理的植物的花觅食和/或采集花蜜的应用。在另一实施方式中，所公开的应用是本文公开的蜜蜂驱避剂用来将蜜蜂驱离用该蜜蜂驱避剂处理的结构体的应用。
[0006]本发明的其他方面公开了通过施用本文所述的蜜蜂驱避剂来处理场所的方法，其中所述施用将蜜蜂驱离经处理的场所。在一个实施方式中，所公开的方法是通过施用本文所述的蜜蜂驱避剂来处理植物的方法，其中所述施用驱走蜜蜂以免其从经处理植物的花觅食和/或采集花蜜。在另一个实施方式中，所公开的方法是通过施用本文所述的蜜蜂驱避剂来处理结构体的方法，其中所述施用将蜜蜂驱离经处理的结构体。

【发明内容】

[0007]人类豢养蜜蜂以便收获由这些昆虫生产的蜂蜜、蜂蜡和其它蜂巢产品用于商业市场。举例而言，在美国，蜜蜂产生了价值2.7亿美元的蜂蜜、蜂蜡和其它蜂巢产品。除了蜂巢产品的经济重要性以外，蜜蜂对于全球生产的许多重要农业作物的授粉也是至关重要的。例如，在美国，蜜蜂每年为价值超过140亿的作物授粉。因此，促进和保持蜜蜂的存活具有很大的经济重要性。
[0008]杀虫剂广泛用于增加农业作物的产量，其应用是20世纪农业生产力提高背后的主要因素之一。然而，在作物植物中施用杀虫剂来控制入侵的有害昆虫与蜜蜂对这些同样的植物进行授粉的必要性以及蜂巢产品的经济重要性之间存在着固有冲突。一种常用方法是，延迟施用杀虫剂，直至蜜蜂授粉已经进行，然后施用杀虫剂。然而，觅食花蜜在整个生长季进行，因此，觅食蜜蜂仍然会接触到杀虫剂。此外，近来的证据表明，常用的烟碱类杀虫剂(如噻虫胺和吡虫啉)可能是集群崩溃症候群(来自集群的工蜂突然消失的现象)的决定因素。因此，开发和使用使蜜蜂死亡率最小化的昆虫防控的化合物和方法将极为有益。
[0009]虽然具有重要价值，蜜蜂授粉对于某些农业作物也可能造成经济损害。例如，由于消费者的偏好，某些无核柑橘果实(如无核的桔(tangerine)、葡萄柚和蜜桔(mandarinorange))具有重大经济价值。这些无核果实是自花授粉的。然而，如果蜜蜂将所述作物植物与有核柑橘果实的花粉交叉授粉，则这些柑橘果实将发育出核而令消费者不满意。因此，柑橘果实种植者采用杀虫剂以避免蜜蜂交叉授粉。用于此种应用的最常见的杀虫剂是新类烟碱(neonicotinoid),如噻虫胺和吡虫啉,而它们如上所述可能是集群崩溃症候群的决定因素。该方法的一个问题在于，蜜蜂从柑橘树的花采集的花蜜产生可口的并且经济上受欢迎的蜂蜜。因此，养蜂者历来将蜂群安置在柑橘园附近。因此，在蜜蜂所生产的蜂巢产品的经济重要性与在某些农业作物(如柑橘树)中由蜜蜂授粉所致的资金损失之间存在着另一种固有冲突。因此，开发和使用能够将蜜蜂驱离不需要授粉的作物植物而不会造成大量蜜蜂死亡的化合物和方法将极为有益。
[0010]昆虫化学感受蛋白(CSP)调节或控制关键行为。化学感受系统由数类化学感受蛋白(CSP)构成。对于设计新型昆虫防控产品而言重要的化学感受蛋白种类包括可见于触角血淋巴和下颚须的可溶性 蛋白，诸如气味结合蛋白(OSP)和感受附器蛋白(SAP)。OBP和SAP是协助将外来刺激物(如气味分子)经感受附器的水性血淋巴输送至神经元细胞表面的载体蛋白。在神经元细胞表面，蛋白/气味分子复合物与G蛋白偶联受体(GPCR)结合，并启动导致对外来气味或刺激物的行为响应的信号传导级联。昆虫利用来自环境的化学感受刺激(cue)来控制关键行为，例如进食和交配。因此，昆虫化学感受蛋白是用于发现基于操控昆虫行为的新型昆虫防控产品的有前景的目标。
[0011]本发明公开了改良的蜜蜂驱避剂以及所述驱避剂的应用和方法。通过利用2-庚酮所用的0BP2嗅觉通路，已经确定并分离出了更有效的驱避化合物。因此，本文所公开的驱避剂通过引发与2-庚酮所启动的相似的回避响应来操控蜜蜂的化学感受系统。本文公开的驱避剂意在用于农业、商业和消费者应用。例如，本文公开的蜜蜂驱避剂可用于将蜜蜂从已施用有杀虫剂的区域驱走，以便降低蜜蜂死亡率并避免蜂蜜、蜂蜡和其他蜂巢产品的杀虫剂污染。作为另一非限制性实例，本文公开的蜜蜂驱避剂可用于避免蜜蜂在作物中进行不需要的植物授粉，这种情况中此种授粉原本将由于所产生的有核果实而会使得市场价值降低。作为再一非限制性实例，本文公开的蜜蜂驱避剂可用于使蜜蜂远离人类活动(例如，如体育活动或野餐等户外活动)正在进行且会因蜜蜂的出现扰乱的户外区域。类似地，本文公开的蜜蜂驱避剂可用于使蜜蜂远离人造结构体以便避免集群侵扰，所述结构体例如，商业建筑、住宅、棚屋或其它结构体。本文公开的蜜蜂驱避剂的其它应用如下文所述，且对于本领域普通技术人员将显而易见。
[0012]本发明的各方面公开了一种蜜蜂驱避剂。如本文所用，术语“蜜蜂驱避剂”与“驱避化合物”同义，是指模拟2-庚酮特异性响应的化合物。2-庚酮(CH3 (CH2) 4C0CH3, CAS登记号110-43-0)也称甲基正戊基酮和甲基戊基酮，是一种无色且具有类似香蕉的水果气味的液体。它是室温下的挥发性液体[d4150.8197;760mmHg、沸点151.5°C ]，可溶于醇或醚，且极微溶于水。2-庚酮可商购得到。
[0013]蜂是膜翅目蜜蜂总科的昆虫，并且包括生活在全世界范围内的约20000个物种的族。常见蜂的实例有蜜蜂(蜜蜂属(Apis))、熊蜂(熊蜂属(Bomzbus))、小木蜂(芦蜂属(Ceratina))、大木蜂(木蜂属(Xylocopa))、胡蜂(马蜂属(Polistes))、小黄蜂(黄胡蜂属(Vespula))和白斑大黄蜂(黄胡蜂属)。得到普遍认知的有至少7个蜜蜂物种，总共44个亚种以及它们的各种品系、变种和杂交种。如本文所用，术语“蜜蜂”是指膜翅目蜜蜂科的任何成员，包括但不限于黑小蜜蜂(Apis andreniformis)、中华蜜蜂(Apis cerana)、大蜜蜂(Apis dorsata)、小蜜蜂(Apis florae)、沙巴蜂(Apis koschevnikovi)、黑大蜜蜂(Apis Iaboriosa)、西方蜜`蜂(Apis mellifera)、苏威拉西蜂(Apis nigrocincta)、罗氏蜜蜂(Apis rorea)及其亚种以及它们的品系、变种和杂交种。
[0014]在一个实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂大体上模拟了由植物或植物部分(例如花)所产生的天然化合物的引诱性化学感受刺激。在该实施方式的一方面，本文公开的蜜蜂驱避剂大体上模拟了 2-庚酮的驱避性化学感受刺激。
[0015]在该实施方式的某些方面中，本文公开的蜜蜂驱避剂的驱避性化学感受刺激是
2-庚酮的驱避剂化学感受刺激的例如约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约97%或约100%。在该实施方式的其它方面，本文公开的蜜蜂驱避剂的驱避性化学感受刺激是2-庚酮的驱避性化学感受刺激的例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少约97%。在该实施方式的其它方面，本文公开的蜜蜂驱避剂的驱避性化学感受刺激是2-庚酮的驱避剂化学感受刺激的例如约75%至约97%、约80%至约97%、约85%至约97%、约90%至约97%、约75%至约100%、约80%至约100%、约85%至约100%或约90%至约100%。
[0016]在一个实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂的驱避性化学感受刺激是2-庚酮的驱避性化学感受刺激的例如至少I倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、至少125倍、至少150倍、至少175倍或至少200倍。
[0017]在一个实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂具有蜜蜂驱避活性。在该实施方式的某些方面中，与没有蜜蜂驱避剂存在相比，该蜜蜂驱避剂的存在可以驱离例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%的蜜蜂。在该实施方式的其它方面中，与没有蜜蜂驱避剂存在相比，该蜜蜂驱避剂的存在可以驱离例如约10%至约100%、约20%至约100%、约30%至约100%、约40%至约100%、约50%至约100%、约60%至约100%、约70%至约100%、约80%至约100%、约10%至约90%、约20%至约90%、约30%至约90%、约40%至约90%、约50%至约90%、约60%至约90%、约70%至约90%、约10%至约80%、约20%至约80%、约30%至约80%、约40%至约80%、约50%至约80%或约60%至约80%、约10%至约70%、约20%至约70%、约30%至约70%、约40%至约70%或约50%至约70%的蜜蜂。
[0018]在一个实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂减少了蜜蜂与哺乳动物、植物、结构体和/或场所的相互作用。在该实施方式的某些方面，蜜蜂驱避剂减少了蜜蜂与哺乳动物、植物、结构体和/或场所的例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%的相互作用。在该实施方式的其它方面，蜜蜂驱避剂减少了蜜蜂与哺乳动物、植物、结构体和/或场所的例如约10%至约100%、约20%至约100%、约30%至约100%、约40%至约100%、约50%至约100%、约60%至约100%、约70%至约100%、约80%至约100%、约10%至约90%、约20%至约90%、约30%至约90%、约40%至约90%、约50%至约90%、约60%至约90%、约70%至约90%、约10%至约80%、约20%至约80%、约30%至约80%、约40%至约80%、约50%至约80%或约60%至约80%、约10%至约70%、约20%至约70%、约30%至约70%、约40%至约70%或约50%至约70%的相互作用。
[0019]在一个实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂降低了蜜蜂从植物获取食物和/或花蜜的能力。在该实施方式的某些方面，蜜蜂驱避剂将蜜蜂从植物获取食物的能力降低了例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。在该实施方式的其它方面，蜜蜂驱避剂将蜜蜂从植物获取食物和/或花蜜的能力降低了例如约10%至约100%、约20%至约100%、约30%至约100%、约40%至约100%、约50%至约100%、约60%至约100%、约70%至约100%、约80%至约100%、约10%至约90%、约20%至约90%、约30%至约90%、约40%至约90%、约50%至约90%、约60%至约90%、约70%至约90%、约10%至约80%、约20%至约80%、约30%至约80%、约40%至约80%、约50%至约80%或约60%至约80%、约10%至约70%、 约20%至约70%、约30%至约70%、约40%至约70%或约50%至约70%。
[0020]本文公开的蜜蜂驱避剂可以比2-庚酮更稳定(或更不易挥发)。在该实施方式的某些方面，本文公开的蜜蜂驱避剂的半衰期为例如约I天、约3天、约5天、约I周、约2周、约3周、约I个月、约2个月或约3个月。在该实施方式的其它方面，本文公开的蜜蜂驱避剂的半衰期为例如至少I天、至少3天、至少5天、至少I周、至少2周、至少3周、至少I个月、至少2个月或至少3个月。在该实施方式的其它方面，本文公开的蜜蜂驱避剂的半衰期为例如约I天至约7天、约3天至约7天、约5天至约7天、约I周至约4周、约2周至约4周、约3周至约4周、约I个月至约4个月、约2个月至约4个月或约3个月至约4个月。
[0021]蜜蜂驱避剂可以优选地但不限于与气味结合蛋白2 (0BP2)结合。0BP2也称ASP2，是一种蜜蜂的感官组织中表达的约13kDa至约16kDa的可溶性酸性蛋白。该蛋白与2-庚酮结合，并伴随该化合物穿过亲水性细胞外基质进入气味受体所处的细胞表面。示例性蜜蜂0BP2包括但不限于西方蜜蜂0BP2(SEQ ID NO:1)和中华蜜蜂0BP2 (SEQ ID NO: 2) ?其综述参见例如 Dani 等，Mapping the Expression of Soluble Olfactory Proteins inthe Honeybee, J.Proteome Res.9 (4): 1822-1833 (2010) ; Pelosi 等，Soluble Proteins inInsect Chemical Communication, Cell.Mol.Life Sc1.63 (14):1658-1676(2006);Calvel1 Expression of Odorant-Binding Proteins and Chemosensory Proteins in SomeHymenoptera, Insect Biochem.Mol.Biol.35 (4): 297-307 (2005)，本文通过援引并入其各自的全部内容。
[0022]本文公开的蜜蜂驱避剂可以由其结合亲和力表征。结合亲和力可以由平衡解离常数(KD)来描述，KD被定义为平衡时的Kd/Ka比值；其中，Ka是驱避化合物的结合速率常数，而Kd是驱避化合物的解离速率常数。结合亲和力由结合和解离两者决定，而仅具有高结合或低解离都无法确保高亲和力。结合速率常数(Ka)或正向速率常数(Kon)计量每单元时间内的结合事件的数目，或者驱避化合物和蜜蜂OBP可逆地结合为其驱避剂-OBP复合物的倾向性。结合速率常数以Μ—1。1表达。结合速率常数越大，驱避化合物与其蜜蜂OBP结合越快，或者驱避化合物和蜜蜂OBP的结合亲和力越高。解离速率常数(Kd)或反向速率常数(Koff)计量每单元时间内的解离时间的数目，驱避剂-OBP复合物可逆地分离(解离)成其组成分子(即，驱避化合物和蜜蜂0ΒΡ)的倾向性。解离速率常数以s—1表达。解离速率常数越小，驱避化合物与其蜜蜂OBP结合得越紧密，或者驱避化合物与蜜蜂OBP之间的结合亲和力越高。平衡解离常数(KD)计量的是，在平衡时，新的驱避剂-OBP复合物形成的速率与驱避剂-OBP复合物解离的速率相等。平衡解离常数以M表达，且定义为KofT/Kon=[L] X [R]/[L+R]，其中[L]是驱避化合物的摩尔浓度，[R]是蜜蜂OBP的摩尔浓度，而[L+R]是驱避剂-蜜蜂OBP复合物的摩尔浓度，其中所有浓度均为当系统处于平衡时这些组分的浓度。平衡解离常数越小，驱避化合物与其蜜蜂OBP结合得越紧密，或者驱避化合物与蜜蜂OBP之间的结合亲和力越高。
[0023]在一个实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂对蜜蜂OBP的结合亲和力与蜜蜂OBP的天然配体的结合亲和力基本相同。在该实施方式的某些方面，本文公开的蜜蜂驱避剂对蜜蜂OBP的结合亲和力是天然配体对蜜蜂OBP的结合亲和力的例如约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约97%或约100%。在该实施方式的其他方面，本文公开的蜜蜂驱避剂对蜜蜂OBP的结合亲和力是天然配体对蜜蜂OBP的结合亲和力的例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少97%。在该实施方式的其他方面，本文公开的蜜蜂驱避剂对蜜蜂OBP的结合亲和力是天然配体对蜜蜂OBP的结合亲和力的例如约75%至约97%、约80%至约97%、约85%至约97%、约90%至约97%、约75%至约100%、约80%至约100%、约85%至约100%或约90%至约100%。
[0024]在一个实施方式中，与蜜蜂OBP结合的蜜蜂驱避剂的结合亲和力的解离平衡常数大于该蜜蜂OBP的天然配体的解离平衡常数。在该实施方式的某些方面，与蜜蜂OBP结合的蜜蜂驱避剂的结合亲和力的解离平衡常数比该蜜蜂OBP的天然配体的解离平衡常数高出例如至少I倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、至少125倍、至少150倍、至少175倍或至少200倍。
[0025]在另一实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂与蜜蜂OBP结合的结合亲和力的结合速率常数为例如小于I X IO5M-1S'小于I X IO6M-1S'小于1Χ107Μ?或小于I X 108Μ?。在另一实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂与蜜蜂OBP结合的结合亲和力的结合速率常数为例如大于I X IO5M-1S'大于I X IO6M-1S'大于I X 107Μ?或大于ΙΧΙΟ?1。在另一实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂与蜜蜂OBP结合的结合亲和力的结合速率常数为例如 I X IO5M-1S-1 至 I X IO8M-1S^1U X IO6M-1S-1 至 I X IO8IT1S'I X IO5MY1 至 I X IO7M-1S-1 或IXlO6M-1S-1 至 IXIO7ITiS'[0026]在另一实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂与蜜蜂OBP结合的结合亲和力的解离速率常数为小于IX KT3S'小于1Χ10 -4 s-1或小于ΙΧΙΟ?。在另一实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂与蜜蜂OBP结合的结合亲和力的解离速率常数为例如小于1.0X ιοΛτ1、小于 2.0X 10 4S \小于 3.0X 10 4S \小于 4.0X 10 4S \小于 5.0X 10 4S \小于 6.0X 10 4S \小于7.0X 1θ?、小于8.0X 10 -4 s-1或小于9.0X l(T4s'在另一实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂与蜜蜂OBP结合的结合亲和力的解离速率常数为例如大于I X 10、'大于I X IO-4S-1或大于I X ΙΟ?。在另一实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂与蜜蜂OBP结合的结合亲和力的解离速率常数为例如大于1.0X 10、_\大于2.0X ιοΛτ1、大于3.0X ιοΛτ1、大于 4.0 X 10 4S \ 大于 5.0 X 10 4S \ 大于 6.0 X 10 4S \ 大于 7.0 X 10 4S \ 大于 8.0 X 10 4S 1或大于9.0 X KT4S'
[0027]在另一实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂与蜜蜂OBP结合的结合亲和力的平衡解离常数为小于0.500ηΜ。在该实施方式的各方面，本文公开的蜜蜂驱避剂与蜜蜂OBP结合的结合亲和力的平衡解离常数为例如小于0.500ηΜ、小于0.450ηΜ、小于0.400ηΜ、小于0.350ηΜ、小于 0.300ηΜ、小于 0.250ηΜ、小于 0.200ηΜ、小于 0.150ηΜ、小于 0.1OOnM 或小于0.050ηΜ。在另一实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂与蜜蜂OBP结合的结合亲和力的平衡解离常数为大于0.500ηΜ。在该实施方式的各方面，本文公开的蜜蜂驱避剂与蜜蜂OBP结合的结合亲和力的平衡解离常数为例如大于0.500ηΜ、大于0.450ηΜ、大于0.400ηΜ、大于0.350ηΜ、大于 0.300ηΜ、大于 0.250ηΜ、大于 0.200ηΜ、大于 0.150ηΜ、大于 0.1OOnM 或大于0.050ηΜο
[0028]在另一实施方式中，本文公开的蜜蜂驱避剂的结合亲和力与2-庚酮对蜜蜂OBP的结合亲和力基本相同。在该实施方式的各方面，本文公开的蜜蜂驱避剂对蜜蜂OBP的结合亲和力是2-庚酮对蜜蜂OBP的结合亲和力的例如约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约97%或约100%。在该实施方式的其它方面，本文公开的蜜蜂驱避剂对蜜蜂OBP的结合亲和力是2-庚酮对蜜蜂OBP的结合亲和力的例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少约97%。在该实施方式的其它方面，本文公开的蜜蜂驱避剂对蜜蜂OBP的结合亲和力是(R) - (+)-柠檬烯对蜜蜂OBP的结合亲和力的例如约75%至约97%、约80%至约97%、约85%至约97%、约90%至约97%、约75%至约100%、约80%至约100%、约85%至约100%或约90%至约100%。
[0029]在一个实施方式中，与蜜蜂OBP结合的蜜蜂驱避剂的结合亲和力的解离平衡常数比2-庚酮对蜜蜂OBP的结合亲和力的解离平衡常数高出例如至少I倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、至少125倍、至少150倍、至少175倍或至少200倍。
[0030]除非另外指明，当化合物或化学结构特征(如芳基、苯基)或者本文命名或图示的化合物被称为“可选地具有取代基”时，其包括不具有取代基(即，未经取代)的特征，或“具有取代基”的特征(意味着该特征具有一个或多个取代基)。术语“取代基”具有本领域普通技术人员所知的最宽泛的含义，并且包括替代了与母体化合物或结构特征相连的一个或多个氢原子的部分。在某些实施方式中，取代基可以为本领域已知的普通有机部分，其分子量(例如，该取代基原子的原子质量的总和)为15g/mol至50g/mol、15g/mol至100g/mol、15g/mol 至 150g/mol、15g/mol 至 200g/mol、15g/mol 至 300g/mol 或 15g/mol 至 500g/mol。在某些实施方式中，取代基包含:0至30个、O至20个、O至10个或O至5个碳原子；和独立地选自N、0、S、S1、F、Cl、Br或I的O至30个、O至20个、O至10个或O至5个杂原子；条件是，该取代基包含选自C、N、O、S、S1、F、Cl、Br或I的至少一个原子。取代基的实例包括但不限于:烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酸基、酸氧基、烷基竣酸酷基、硫醇基、烧硫基、氰1基、卤素、硫代擬基、O-氣基甲酸基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、异氰酰基、硫氰酰基、异硫氰酰基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲基磺酰基、三卤代甲基磺酰胺基、氨基等。
[0031]在某些实施方式中，任何取代基可以独立地为:(^_5烷基，例如CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5Hn、环丙基、环丁基、环戍基等；(V4 - O -烷基，例如-O - CH3> - O - C2H5> - O - C3H7、- O -环丙基等；C2_4烯基，例如-CH2-CH=CH2、- O - CH2CH=CH2 ;酯官能团，例如C1^ - CO2 -烷基(例如，-CO2CH3、- CO2C2H5、- CO2C3H7 等)Xh 酰氧基(例如，-OCOCH3、- OCOC2H5、- OCOC3H7等)、-CO2 _0&等；卤素，例如 F、Cl、fc、I 等；N02 ；=0 ；=S ； -OH ;氨基，例如包括 NH2、NH`CH3、N(CH3) 2、N(C2H5) 2、NH(C3H7)在内的 C1^2 氨基等；酰胺官能团，例如包括 _ C0NH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2、CON(C2H5)2、-NCOC4H9 在内的 Cw2 酰氨基等；-C=N-OH ；C=N - CH3 ;Q_4 酰基，例如 COH、COCH3> COC2H5 等；C0CF3 -NCOC4H9 ;或者两个取代基可以一起为 _ CH2 -、- C2H4 -、-C3H6 _ λ _ O _ CH2 _、_ O _ C2H4 _、_ O _ C3H6 __ CH2 _ O __ C2H4 _ O __ C3H6 _ O __ O _CH2 _ O _、_ O _ C2H4 _ O _ 或 _ O _ C3H6 _ O _ ο
[0032]为方便起见，针对分子的部分或局部使用术语“分子量”来表明分子的所述部分或局部中原子的原子质量的总和，但其可以不是完整的分子。
[0033]本文所用术语“烷基”具有本领域所一般理解的最宽泛的含义，其可包括由不含双键或三键的碳和氢组成的部分。烷基可以是直链烷基、支化烷基、环烷基或其组合，且在某些实施方式中，烷基可以包含I至35个碳原子。在某些实施方式中，烷基可以包括=C1,直链烷基，如甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)等；C3,支化烷基，如 C3H7 (例如，异丙基)X4H9 (例如，支化丁基异构体)X5H11 (例如，支化戊基异构体)X6H13 (例如，支化己基异构体)、C7H15 (例如，庚基异构体)等；C3_1(I环烷基，如C3H5 (例如，环丙基)、C4H7 (例如，如环丁基、甲基环丙基等环丁基异构体)、C5H9 (例如，如环戊基、甲基环丁基、二甲基环丙基等环戊基异构体)、C6H11 (例如，环己基异构体)、C7H13 (例如，环庚基异构体)等等。
[0034]除非另外指明，本文中通过结构、名称或任何其它方式对化合物的援引都包括:药学可接受盐，如钠盐、钾盐和铵盐；其他固体形式，例如多晶型、溶剂化物、水合物等;互变异构体；或者在使用本文所述的化合物的条件下可以快速转化为本文所述的化合物的任何其它化学物种。
[0035]因此，在一个实施方式中，蜜蜂驱避剂是具有式I结构的化合物:
[0036]


R1—R2
\——/I[0037]其中，X1和X2各自独立地选自CH、N和O J1和R2各自独立地选自Η、(^_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、可选地具有取代基的芳基、可选地具有取代基的烷基芳基、可选地具有取代基的芳烷基、烷氧基、可选地具有取代基的芳氧基、可选地具有取代基的芳基烷氧基、可选地具有取代基的烷氧基烷基芳基、烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基、可选地具有取代基的芳基氣基、可选地具有取代基的氣基芳基、杂烷基、可选地具有取代基的杂芳基、可选地具有取代基的杂芳基烷基、可选地具有取代基的环式杂烷基、可选地具有取代基的环式杂烧基烷基、酰基、NH2、NR5R6、OH、OR5、CN、NO2、OCF3、CF3、、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二氧杂环己基(dioxanyl)、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噻二唑S-氧基、噻二唑S，S- 二氧基、磺酰脒基、磺酰胍基、氨磺酰脒基、氨磺酰胍基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、喹啉基或异喹啉基，条件是:如果X1是0，则R1不存在，或如果X2是0，则R2不存在。
[0038]在该实施方式的一个方面，本文公开的式I的化合物具有式Ia的结构:
[0039]
【权利要求】
1.一种蜜蜂驱避剂的应用，通过将所述蜜蜂驱避剂施用于场所或结构体和/或邻近所述场所或所述结构体的周边区域来将蜜蜂驱离所述场所或结构体，其中，所述蜜蜂驱避剂具有大体上模拟2-庚酮的驱避剂化学感受刺激的驱避活性，且其中，所述蜜蜂驱避剂的半衰期为至少I天。
2.—种蜜蜂驱避剂的应用，通过将所述蜜蜂驱避剂施用于植物或邻近所述植物的场所来驱走蜜蜂以免其从所述植物觅食和/或采集花蜜，其中，所述蜜蜂驱避剂具有大体上模拟2-庚酮的驱避剂化学感受刺激的驱避活性，且其中，所述蜜蜂驱避剂的半衰期为至少I天。
3.一种将蜜蜂驱离场所或结构体的方法，所述方法包括将蜜蜂驱避剂施用于所述场所或所述结构体和/或邻近所述场所或所述结构体的周边区域的步骤，其中，所述蜜蜂驱避剂在所述场所或所述结构体的施用将蜜蜂驱离所述场所或结构体，其中，所述蜜蜂驱避剂具有大体上模拟2-庚酮的驱避剂化学感受刺激的驱避活性，且其中，所述蜜蜂驱避剂的半衰期为至少I天。
4.一种将蜜蜂驱离植物的方法，所述方法包括将蜜蜂驱避剂施用于所述植物或邻近所述植物的场所的步骤，其中，所述蜜蜂驱避剂在所述场所的施用将蜜蜂驱走以免其从经处理的植物的花觅食和/或收集花蜜，其中，所述蜜蜂驱避剂具有大体上模拟2-庚酮的驱避剂化学感受刺激的驱避活性，且其中，所述蜜蜂驱避剂的半衰期为至少I天。
5.一种包含种子和蜜蜂驱避剂的种子组合物，其中，所述蜜蜂驱避剂具有大体上模拟2_庚酮的驱避剂化学感受刺激的驱避活性，且其中，所述蜜蜂驱避剂的半衰期为至少I天。
6.如权利要求5所述的种子组合物，其中，所述组合物还包含杀虫剂、除害剂、除真菌剂、微量营养素或常量营养素性质的化肥、除草剂、进食抑制剂、昆虫蜕皮抑制剂、昆虫交配抑制剂、昆虫成熟抑制剂、除线虫剂、营养性或园艺性补充剂、除幼虫剂、种子或其任何组合中的一种或多种。
7.一种包含蜜蜂驱避剂的装置，其中，所述蜜蜂驱避剂大体上模拟2-庚酮的驱避剂化学感受刺激，且其中，所述蜜蜂驱避剂的半衰期为至少I天。
8.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂的驱避剂化学感受刺激是2-庚酮的驱避剂化学感受刺激的至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少约97%。
9.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂的驱避剂化学感受刺激是2-庚酮的驱避剂化学感受刺激的至少I倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、至少125倍、至少150倍、至少175倍或至少200倍。
10.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，与没有所述蜜蜂驱避剂存在相比，该蜜蜂驱避剂驱走至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%的蜜蜂。
11.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂减少了蜜蜂与哺乳动物、植物、结构体和/或场所的相互作用。
12.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂减少了蜜蜂与哺乳动物、植物、结构体和/或场所的至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%的相互作用。
13.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂降低了蜜蜂从植物获取膳食和/或花蜜的能力。
14.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂将蜜蜂从植物获取膳食和/或花蜜的能力降低了至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
15.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，所述蜜蜂驱避剂的半衰期为至少3天、至少5天、至少I周、至少2周、至少3周、至少I个月、至少2个月或至少3个月。
16.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂的半衰期为约I天至约7天、约3天至约7天、约5天至约7天、约I周至约4周、约2周至约4周、约3周至约4周、约I个月至约4个月、约2个月至约4个月或约3个月至约4个月。
17.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂对蜜蜂OBP的结合亲和力与2-庚酮的结合亲和力基本相同，其中，所述化合物不是2-庚酮。
18.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂对蜜蜂OBP的结合亲和力是2-庚酮对该蜜蜂OBP的结合亲和力的至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少约97%。
19.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂对该蜜蜂OBP的解离平衡常数比2-庚酮对该蜜蜂OBP的解离平衡常数高出至少I倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、至少125倍、至少150倍、至少175倍或至少200倍。
20.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂的结合速率常数为小于I X IO5M-1S'小于I X IO6M-1S'小于I X或小于IXIO8ITiS'
21.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂的结合速率常数为大于IX IO5M-1S'大于I X IO6M-1S'大于IXIOVs-1或大于IXIO8ITiS'
22.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂的解离速率常数为小于lX10_3s_\小于ΙΧΙΟΛ 1或小于IXlOW
23.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂的解离速率常数为大于IX ?ο、-1、大于IX ιοΛτ1或大于IXlO-5S'
24.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂的平衡解离常数为小于0.500nM、小于0.450nM、小于0.400nM、小于0.350nM、小于·0.300nM、小于 0.250nM、小于 0.200nM、小于 0.150nM、小于 0.1OOnM 或小于 0.050nM。
25.如前述任一项权利要求所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂的平衡解离常数为大于0.500nM、大于0.450nM、大于0.400nM、大于0.350nM、大于0.300nM、大于 0.250nM、大于 0.200nM、大于 0.150nM、大于 0.1OOnM 或大于 0.050nM。
26.如权利要求1~25中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式I结构。
27.如权利要求1~26中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是具有本文公开的式Ia结构的化合物。
28.如权利要求1~27中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是1-苄基-4-(4-甲氧基_2，3-二甲基苄基)哌嗪、1-[(6_硝基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-4-苯基哌嗪、4-[4-硝基-3-(2-苯氧基乙氧基)苯基]吗啉、1-(3-氯苯基)-4-[(6_硝基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪、1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-甲基苄基)哌嗪、4-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)吗啉、1-苄基-4-(4-甲氧基-3-甲基苄基)哌嗪、1-(4-甲氧基_2，3-二甲基苄基)-4-甲基哌嗪、1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)-4-甲基哌嗪、1_(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苄基)哌嗪、1-(2，3-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)哌嗪、1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)-4-苯基哌嗪、1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]哌啶、1_(4_甲氧基-2，3- 二甲基苄基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪或其任何组合。
29.如权利要求1~25中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式II结构。
30.如权利要求1~25或29中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式IIa结构。
31.如权利要求1~25、29或30中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是2- {[ (2-甲氧基-1-萘基)亚甲基]氨基} -1H-异吲哚-1，3 (2H) - 二酮、2-[(2-乙氧基苯亚甲基)氨基]-1H-异吲哚-1，3(2H)- 二酮或其任何组合。
32.如权利要求1~25或29中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式IIb结构。
33.如权利要求1~25、29或32中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是3-乙基-5- (4-羟基苯亚甲基)-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮、3-丁基-5-(3-羟基苯亚甲基)-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮、5-(3-溴-4-甲氧基苯亚甲基)-3-甲基-2-硫代氧代-1,3-噻唑啉-4-酮、5-(5-溴-2-羟基苯亚甲基)-3-乙基-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮或其任何组合。
34.如权利要求1~25或29中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式IIc结构。
35.如权利要求1~25、29或34中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中所述蜜蜂驱避剂是2-苯基-4-(2-噻吩基亚甲基)_1，3-噁唑-5 (4H)-酮。
36.如权利要求1~25或29中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式IId结构。
37.如权利要求1~25、29或36中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是5-(4-氯苯亚甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮、3-(4-溴苯基)-5-(4-羟基苯亚甲基)-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮、4-[3-溴-4-( 二甲基氨基)苯亚甲基]-2-(2-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-5(4H)_酮或其任何组合。
38.如权利要求1~25中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式III结构。
39.如权利要求1~25或38中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]苯酌.、3-{2-[ (4-氟苄基)氨基]苯基)-2 (IH)-喹喔啉酮、(4-溴-3-氯苯基)(4-乙氧基苯亚甲基)胺、4-[ (2-氯-5-硝基苯亚甲基)氨基]苯酚、2_[(2_羟基-3，5-二碘苯亚甲基)氨基]-4，6-二甲基苯酚、(2-甲氧基苄基)(4-甲氧基-3-联苯基)胺、2- {[ (5-乙基-2-羟基苯基)亚氨基]甲基} _4，6- 二碘苯酚或其任何组合。
40.如权利要求1~25中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式IV结构。
41.如权利要求1~25或40中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是3-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)苯甲醛肟。
42.如权利要求1~25中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式V结构。
43.如权利要求1~25或42中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式Va结构。
44.如权利要求1~25、42或43中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是1- 丁基-4-羟基-2-氧代-N- (2-吡啶基甲基)-1，2- 二氢-3-喹啉甲酰胺、4-甲基苯甲酸2-乙酰基-4-氯苯基酯、N-(2-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-丙基-1，2-二氢-3-喹啉甲酰胺、2-(苯甲酰氨基)-5-乙基-3-噻吩甲酸乙酯或其任何组合。
45.如权利要求1~25中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式VI结构。
46.如权利要求1~25或45中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是2-(苯甲酰氨基)-N- (2-氯苯基)苯甲酰胺。
47.如权利要求1~25中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式VII结构。
48.如权利要求1~25或47中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是2-(3-氨基苯基)-4-喹啉甲酸乙酯。
49.如权利要求1~25中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式VIII结构。
50.如权利要求1~25或49中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是1-(4-溴苯甲酰基)_2，2，4-三甲基-1，2- 二氢喹啉。
51.如权利要求1~25中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式IX结构。
52.如权利要求1~25或51中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是2- (1，2，2-三甲基-3-硫代氧代-2，3- 二氢-4 (IH)-亚喹啉基)-1, 3- 二硫杂环戍二烯_4，5- 二甲酸二甲酯、2- (2, 2, 7- 二甲基-3-硫代氧代-2，3- 二氢-4 (IH)-亚喹啉基)_1，3- 二硫杂环戊二烯_4，5- 二甲酸二甲酯或其任何组合。
53.如权利要求1~25中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式X结构。
54.如权利要求1~25或53中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是N- (4-甲氧基-2，3- 二甲基苄基)-N, N’，N’ -三甲基-1，2-乙二胺。
55.如权利要求1~25中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式XI结构。
56.如权利要求1~25或55中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是1，2, 3- 二氯_4_(异丙基氨基)蒽-9，10-醌。
57.如权利要求1~25中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式XII结构。
58.如权利要求1~25或57中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是3-苯基丙烯酸[1-(3-硝基苄基)-3-哌唳基]甲酯。
59.如权利 要求1~25中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式XIII结构。
60.如权利要求1~25或59中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式XIIIa结构。
61.如权利要求1~25、59或60中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述化合物是(3-氨基-4，6-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)(4-氯苯基)甲酮、(4-溴苯基)(5-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲酮、1- (4-甲氧基苯基)-3- (2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-丙烯-1-酮、2- [2- (3，5- 二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-苯基-4-嘧啶基]苯酚或其任何组合。
62.如权利要求1~25或59中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂具有本文公开的式XIIIb结构。
63.如权利要求1~25、59或62中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是2-[2-(3，5- 二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-苯基-4-嘧啶基]苯酚。
64.如权利要求1~25中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂是可选地具有取代基的1-苄基-4-(4-甲氧基-2，3- 二甲基苄基)哌嗪、可选地具有取代基的1_[ (6-硝基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-4-苯基哌嗪、可选地具有取代基的4-[4_硝基-3-(2-苯氧基乙氧基)苯基]吗啉、可选地具有取代基的1-(3-氯苯基)-4-[(6_硝基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪、可选地具有取代基的1- (4-甲氧基苄基)-4- (3-甲基苄基)哌嗪、可选地具有取代基的4- (4-甲氧基-2，3- 二甲基苄基)吗啉、可选地具有取代基的1-苄基-4-(4-甲氧基-3-甲基苄基)哌嗪、可选地具有取代基的1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)-4-甲基哌嗪、可选地具有取代基的1-(4-甲氧基-2，3- 二甲基苄基)-4-甲基哌嗪、可选地具有取代基的1_(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苄基)哌嗪、可选地具有取代基的1-(2，3-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基_2，3-二甲基苄基)哌嗪、可选地具有取代基的1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)-4-苯基哌嗪、可选地具有取代基的1-[3-(4_碘苯氧基)丙基]哌啶、可选地具有取代基的1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪、可选地具有取代基的2-{[(2-甲氧基-1-萘基)亚甲基]氨基}-1H-异吲哚-1，3 (2H)-二酮、可选地具有取代基的2- [ (2-乙氧基苯亚甲基)氨基]-1H-异吲哚-1，3 (2H) - 二酮、可选地具有取代基的3-乙基-5- (4-羟基苯亚甲基)-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮、可选地具有取代基的3- 丁基-5- (3-羟基苯亚甲基)-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮、可选地具有取代基的5-(3-溴-4-甲氧基苯亚甲基)-3-甲基-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮、可选地具有取代基的5-(5-溴-2-羟基苯亚甲基)-3-乙基-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮、可选地具有取代基的2-苯基-4-(2-噻吩基亚甲基)_1，3-噁唑-5 (4H)-酮、可选地具有取代基的5- (4-氯苯亚甲基)-3- (2-甲氧基苯基)-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮、可选地具有取代基的3- (4-溴苯基)-5- (4-羟基苯亚甲基)-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮、可选地具有取代基的4-[3_溴-4-( 二甲基氨基)苯亚甲基]-2-(2-甲氧基苯基)-1，3_噁唑-5(4H)_酮、可选地具有取代基的4-[2-(4_硝基苯基)乙烯基]苯酚、可选地具有取代基的3-{2-[(4_氟苄基)氨基]苯基}-2(1Η)_喹喔啉酮、可选地具有取代基的(4-溴-3-氯苯基)(4-乙氧基苯亚甲基)胺、可选地具有取代基的4-[ (2-氯-5-硝基苯亚甲基)氨基]苯酚、可选地具有取代基的2-[(2_羟基-3，5-二碘苯亚甲基)氨基]-4，6-二甲基苯酚、可选地具有取代基的(2-甲氧基苄基)(4-甲氧基-3-联苯基)胺、可选地具有取代基的2-{[(5_乙基-2-羟基苯基)亚氨基]甲基}_4，6-二碘苯酚、可选地具有取代基的3-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)苯甲醛肟；在某些实施方式中，蜜蜂驱避剂可以是可选地具有取代基的1- 丁基-4-羟基-2-氧代-N-(2-吡啶基甲基)_1，2- 二氢-3-喹啉甲酰胺、可选地具有取代基的4-甲基苯甲酸2-乙酰基-4-氯苯基酯、可选地具有取代基的N- (2-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-丙基-1，2- 二氢-3-喹啉甲酰胺、可选地具有取代基的2-(苯甲酰氨基)-5-乙基-3-噻吩甲酸乙酯、可选地具有取代基的2-(苯甲酰氨基)-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺、可选地具有取代基的2-(3-氨基苯基)-4-喹啉甲酸乙酯、可选地具有取代基的1-(4-溴苯甲酰基)_2，2，4-三甲基-1，2- 二氢喹啉、可选地具有取代基的2-(1，2，2- 三甲基-3-硫代氧代_2，3- 二氢-4(1H)-亚喹啉基)-1，3- 二硫杂环戊二烯_4，5- 二甲酸二甲酯、可选地具有取代基的2-(2，2，7-三甲基-3-硫代氧代-2，3- 二氢-4 (IH)-亚喹啉基)-1, 3- 二硫杂环戊二烯_4，5- 二甲酸二甲酯、可选地具有取代基的N-(4-甲氧基-2，3- 二甲基苄基)-N, N’，N’ -三甲基-1，2-乙二胺、可选地具有取代基的1，2，3-三氯-4-(异丙基氨基)蒽-9，10-醌、可选地具有取代基的3-苯基丙烯酸[1-(3-硝基苄基)-3-哌啶基]甲酯、可选地具有取代基的(3-氨基-4，6-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)(4-氯苯基)甲酮、可选地具有取代基的(4-溴苯基)(5-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲酮、可选地具有取代基的1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-丙烯-1-酮或可选地具有取代基的2-[2-(3，5- 二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-苯基-4-嘧啶基]苯酚。
65.如权利要求1~64中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂不是1-苄基-4- (4-甲氧基-2，3- 二甲基苄基)哌嗪、1-[ (6-硝基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-4-苯基哌嗪、4-[4-硝基-3-(2-苯氧基乙氧基)苯基]吗啉、1-(3-氯苯基)-4-[(6_硝基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪、1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-甲基苄基)哌嗪、4-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)吗啉、1-苄基-4-(4-甲氧基-3-甲基苄基)哌嗪、1-(4-甲氧基_2，3-二甲基苄基)-4-甲基哌嗪、1-(4-甲氧基-2，3- 二甲基苄基)-4-甲基哌嗪、1-(1, 3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-(4，5- 二甲氧基-2-硝基苄基)哌嗪、1-(2，3-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)哌嗪、1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)-4-苯基哌嗪、1-[3-(4_碘苯氧基)丙基]哌啶、1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪、2-{[(2_甲氧基_1_萘基)亚甲基]氨基}-1Η-异吲哚-1，3(2H)_ 二酮、2-[(2_乙氧基苯亚甲基)氨基]-1H-异吲哚-1，3 (2H)- 二酮、3-乙基-5-(4-羟基苯亚甲基)-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮、3-丁基-5-(3-羟基苯亚甲基)-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮、5-(3-溴-4-甲氧基苯亚甲基)-3-甲基-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮、5-(5-溴-2-羟基苯亚甲基)-3-乙基-2-硫代氧代-1,3-噻唑啉-4-酮、2-苯基-4- (2-噻吩基亚甲基)-1，3-噁唑-5 (4H)-酮、5-(4-氯苯亚甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-硫代氧代-1，3-噻唑啉-4-酮、3-(4-溴苯基)-5- (4-羟基苯亚甲基)-2-硫代氧代-1,3-噻唑啉-4-酮、4- [3-溴-4- ( 二甲基氨基)苯亚甲基]-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噁唑-5 (4H)-酮、4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]苯酚、3-{2-[(4_氟苄基)氨基]苯基}-2(1Η)_喹喔啉酮、(4-溴-3-氯苯基)(4-乙氧基苯亚甲基)胺、4-[(2_氯-5-硝基苯亚甲基)氨基]苯酚、2-[(2_羟基-3，5-二碘苯亚甲基)氨基]_4，6-二甲基苯酚、(2-甲氧基苄基)(4-甲氧基-3-联苯基)胺、2-{[(5_乙 基-2-羟基苯基)亚氨基]甲基}_4，6- 二碘苯酹、3-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)苯甲醛肟；在某些实施方式中，蜜蜂驱避剂可以是可选地具有取代基的1-丁基-4-羟基-2-氧代-N-(2-吡啶基甲基)_1，2- 二氢-3-喹啉甲酰胺、4-甲基苯甲酸2-乙酰基-4-氯苯基酯、N-(2-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-丙基-1，2- 二氢-3-喹啉甲酰胺、2-(苯甲酰氨基)-5-乙基-3-噻吩甲酸乙酯、2-(苯甲酰氨基)-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺、2-(3-氨基苯基)-4-喹啉甲酸乙酯、1-(4-溴苯甲酰基)-2，2，4-三甲基-1，2- 二氢喹啉、2_(1，2，2-三甲基-3-硫代氧代_2，3- 二氢-4 (IH)-亚喹啉基)-1, 3- 二硫杂环戊二烯_4，5- 二甲酸二甲酯、2_ (2, 2, 7_ 二甲基_3_硫代氧代_2，3~ 二氧-4 (IH)-亚喧琳基)-1，3- 二硫杂环戍二烯-4，5-二甲酸二甲酯、N-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)-N，N’，N’ -三甲基-1，2-乙二胺、I,2, 3- 二氯-4-(异丙基氨基)蒽-9，10-醌、3-苯基丙烯酸[1- (3-硝基苄基)-3-哌唳基]甲酯、(3-氨基-4，6- 二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)(4-氯苯基)甲酮、(4-溴苯基)(5-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲酮、1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-丙烯-1-酮或2- [2- (3，5- 二甲基-1H-吡唑-1-基)~6~苯基-4-嘧啶基]苯酚或其任何组合。
66.如权利要求1~65中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述蜜蜂驱避剂包含在组合物中。
67.如权利要求1~66中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述组合物包含两种以上不同的蜜蜂驱避剂、三种以上不同的蜜蜂驱避剂、四种以上不同的蜜蜂驱避剂或者五种以上不同的蜜蜂驱避剂。
68.如权利要求1~67中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述组合物还包含溶剂、润湿剂、乳化剂、载剂、稀释剂或分散剂。
69.如权利要求1~68中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述组合物为液体形式或固体形式。
70.如权利要求1~69中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述组合物还包含杀虫剂、除害剂、除真菌剂、微量营养素或常量营养素性质的化肥、除草剂、进食抑制剂、昆虫蜕皮抑制剂、昆虫交配抑制剂、昆虫成熟抑制剂、除线虫剂、营养性或园艺性补充剂、除幼虫剂、种子及其任何组合中的一种或多种。
71.如权利要求1~70中任一项所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述组合物还包含杀虫剂。
72.如权利要求71所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述杀虫剂是有机氯、有机磷酸酯、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯或新类烟碱。
73.如权利要求72所述的应用、方法、种子组合物或装置，其中，所述新类烟碱是啶虫脒、噻虫胺、吡虫啉、烯啶虫胺、硝虫噻嗪、噻虫啉或噻虫嗪。
【文档编号】A01N33/20GK103648277SQ201280033125
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年5月4日 优先权日:2011年5月5日
【发明者】D·伍兹, S·蒂米特拉托斯, R·加斯提斯 申请人:尹森特公司