作为syk抑制剂的氨基嘧啶的制作方法
【专利摘要】本发明提供了式I的新嘧啶胺，其是脾酪氨酸激酶的有效抑制剂，并可用于治疗和预防所述酶介导的疾病，例如，哮喘、COPD、类风湿性关节炎和癌症。
【专利说明】作为SYK抑制剂的氨基嘧啶
[0001]发明背景
脾酪氨酸激酶(Syk)是蛋白酪氨酸激酶，其被描述成为免疫受体在炎性细胞的宿主中进行信号传导的关键介质，炎性细胞包括柱状细胞、B细胞、巨噬细胞和嗜中性白细胞。免疫受体，包括Fe受体和B细胞受体，对于变态反应性疾病和抗体介导的自身免疫疾病很重要，由此，可以想象，药理学干扰Syk能够治疗这些病症。
[0002]过敏性鼻炎和哮喘是与过敏反应和炎性状况相关的疾病，它们涉及许多细胞类型，包括柱状细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞和树状细胞。在接触过敏原之后，在柱状细胞及其它细胞类型中，IgE和IgG的高亲合性免疫球蛋白受体形成交联，并激活下游过程，导致促炎症介质和呼吸道致痉原的释放。例如，在柱状细胞中，过敏原造成的IgE受体交联导致介质(包括组胺)从预先形成的颗粒中释放，以及新合成的脂质介质(包括前列腺素和白细胞三烯)的合成和释放。 [0003]Syk激酶是一种非受体连接的酪氨酸激酶，其对于传导与交联FcepsilmRl和/或FcepsilonRl受体相关的下游细胞信号很重要，并且较早地置于信号传导级联(signalingcascades)中。例如，在柱状细胞中，过敏原交联的受体-1gE复合体后面的FcepsilmRl信号传导的初期序列涉及:第一个是Lyn(Src家族酪氨酸激酶)，而后是Syk。因此，预计Syk活性的抑制剂能够抑制所有下游信号传导级联，由此减轻促炎症介质和致痉原的释放所引发的速发型变态反应和有害状况(Wong等人2004，Expert Opin.1nvestig.Drugs (2004) 13(7)743—762)。
[0004]近来，已经证明，在治疗过敏性鼻炎的一期/ 二期研究中，鼻内给予Syk激酶抑制剂R112 ( Rigel)统计上显著地降低PGD2 (POT2是与过敏性鼻溢的改善高度相关的关键免疫介质)，并且在整个标记范围内是安全的，由此提供了局部Syk激酶抑制剂的临床安全性和效果的第一个证据(Meltzer, Eli 0.; Berkowitz, Robert B.; Grossbard, ElliottB, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005), 115(4)，791-796)。在更近的过敏性鼻炎的二期临床试验中(Clinical Trials, gov Identifier NCT0015089),相对于安慰剂而言，R112缺乏效果。
[0005]类风湿性关节炎(RA)是影响大约1%的人口的自身免疫性疾病。它的特点在于关节的炎症，这种炎症导致骨和软骨的削弱破坏。最近对于美罗华(其导致可逆性的B细胞消耗)的临床研究(J.C.ff.Edwards 等人 2004，New Eng.J.Med.350:2572-2581)表明，在自身免疫疾病中，例如RA，靶向B细胞功能是合适的治疗策略。临床益处与自身反应性抗体(或类风湿因子)的降低有关，这些研究表明，B细胞功能和实际自身抗体产生对于该疾病的病变发展是至关重要的。
[0006]使用脾酪氨酸激酶(Syk)缺乏的小鼠细胞的研究表明了这种激酶在B细胞功能中的非冗余作用。缺失Syk的特点在于:B细胞发育受到阻碍(M.Turner等人1995 Nature379: 298-302 和 Cheng 等人 1995，Nature 378: 303-306)。这些研究以及对于缺乏 Syk 的成熟B细胞的研究(Kurasaki等人2000，Immunol.Rev.176:19-29)表明,B细胞的分化和活化需要Syk。由此，在RA患者中，抑制Syk可能阻碍B细胞功能，并由此减少类风湿因子产生。Syk除了在B细胞功能中的作用以及进一步与治疗RA相关之外，在Fe受体(FcR)信号传导中还要求Syk活性。现已认为，在RA中，免疫复合体所造成的FcR活化对许多促炎症介质的释放产生影响。
[0007]美国专利US 7，803, 801公开了下式的Syk抑制剂:
【权利要求】
1.式I的化合物:
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中环A是碳环。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是C^4烷基或Cy氟烷基。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R5是0H。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A是碳环，R8选自(CRaRb)nCO2IT和C(O)NRdRe。
6.权利要求1的化合物，具有式Ia:
7.权利要求1的化合物，具有式Ib:
8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R8是CO2Rc^
9.权利要求7的化合物，具有式Ic:
10.含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。
11.治疗或预防Syk介导的疾病的方法，该方法包括:给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病是哮喘或COPD。`
13.权利要求11的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎。
14.权利要求11的方法，其中所述疾病是癌症。
【文档编号】A01N43/54GK103619172SQ201280032430
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年5月4日 优先权日:2011年5月10日
【发明者】M.D.阿尔特曼, K.K.蔡尔德斯, M.E.迪弗朗西斯科, J.M.艾利斯, C.费希尔, J.格林, A.M.海德尔, S.D.卡塔, A.B.诺尔思拉普, R.D.奥特, A.佩特罗基, A.J.谢尔, 周华 申请人:默沙东公司