用于制备手性二肽基肽酶-iv抑制剂的方法
【专利摘要】用于制备结构式I的吡唑并吡咯烷类的方法：其中W是或P，其中P是胺保护基团。这些化合物可用于合成治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂。还提供了从该方法获得的有用中间体。
【专利说明】用于制备手性二肽基肽酶-1 V抑制剂的方法
发明领域
[0001]本发明涉及用于制备吡唑并吡咯烷类的新方法，所述吡唑并吡咯烷类是制备用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-1V(DPP-4)抑制剂的有用中间体。
[0002]发明背景
本发明涉及制备药物活性的吡唑并吡咯烷类和药物活性化合物制备中的吡唑并吡咯烷中间体的新合成方法。本发明进一步涉及可用于本公开的方法中的中间体。
[0003]吡唑并吡咯烷类的合成先前已经描述于PCT国际专利申请WO 2010/056708中。WO2010/056708的中间体6中教导的合成法得到式Ia和Ib产品的1:1混合物。
【权利要求】
1.制备结构式I的化合物的方法:
2.权利要求1的方法，其中所述方法作为单步骤方法进行。
3.权利要求2的方法，其中式III化合物的磺酰化和经磺酰化的化合物I和I’III的中间体混合物的异构化包括将式III化合物、磺酰化试剂和合适的碱在合适的溶剂中合并。
4.权利要求3的方法，其中所述磺酰化试剂是MsCl，所述碱是NaHMDS，并且所述溶剂包括THF和DMF的混合物。
5.权利要求1的方法，其中所述方法作为两步骤方法进行。
6.权利要求5的方法，其中所述第一个步骤是式III化合物的磺酰化，其包括将式III化合物、磺酰化试剂和第一碱在合适的第一溶剂中混合。
7.权利要求6的方法，其中所述磺酰化试剂是MsCl，所述第一碱是TEA，并且所述第一溶剂是MeTHF。
8.权利要求5的方法，其中所述第二个步骤是式I和式I’化合物的混合物的异构化，其包括将经甲磺酰化的式III化合物、第二碱在合适的第二溶剂中混合。
9.权利要求8的方法，其中所述第二碱是KOtBu或NaHMDS，并且所述第二溶剂是MeTHF或DMAc。
10.权利要求1的方法，其导致大于70%转化为式I。
11.化合物，其为式I的苯磺酸(BSA)盐:
12.制备结构式IIa的化合物的方法:
13.权利要求12的方法，进一步包括去除式II的保护基团的步骤。
14.权利要求13的方法，进一步包括使脱保护的式II重结晶的步骤。
15.权利要求12-14中任一项的方法，其中Ar是2，5-二氟苯基且R2是甲基，并且其中式I化合物的盐是BSA盐。
【文档编号】A01N43/56GK103702562SQ201280032105
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年6月25日 优先权日:2011年6月29日
【发明者】M.J.扎库托, R.F.邓, A.J.莫门特, J.M.珍妮, D.利伯曼, F.希恩, N.布雷迈尔, J.斯科特, J.T.基西, L.谭, Q.陈 申请人:默沙东公司, 默沙东有限公司