一种维格列汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种维格列汀的制备方法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是由遗传和环境因素共同作用引发的代谢综合症，会引起人体胰岛素绝对 和相对分泌不足，造成体内糖，蛋白质，脂肪等代谢紊乱，是一种对人类健康危害很大的慢 性疾病。
[0003] 维格列汀(英语:Vildagliptin)，商品名为佳维乐，是一种具有选择性、竞争性、可 逆的DPP_4(二肽基肽酶-4)抑制剂类口服抗糖尿病药，用来治疗II型糖尿病。是唯一一种无 论在高血糖或低血糖时都可以抑制胰高血糖素的物质。
[0004] 2007年9月28日，诺华公司的维格列汀（vildagliptin，商品名：Galvus)获得欧盟 委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。
[0005] 2011年批准在中国进口维格列汀片剂以及维格列汀和二甲双胍的复方制剂。 Galvus是同类型药物中唯一一种能够与二甲双胍，噻唑二烷酮等降糖药联合使用的药物。 [0006] 维格列汀是Novartis的研究员DdwinB. Villhauer在1998年研究金刚烧衍生物时 发现的。维格列汀的化学名为(S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷胺)氨基]乙酰基]四氢吡咯烷-2-甲腈，分子式Cl 7H25N302，相对分子质量为303.4。
[0007]维格列汀的化学结构中含有一个手型碳原子，其合成研究工作的重点在于骨架的 构建和手型碳原子的引入。根据逆向合成理论，可将维格列汀分为两个片段来合成：（s)-i-(2-氯乙酰氯)_2_臆基P比略烧(化合物1)和3-氨基-1-金刚烧醇(化合物2)，反应式如下：
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种高收率的维格列汀 的制备方法。
[0010] 为实现本发明的目的所采用的技术方案是:一种维格列汀的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤：
[0011] (1)将3-氨基-1-金刚烷醇、缚酸剂、相转移催化剂加入到乙腈中，在60°C下缓慢滴 加(S)-l_(2_氯乙酰氯)_2_臆基吡略烧至乙臆的溶液；
[0012] (2)保持在60°C的温度下反应6小时，过滤，滤液旋干，得到油状物A;
[0013] (3)将步骤(2)得到的油状物A加入300mL二氯甲烷，1 OOmL水，萃取洗涤，有机相用 饱和食盐水洗涤后，干燥，过滤，旋干，得油状物B;
[0014] (4)将步骤(3)得到的油状物B进行真空干燥后得到浅黄色产品，即得。
[0015] 优选的，所述缚酸剂为碳酸钾。
[0016 ]所述碳酸钾中加入1 〇 %摩尔比的碳酸铯，以提高缚酸剂的活性。
[0017]优选的，所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。
[0018] 优选的，所述乙腈溶液还加入有甲苯、四氢呋喃（THF)、二甲基甲酰胺（DMF)或甲 醇。
[0019] 上述维格列汀的制备方法的特点是:使用乙腈作为主要溶剂，碳酸钾和碘盐为主 的非均相体系，将(S)_l_( 2-氯乙酰氯)_2_腈基P比略烧和3-氨基-1-金刚烧醇两个关键片段 偶联，制备维格列汀，中间体转化率和收率均优于现有技术;上述维格列汀的制备方法使用 碘离子的盐，活化反应物结构中的氯，而且选加相转移催化剂促进非均相反应的效果。
[0020] 上述维格列汀制备方法的发明原理是使用碳酸钾作为缚酸剂(可选加0.1摩尔比 的碳酸铯，以提高缚酸剂活性）；使用KI或Nal作为活化剂;选加四丁基氯化铵/四丁基溴化 铵/四丁基碘化铵作为相转移催化剂。优选条件是使用碳酸钾+四丁基碘化铵体系，此时四 丁基碘化铵不仅作为相转移催化剂，还提供碘离子作为活化剂。上述维格列汀制备方法的 溶剂体系经过筛选，可选用乙臆体系、乙臆+甲苯体系、乙臆+THF体系、乙臆+DMF体系或乙臆 +甲醇体系，优选是使用乙腈体系。
[0021 ]本发明还提供了一种制备维格列汀中间体3-氨基-1 -金刚烷醇的工艺，其特征在 于包括以下步骤：
[0022] (1)将酸A倒入三口瓶中，滴加水，磁力搅拌下分批加入盐酸金刚烷胺;然后降低反 应液温度为〇_5°C;
[0023] (2)缓慢滴加酸B，滴加过程保持反应液温度为0_5°C;滴加完毕，保持温度反应2h， 然后升高温度至20°C，继续反应12h;
[0024] (3)反应完毕，冰水浴下，加入碱液调节pH 2 12;滤除不溶物，滤液浓缩；
[0025] (4)将步骤(3)浓缩后的滤液置于甲苯中回流1.5h，取上清液析晶，抽滤，滤饼干燥 后即得。
[0026] 所述酸A和酸B的组合为:浓硫酸和发烟硝酸、浓硝酸和发烟硫酸、硫酸和硝酸、发 烟硫酸和发烟硝酸。
[0027] 优选的，所述酸A和酸B的组合为:浓硫酸和发烟硝酸。
[0028] 所述步骤(3)中加入的碱液为氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钾溶液或碳酸钠 溶液。
[0029] 优选的，所述步骤(3)中加入的碱液为氢氧化钾溶液。
[0030] 该制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺的特点是:通过盐酸金刚烷胺，使用硫酸-硝酸 体系(浓硫酸-发烟硝酸，浓硝酸-发烟硫酸，硫酸-硝酸，发烟硫酸-发烟硝酸，优选:浓硫酸- 发烟硝酸体系），使用碱液调pH控制氧化性，一步氧化制得3-氨基-1-金刚烷醇;该制备工艺 反应快速、收率高。
[0031 ]本发明还提供了 一种制备维格列汀中间体(S)-l_(2_氯乙酰氯)_2_臆基P比略烧的 工艺，其特征在于包括以下步骤：
[0032] (1)将L-脯氨酰胺、缚酸剂、加入到溶剂体系中，控制温度在0_15°C并搅拌，缓慢滴 加氯乙酰氯；
[0033] (2)滴加完毕后，恢复至室温，并持续揽摔;待!"…点板反应完全后，抽滤，得滤液；
[0034] (3)滤液在0_15°C的温度条件下搅拌，同时滴加脱水剂;滴加完毕后在25°C下持续 搅拌；
[0035] (4)待TLC点板反应完全后，旋干，然后加入乙酸乙酯，继续旋蒸带出多余的脱水 剂;如此反复多次，将残留物溶于乙酸乙酯，用碳酸钠溶液调节pH值为8,有机相用饱和食盐 水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到油状物；
[0036] (5)油状物静置过夜，固化后得到浅褐色固体，即为(S)-l_(2-氯乙酰氯)-2_腈基 P比略烧粗品。
[0037]所述步骤（1)中的溶剂体系为乙腈、乙腈和甲苯组合、乙腈和DMF组合或乙腈和THF 组合；
[0038]优选的，所述溶剂体系为乙腈。
[0039] 所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。
[0040] 优选的，所述缚酸剂为碳酸钾。
[0041] 所述脱水剂为三氟乙酸酐(TFAA)或三氯氧磷。
[0042]优选的，所述脱水剂为三氟乙酸酐(TFAA)。
[0043]本发明提供的制备(S)-l_(2-氯乙酰氯)-2_腈基吡咯烷的工艺中使用乙腈作为主 要溶剂体系，或使用乙腈和甲苯组合、乙腈和DMF组合或乙腈和THF组合的溶剂体系;碳酸盐 作为缚酸剂;三氟乙酸酐(TFAA)或三氯氧磷作为脱水剂；以L-脯氨酰胺为原料出发，经两步 反应，一锅法制备该(S) -1 -(2-氯乙酰氯)_2_臆基吡略烧中间体，工艺便捷，收率尚。
【具体实施方式】
[0044]以下结合具体实施例对本发明作进一步详细