一种低成本的西他列汀磷酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种西他列汀磷酸盐的制备方法，属于医药化工领域。
【背景技术】
[0002] 西他列汀磷酸盐为二肽基酶-4 (DPP-4)抑制剂类2型糖尿病治疗药物，2006年10 月，美国FDA批准西他列汀磷酸盐上市，此后西他列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获 得批准用于治疗2型糖尿病。与以往的口服降糖药物不同，西他列汀磷酸盐通过抑制DPP-4 减少胰高血糖素样肽-I的降解，提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，来 控制糖尿病患者的血糖水平。西他列汀磷酸盐具有高度选择性，其对DPP-4的选择性较 DPP-8和DPP-9高出2500倍，故无因 DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用。单用或与盐酸 二甲双胍、吡格列酮联合用药均可显著降低血糖，使用安全有效。
[0003] 西他列汀磷酸盐，化学名称为（3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基）-5,6,7,8_四 氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-基]-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁 -1-酮磷酸盐，CAS号 为654671-78-0,英文名为Sitagliptin Phosphate，是美国默沙东公司研发的二肽基肽 酶-IV(DPP-IV)抑制剂，西他列汀磷酸盐结构如式I所示。
[0005] 西他列汀磷酸盐的合成方法主要是手性中心构建法，包括：外消旋体拆分方法、手 性催化剂不对称还原胺化、转氨酶生物催化不对称还原胺化、手性中心利用手性小分子原 料引入方法等。关于西他列汀磷酸盐的合成有很多报道，其原研公司默沙东就西他列汀磷 酸盐的制备相继开发了如下三代路线：
[0006] 第一代合成路线，如文献 Organic Process Research&Development 2005, 9, 634-639报道以及W02007050485公布，利用2, 4, 5-三氟苯乙酸和丙二酸单乙酯单 钾盐反应生成4-(2, 4, 5-三氟苯基）-3-氧代丁酸甲酯，利用手性钌催化剂催化羰基不对称 还原、水解制备4- (2, 4, 5-三氟苯基）-3S-羟基丁酸，与0-苄基羟胺酰胺化，DIAD-TPP作用 下缩合制备（R)-N-苄氧基-β -内酰胺，氢氧化锂水解得到4-(2, 4, 5-三氟苯基）-3R-苄 氧基氨基丁酸，再与5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（IV)缩合，10 % 钯碳氢化脱除苄氧基，磷酸成盐制备I，总收率仅有45%。该方法采用手性钌催化剂对羰 基不对称催化氢化和0-苄基羟胺SN 2取代反应来构建手性中心，催化剂昂贵和使用手性辅 剂，合成路线长，操作复杂，产品的质量不稳定。
[0007]
[0008] 西他列汀磷酸盐第一代合成路线
[0009] 第二代合成路线：利用2,4, 5-三氟苯乙酸和米氏酸在二异丙基乙胺、4-二甲氨基 吡啶和三甲基乙酰氯作用下缩合制备化合物VI，VI和IV在三氟乙酸作用下酰胺化、开环、脱 羧得到β -羰基化合物4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5, 6-二氢[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡 嗪-7 (8H)基]-1- (2, 4, 5-三氟苯基）-2- 丁酮，再和乙酸铵生成烯胺，烯胺于手性铑催化剂 下不对称还原、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐I，总收率65%。制备路线简洁，因其绿色合 成路径，而获得2006年美国总统绿色化学挑战奖。但是该路线使用手性铑催化剂，价格昂 贵且不利于回收和去除产品的残留。参见文献J. Am. Chem. Soc. 2009, 131，8798-8804以及 W02004087650。
[0011] 西他列汀磷酸盐第二代合成路线
[0012] 第三代合成路线：利用β -羰基化合物在转氨酶和磷酸吡哆醛（PLP)作用下生物 催化还原、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐I，总收率可达76%。反应流程短，原子经济性高， 废水少，因其绿色反应条件，该路线获得2010年美国总统绿色化学挑战奖。因该路线生产 过程简捷以及所得产品收率高和对映体过量（e.e% )高，为工业主要生成方法。但是生物 催化还原需要转氨酶和磷酸吡哆醛（PLP)，磷酸吡哆醛（PLP)价格较高，不利于扩大生产。 参见文献 Science, 2010, 329, 305-309 以及 US60482161 和 US60499629。
[0014] 西他列汀磷酸盐第三代合成路线
[0015] 通过合适的手性小分子原料构建西他列汀磷酸盐因其原子经济性高、无需不对 称还原、易于操作而备受关注。例如Tetrahedron Letters 2013, 54(50)6807报道，利 用L-高丝氨酸作为潜在的手性中心，经氨基保护-羟基保护、羧基还原为羟甲基、缩合成 吖啶、与2, 4, 5-三氟苯基溴化镁格氏反应、水解制伯醇、氧化制备（3R)-3-叔丁氧羰基氨 基-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁酸、与IV酰胺化缩合、脱保护、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐 I，总收率26%。反应路线：
[0017] 该方法需经多次保护和羧基还原、伯醇氧化成酸等不易操作的单元反应，所需辅 助原料价格高、工艺过程繁琐等弊端。
[0018] US6699871 和 EP2551259 利用 3R-异丙基-2, 5 二甲氧基-3, 6 二氢吡嗪（VE )为 手性载体，丁基锂作用下，W和2, 4, 5-三氟-1-溴甲基苯于零下78°C发生不对称SN2取代 反应、水解-甲酯化、氨基保护、水解成酸、重氮甲烷化、苯甲酸银脱氮重排得到（3R)-3-叔 丁氧羰基氨基-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁酸、再与IV酰胺化缩合、脱保护、磷酸成盐制备西他 列汀磷酸盐I。
[0019] r
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[0020] 以上方法中，手性载体3R-异丙基-2, 5二甲氧基-3, 6二氢吡嗪（W )、丁基锂、重 氮甲烷、苯甲酸银价格高，所用原料和反应条件要求高，操作危险，不易于工业化。
[0021] 根据J. Chem. Res 2010, 517报道，使用由L-天冬氨酸氨基保护、缩甲醛化所得 化合物VID提供目标产品所需手性构型，化合物VID和2, 4, 5-三氟苯基溴化镁格氏反应制备 (3R)-3-苄氧羰基氨基-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁酸、氢化脱保护、与IV酰胺化缩合、磷酸成 盐制备西他列汀磷酸盐I。
[0023] 以上方法中，化合物VID不易获得，另外化合物VID的羧基和格氏试剂2, 4, 5-三氟苯 基溴化镁反应，选择性差，不利于获得高光学纯度产品。
[0024] 全球95个国家的120万糖尿病患者使用西他列汀磷酸盐，并从中受益。但目前中 国估计的糖尿病患者已达6000万人，其中约95%为2型糖尿病患者，绝大多数糖尿病患者 无经济能力使用西他列汀磷酸盐。故寻求一种合适的手性原料，并由此制备西他列汀磷酸 盐，降低其生产成本，具有重要生产价值和社会意义。
【发明内容】
[0025] 针对现有技术的不足，本发明提供一种低成本的西他列汀磷酸盐的制备方法。该 方法提供了一种以S-环氧氯丙烷或R-环氧氯丙烷为起始原料制备西他列汀磷酸盐的新合 成路线，不需多次保护，合成工艺简捷，显著降低西他列汀磷酸盐的制备成本。
[0026] 本发明还提供西他列汀磷酸盐制备的中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶（II ) 的制备方法。
[0027] 术语说明：
[0028] 本发明化合物名称中"芳"代表苯基、2-甲基苯基或4-甲基苯基，由Ar表示。
[0029] DIAD-TPP是指DIAD和TPP的混合物，DIAD是偶氮二甲酸二异丙酯，TPP是三苯基 膦。
[0030] 本发明的技术方案如下：
[0031] -种西他列汀磷酸盐的制备方法，其特征在于，该方法是由S-环氧氯丙烷或R-环 氧氯丙烷制备N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶（II )构建西他列汀磷酸盐的手性中心。
[0032] 一种中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶（II )的制备方法，包括步骤：由S-环 氧氯丙烷依次和芳甲基胺ArCH2NH2、氰化钠反应得到N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺，或 者由R-环氧氯丙烷依次和氰化钠、芳甲基胺ArCH 2NH2K应得到N-芳甲基-2R-羟基-3-氰 基丙胺；
[0033] 所述N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺再于三苯基膦（TPP)和偶氮二甲酸二异丙 酯（DIAD)作用下，进行分子内脱水生成N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶（II );
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[0035] Ar为苯基、2-甲基苯基或4-甲基苯基。
[003