制备西他列汀及其药学上可接受的盐的方法

专利名称：制备西他列汀及其药学上可接受的盐的方法
制备西他列汀及其药学上可接受的盐的方法引言本申请涉及西他列汀(sitagliptin)、其盐和其多晶型物，以及制备西他列汀、其 盐和其多晶型物的方法。西他列汀是(R)-7-(1-氧代-3 ((R)-氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)_3_(三 氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪，以结构式II表示。 西他列汀是口服活性的二肽基肽酶_4 (DPP-IV)酶抑制剂，其通过减慢肠降血糖 素激素的灭活来改善罹患II型糖尿病的病人的血糖控制。西他列汀可作为单一疗法、作为 饮食和锻炼的辅助、或者与二甲双胍或PPARy激动剂(例如噻唑烷二酮类)联合使用。美国专利6，699，871描述了一类氨基四氢三唑并[4，3_a]吡嗪，它们是 DPP-IV的有效抑制剂并因此用于治疗II型糖尿病。美国专利6，699，871中具体地公开了 西他列汀。该化合物的药学上可接受的盐一般性地包括在美国专利6，699，871的范围内。 它还公开了制备西他列汀及相关化合物的方法。国际申请公布WO 2004/085661公开了制备西他列汀的方法，其中，S-苯基甘氨酰 胺用作手性助剂以形成中间体，该中间体随后提供所需的对映体(即西他列汀)。国际申请公布W02004/087650公开了另一种方法，其中，对映选择性地合成N-受 保护的3- ((R)-氨基)-4- (2,4, 5-三氟苯基)丁酸，与吡嗪中间体缩合并脱保护，以提供西 他列汀。美国专利7，326，708公开了西他列汀的磷酸二氢盐及其制备方法。国际申请公布WO 2004/085378公开了制备西他列汀的方法，其中，通过使用铑金 属和手性二茂铁基二膦还原西他列汀中间体。虽然现有技术已经报导了几种制备西他列汀的方法，但是，它们具有一种或多种 缺点，诸如涉及使用危险试剂(像氧化钼、铑催化剂等)、昂贵试剂(诸如氯吡嗪、二氯吡嗪 等)和大量的保护和脱保护步骤。因此，正需要简单、经济并且工业上可行的制备西他列汀 及其药学上可接受的盐的方法。西他列汀的结晶盐是已知的。国际申请公布WO 2005/072530公开西他列汀的各 种结晶盐，国际申请公布WO 2006/033848描述了西他列汀的磷酸二氢盐的非晶体形式。国 际申请公布WO 2005/020920公开了西他列汀的磷酸二氢盐的两种无水晶体形式(即形式
(式 II)I和形式III)和去溶剂化的脱水晶体形式II。国际申请公布WO 2005/030127公开了西 他列汀的磷酸二氢盐的脱水晶体形式IV。国际申请公布WO 2005/072530公开了西他列 汀的结晶盐酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、10-樟脑磺酸盐和酒石酸盐。国际申请公布WO 2007/035198公开了西他列汀的十二烷基硫酸盐。仍需要进一步改进固态西他列汀的性质，诸如稳定性、纯度、流动性、蒸汽不渗透 性、溶解度和生物利用度。申请概述本发明包括制备西他列汀的方法，所述方法包括以下步骤中的至少一个⑴使7-(1，3-二氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)_3_三氟甲基_5，6，7，8_四 氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪与第一试剂反应，以提供7_(1_氧代-3-氨基_4_(2，4， 5_三氟苯基)丁-2-烯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3_a]吡嗪；(ii)用第二试剂使7-(1_氧代-3-氨基-4-(2，4，5_三氟苯基)丁_2_烯基)_3_三 氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪转化为7_ (1-氧代-3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)丁基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪；(iii)用第三试剂处理所述7-(1-氧代-3-氨基-4-(2，4，5_三氟苯基)丁 基)-3_(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，2，4-三唑并[4，3_a]吡嗪，以提供7_(1_氧 代-3 ((R)-氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，2，4-三 唑并[4,3-a]吡嗪的非对映体盐；(iv)分离所述非对映体盐；(ν)用酸或碱处理所述非对映体盐，以提供西他列汀游离碱；和(vi)任选地用酸处理所述西他列汀游离碱，以提供西他列汀的酸加成盐。本发明包括制备西他列汀的方法，所述方法包括以下步骤中的至少一个⑴使7-(1，3-二氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)_3_三氟甲基_5，6，7，8_四 氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪与手性试剂反应以制备式VIII的化合物，其中R是C1-C4 烧基；(ii)将式VIII的化合物转化为式IX的化合物，其中R如上定义；(iii)使用酸或碱或催化剂使式VIII的化合物转化，以提供西他列汀游离碱；(iv)任选地用酸处理所述西他列汀游离碱，以提供西他列汀的酸加成盐。本发明包括式I’的无水结晶西他列汀磷酸二氢盐(下文中也称为形式A)。形式A可以用差示扫描量热法(DSC)热分析图来表征，从约201°C开始，吸热峰出 现在约205. 5 0C ο形式A还可以用其X射线衍射图来表征，在约4. 58,9. 23,12. 24,13. 88,18. 23、 23. 63、24. 24和26. 68 士0. 2度的衍射角2- θ处具有特征峰。形式A还可以用基本上如

图1中所示的X射线衍射图来表征。而且，形式A可以用热重分析(TAG)曲线来表征，温度高达约100°C时对应约 0. 038% (0. 01082mg)重量损失(如图3中所示)。本发明包括制备形式A的方法，所述方法包括在水含量小于约6%的含水异丙醇 中用磷酸处理西他列汀游离碱的步骤。除了形式A，本发明还包括西他列汀的硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苦杏仁酸盐、富马酸盐和乳酸盐t合物。曲线。图。曲线。


本发明包括制备西他列汀的盐的方法，所述方法包括以下步骤中的至少一个
(a)提供西他列汀的盐在溶剂中的溶液；
(b)从步骤(a)的溶液中分离所述西他列汀的盐；和
(c)回收西他列汀的结晶盐并任选地使其干燥。
本发明包括包含本发明的西他列汀和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组 附图简述
图1说明西他列汀的磷酸二氢盐的结晶脱水形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图。 图2说明西他列汀的磷酸二氢盐的结晶脱水形式A的差示扫描量热法(“DSC”)
图3说明西他列汀的磷酸二氢盐的结晶脱水形式A的热重分析(TGA)曲线。 图4说明根据实施例14制备的结晶西他列汀硫酸盐的粉末X射线衍射(“PXRD”)
图5说明根据实施例14制备的结晶西他列汀硫酸盐的差示扫描量热法(“DSC”)
图6说明根据实施例14制备的结晶西他列汀硫酸盐的热重分析(“TGA”)曲线。 图7说明根据实施例15制备的结晶西他列汀氢溴酸盐的PXRD图。 图8说明根据实施例15制备的结晶西他列汀氢溴酸盐的DSC曲线。 图9说明根据实施例15制备的结晶西他列汀氢溴酸盐的TGA曲线。 图10说明根据实施例16制备的结晶西他列汀甲磺酸盐的PXRD图。 图11说明根据实施例16制备的结晶西他列汀甲磺酸盐的DSC曲线。 图12说明根据实施例16制备的结晶西他列汀甲磺酸盐的TGA曲线。 图13说明根据实施例17制备的结晶西他列汀乙酸盐的PXRD图。 图14说明根据实施例17制备的结晶西他列汀乙酸盐的DSC曲线。 图15说明根据实施例17制备的结晶西他列汀乙酸盐的TGA曲线。 图16说明根据实施例18制备的结晶西他列汀苯甲酸盐的PXRD图。 图17说明根据实施例18制备的结晶西他列汀苯甲酸盐的DSC曲线。 图18说明根据实施例18制备的结晶西他列汀苯甲酸盐的TGA曲线。 图19说明根据实施例19制备的结晶西他列汀草酸盐的PXRD图。 图20说明根据实施例19制备的结晶西他列汀草酸盐的DSC曲线。 图21说明根据实施例19制备的结晶西他列汀草酸盐的TGA曲线。 图22说明根据实施例20制备的结晶西他列汀琥珀酸盐的PXRD图。 图23说明根据实施例20制备的结晶西他列汀琥珀酸盐的DSC曲线。 图24说明根据实施例20制备的结晶西他列汀琥珀酸盐的TGA曲线。 图25说明根据实施例21制备的结晶西他列汀苦杏仁酸盐的PXRD图。 图26说明根据实施例21制备的结晶西他列汀苦杏仁酸盐的DSC曲线。 图27说明根据实施例21制备的结晶西他列汀苦杏仁酸盐的TGA曲线。 图28说明根据实施例22制备的结晶西他列汀富马酸盐的PXRD图。
图29说明根据实施例22制备的结晶西他列汀富马酸盐的DSC曲线。图30说明根据实施例22制备的结晶西他列汀富马酸盐的TGA曲线。图31说明根据实施例23制备的结晶西他列汀乳酸盐的PXRD图。图32说明根据实施例23制备的结晶西他列汀乳酸盐的DSC曲线。图33说明根据实施例23制备的结晶西他列汀乳酸盐的TGA曲线。详细描述本文中使用的所有百分率和比率以总组合物的重量计，所有测量都在25°C和常压 下进行，除非另外指定。所有温度以摄氏度计，除非另外指定。本发明可包含(开放式的) 本发明的组分以及本文中所述的其他成分或要素。如本文中使用的，“包含”指所述要素或它们的结构上或功能上的等同物，加上未 叙述的任意其他要素。术语“具有”和“包括”也应解释为是开放式的，除非上下文有另外 的提示。本文所述的所有范围包括端点，包括叙述两个值之间的范围的那些。术语诸如“约”、“通常”、“基本上”等应解释为用于修饰术语或值，使得所述术语或 值不是绝对的，但并不覆盖(read on)现有技术。此类术语由语境和它们修饰的术语来定 义，因为那些术语是本领域的技术人员理解的。这至少包括用于测量某值的给定技术的预 期的实验误差、技术误差和仪器误差。通过参考“基本上”如图中所示的图谱、波谱或其他图解数据，或通过一个或多个 数据点，本文可涉及物质，在这种情况下诸如西他列汀的盐和其结晶形式、溶剂化物或旋光 异构体。通过在这样的背景中使用的“基本上”，读者会领会，由于本领域的技术人员已知的 许多因素，图谱、光谱和其他图解数据可以在位置、相对强度和/或值方面变化。例如，在结 晶学和粉末X射线衍射领域中，因为(非限制地)所用的仪器、样品制备规程、优选的包装 和定向、辐射源、操作者误差、数据采集的方法和长度等，可以发生一个或多个峰的峰位置 或相对强度方面的这种变化。然而，本领域的普通技术人员应该能比较本文中的图和未知 形式的(在这种情况下)西他列汀的盐产生的图像，并确定其作为本文中公开的且要求保 护的一种形式的身份。对于本文中可能报道的其他技术也是如此。此外，在引用附图之处，允许并且本文献包括并考虑选择唯一地定义结晶形式、盐 或旋光异构体的附图中所示的任意数量的数据点。当本文中鉴定分子或其它物质为“纯的”时，这通常指(除非另外指出)所述物质 是99%纯或更纯，该纯度是由本领域中的常规方法诸如高效液相色谱法(HPLC)或光学法 测定。通常，这涉及关于不需要的残留溶剂、反应副产物、杂质和未反应的原料的纯度。在 立体异构体的情况下，“纯的”还指99%的一种对映体或非对映体，视情况而定。“大体上纯 的”与“纯的”所指相同，但下限为约98 %或更纯，类似地，“基本上纯的”与“纯的”所指相 同，但下限为约95%纯。如本文中使用的，术语“西他列汀的盐”、“西他列汀盐”和其他类似的短语包括其 结晶和非结晶形式、溶剂化物、水合物、单一或混合物形式的立体异构体、外消旋物、对映体等。本发明包括制备西他列汀的方法，所述方法包括以下步骤中的至少一个(i)任选地在溶剂的存在下使式VI的7-(1，3-二氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪

式VI与试剂反应，以提供式V的7- (1-氧代-3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)丁 _2_烯 基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪；
式V(ii)使式V的化合物转化为式IV的7- (1-氧代-3-氨基_4_ (2,4, 5_三氟苯基) 丁基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪；
式 IV
(iii)用试剂处理式IV的化合物，以提供式III的西他列汀的非对映体盐；
式III其中X是用于制备所述非对映体盐的试剂； (iv)分离所述西他列汀的非对映体盐；(ν)用酸或碱处理所述西他列汀的非对映体盐，以提供式II的西他列汀游离碱
式II和(vi)任选地用酸处理所述西他列汀游离碱，以提供式I的西他列汀的酸加成盐 其中Y是酸根。步骤(i)包括任选地在溶剂中使式VI的化合物与试剂反应以提供式(V)的化合 物。合适的试剂包括但不限于氨源，诸如氯化铵、溴化铵、碘化铵、碳酸铵、甲酸铵、乙 酸铵、甲酰胺、与氨甲醇溶液或氨乙醇溶液组合的甲酸铵、与氨异丙醇溶液组合的甲酸铵、 与氨水组合的甲酸铵、与甲酸组合的甲酸铵、与甲酸组合的甲酰胺、与甲酸和氨异丙醇溶液 组合的甲酰胺、与甲酸和氨甲醇溶液组合的甲酰胺、与甲酸和氨水组合的甲酰胺、或它们的 混合物。例如，所述氨源可以是与氨水组合的乙酸铵。可使用的合适的溶剂包括但不限于醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；腈 类，诸如乙腈、丙腈等；酮类，诸如丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、正丁酮等；卤代溶剂， 诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酯类，诸如乙酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丙酯等；烃溶 剂，诸如甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷等；醚类，诸如1，4-二氧六环、四氢呋喃等； 质子惰性的极性溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺 (DMA)；水；或它们的混合物。步骤(i)的反应的合适温度可以小于约150°C、或小于约120°C、或小于约80°C、或 小于约60°C、或任意其它合适的温度。步骤(ii)包括式V的化合物转化为式IV的化合物。可用于所述转化的合适的试剂包括但不限于硼氢化钠、氢化铝锂、双二氢铝钠、氰 基硼氢化钠、碳载钯、拉尼镍和氧化钼、或任意其它合适的试剂。例如，所述试剂可以是氰基 氢硼化钠。可使用的合适的溶剂包括但不限于醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；腈 类，诸如乙腈、丙腈等；酮类，诸如丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、正丁酮等；卤代溶剂， 诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酯类，诸如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等；烃溶剂，诸如甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷等；醚类，诸如1，4_ 二氧六环、四氢呋喃等； 质子惰性的极性溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺 (DMA)；水；或它们的混合物。步骤(ii)的反应的合适温度可以小于约250°C、或小于约200°C、或小于约150°C、 或小于约100°C、或小于约80°C、或小于约60°C、或任意其它合适的温度。该反应可以进行从约30分钟至约10小时或更长的任意所需的时间段。步骤(iii)包括用试剂处理式IV的化合物以提供式III的西他列汀的非对映体
Τττ . ο可以使用的合适的试剂包括但不限于S_(+)_苦杏仁酸、R-(-)_苦杏仁酸、 (IS) - (+)-樟脑-10-磺酸、(IR)-(-)-樟脑-10-磺酸、L-苹果酸、D-苹果酸、L-马来酸、 D-马来酸、(-)-甲氧萘普酸、(+)-甲氧萘普酸、(-)_对异丁苯基异丙酸、(+)-对异丁苯基 异丙酸、(IR) _(+)-3-溴代樟脑-10-磺酸、(1幻-(-)-3-溴代樟脑-10-磺酸、1^-(+)-酒石 酸、D-(-)_酒石酸、(+)_联苯甲酰-D-酒石酸、(-)_联苯甲酰-L-酒石酸、(+)_ 二对甲苯 基-D-酒石酸、(-)_ 二对甲苯基-L-酒石酸、L-(-)_焦谷氨酸、L-(+)_焦谷氨酸、(-)-乳 酸、L(+)_乳酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、和它们的混合物。例如，所述试剂可以是(-)_ 二对 甲苯基-L-酒石酸。可使用的合适的溶剂包括但不限于醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；腈 类，诸如乙腈、丙腈等；酮类，诸如丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、正丁酮等；卤代溶剂， 诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酯类，诸如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等；烃溶 剂，诸如甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷等；醚类，诸如1，4_ 二氧六环、四氢呋喃等； 质子惰性的极性溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺 (DMA)；水；或它们的混合物。步骤(iii)的反应的合适温度可以小于约150°C、或小于约120°C、或小于约80°C、 或小于约60°C、或任意其它合适的温度。该反应可以进行从约30分钟至约30小时或更长的任意所需的时间段。步骤(iv)包括分离式III的西他列汀的非对映体盐。步骤(iii)中形成的非对映体盐可以通过常规方法包括倾析、离心、重力过滤、抽 滤或本领域中已知的用于回收固体的其他技术来回收。回收的固体可以进一步被干燥。可 在大气压下或在减压下使用盘式干燥器、真空干燥箱、热气干燥箱、流化床干燥器、旋转闪 蒸干燥器、快速干燥器等合适地进行干燥。可在小于约150°C、小于约120°C、小于约100°C、 小于约60°C、小于约40°C的温度、或任意其他合适的温度下，在大气压或在减压下，存在或 不存在惰性气氛诸如氮气、氩气、氖气或氦气下进行干燥。所述干燥可以进行例如约1至约 15小时或更长的任意所需的时间段，以达到所需的产品质量。式III的非对映体盐可以用本领域中已知的方法来纯化。例如，式III的非对映 体盐可以通过在合适的溶剂中沉淀或制备浆料来纯化。可以用诸如结晶的方法(向所述非 对映体盐的浓缩溶液中加入抗溶剂)或本领域中已知的任意其他合适的方法来实现沉淀。步骤(ν)包括用酸或碱处理式III的非对映体盐以提供式II的西他列汀游离碱。可以用于处理式II的非对映体盐的合适的碱包括但不限于无机碱，诸如氢氧化 钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，单独地或作为它们的水溶液使用；有机碱，诸如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二异丙胺、二异丙基乙 胺等；树脂，诸如离子交换树脂；和它们的混合物。可以用于处理式II的非对映体盐的合适的酸包括但不限于无机酸，诸如氢氯 酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机酸，诸如乙酸、丙酸、丁酸等；和它们的混合物。可以用于步骤(V)的合适的溶剂包括但不限于醇类，诸如，酮类，诸如甲基异丁 基酮、甲基乙基酮、正丁酮等；卤代溶剂，诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酯类，诸如乙酸 乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等；烃溶剂，诸如甲苯、二甲苯、环己烷等；醚类，诸如1，4_ 二 氧六环、四氢呋喃等；和它们的混合物。步骤(ν)的合适的温度可以小于约150°C、或小于约120°C、或小于约80°C、或小于 约60°C、或任意其它合适的温度。步骤(ν)的反应的合适的时间可以是约30分钟至约20小时或更长，以达到所需 的收和质量。步骤(vi)包括任选地用酸处理西他列汀游离碱以提供式I的西他列汀的酸加成盐 ο用于步骤(Vi)的合适的酸包括但不限于磷酸、氢氯酸、草酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、 柠檬酸等。还考虑使式I的西他列汀的酸加成盐转化为西他列汀游离碱。例如，可以用磷酸处理西他列汀游离碱以提供式(I’)的西他列汀磷酸盐。对于该 反应，可使用的磷酸的摩尔当量可以是约0. 5至约2. 0摩尔当量(对于西他列汀游离碱)。可干燥步骤(Vi)中获得的式I的西他列汀的酸加成盐。可在大气压下或在减压 下，在盘式干燥器、真空干燥箱、热气干燥箱、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器 等中进行干燥。所述干燥可以在小于约100°c、或小于约90°C、或小于约60°C、或小于约 50。C的温度、或任意其它合适的温度下，在大气压或在减压下进行。所述干燥该可以进行约 1小时至20小时或更长的任意所需的时间。任选地，所述西他列汀的盐可以用本领域中已知的方法来纯化。例如，可以通过在 合适的溶剂中沉淀或制备浆料来纯化所述西他列汀的盐。所述沉淀可以通过结晶(通过添 加抗溶剂)或本领域中已知的任意其他合适的方法来实现。本发明包括制备西他列汀的立体选择性的方法，所述方法包括以下步骤中的至少 ⑴使式VI的7-(1，3-二氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)_3_三氟甲基_5，6， 7，8_四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪
式 VI
与式VII的手性试剂反应
式 VII，
其中R是C1-C4烷基，以制备式VIII的化合物
式 VIII
(ii)将式VIII的化合物转化为式IX的化合物；
碱；和
式IX
(iii)使用酸或碱或催化剂使式VIII的化合物转化，以提供式II的西他列汀游离
式II
(vi)任选地用酸处理所述西他列汀游离碱以提供式I的西他列汀的酸加成盐， 其中Y是酸根。步骤(i)包括使式VI的化合物与式VII的手性化合物反应以制备式VIII的手性烯胺。例如，所述手性试剂可以是(R)-I-苯基乙胺。对于步骤(i)的反应，式VII的手性化合物的摩尔当量可以是约1. 0至约2. 0摩 尔当量(对于式VI的化合物)。步骤(i)的反应可以在溶剂中进行。可使用的溶剂包括但不限于醇类，诸如甲 醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；有机酸类，诸如乙酸和丙酸；酮类，诸如丙酮、甲基异丁基酮、甲 基乙基酮和正丁酮；卤代溶剂，诸如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿；酯类，诸如乙酸乙酯、乙酸 正丙酯和乙酸异丙酯；烃溶剂，诸如甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷和环己烷；醚类，诸如1， 4-二氧六环和四氢呋喃；有机酸类，诸如乙酸、丙酸等；和它们的混合物。步骤(i)的反应的合适温度可以小于约150°C、或小于约120°C、或小于约80°C、或 小于约60°C、或任意其它合适的温度。步骤(i)的反应的合适的时间可以是约30分钟至约10小时或更长。步骤(ii)包括使式VIII的化合物转化为式IX的化合物。所述转化可以通过包括但不限于还原的方法来实现。可以在催化剂诸如氧化钼 (Pto2)的存在下进行还原。还原催化剂的摩尔当量可以是约0. 05至约1. 0摩尔当量(对 于式VIII的化合物)。可用于步骤(ii)的溶剂包括但不限于醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇； 有机酸类，诸如乙酸和丙酸；酮类，诸如丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮和正丁酮；卤代溶 剂，诸如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿；酯类，诸如乙酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丙酯；烃溶 剂，诸如甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷和环己烷；醚类，诸如1，4_ 二氧六环和四氢呋喃；质 子惰性的极性有机溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和二甲基乙酰 胺(DMA)；或它们的混合物。步骤(ii)的反应的合适温度可以小于约200°C、或小于约150°C、或小于约100°C、 或小于约60°C、或任意其它合适的温度。步骤(ii)的反应的合适的时间可以是约30分钟至约10小时或更长。步骤(iii)包括使用酸或碱或催化剂使式IX的化合物转化，以提供式II的西他 列汀游离碱。步骤(iii)的转化可以通过本领域中已知的技术来实现。例如，可以在催化剂诸 如碳载钯、碳载镍和碳载氢氧化钯的存在下，通过氢化来实现步骤(iii)的转化。可用于步骤(iii)的溶剂包括但不限于醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；有机酸类，诸如乙酸和丙酸；酮类，诸如丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮和正丁酮；卤代溶 剂，诸如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿；酯类，诸如乙酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丙酯；烃溶 剂，诸如甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷和环己烷；醚类，诸如1，4_ 二氧六环和四氢呋喃；质 子惰性的极性有机溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和二甲基乙酰 胺(DMA)；或它们的混合物。步骤(ii)的反应的合适温度可以小于约200°C、或小于约150°C、或小于约100°C、 或小于约60°C、或任意其它合适的温度。步骤(ii)的反应的合适的时间可以是约30分钟至约10小时或更长。步骤(iv)包括任选地用酸处理式II的西他列汀游离碱以提供式I的西他列汀的 酸加成盐。用于步骤(iv)的合适的酸包括但不限于磷酸、氢氯酸、草酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、 柠檬酸等。还考虑使式I的西他列汀的酸加成盐转化为西他列汀游离碱。例如，可以用磷酸处理西他列汀游离碱以提供式I’的西他列汀磷酸盐。对于该反 应，可使用的磷酸的摩尔当量可以是约0. 5至约2. 0摩尔当量)(对于西他列汀游离碱)。可干燥步骤(Vi)中获得的式I的西他列汀的酸加成盐。可在大气压下或在减压下 在盘式干燥器、真空干燥箱、热空气干燥箱、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等 中进行干燥。所述干燥可以在小于约100°c、或小于约90°C、或小于约60°C、或小于约50°C 的温度、或任意其它合适的温度下，在大气压或在减压下进行。所述干燥该可以进行约1小 时至20小时或更长的任意所需的时间。任选地，所述西他列汀的盐可以用本领域中已知的方法来纯化。例如，可以通过在 合适的溶剂中沉淀或制备浆料来纯化所述西他列汀的盐。所述沉淀可以通过结晶(通过添 加抗溶剂)或本领域中已知的任意其他合适的方法来实现。根据本申请中所述的方法制备的西他列汀游离碱和其药学上可接受的盐基本上 不含方法或结构相关的杂质，这意味着所述西他列汀游离碱或其药学上可接受的盐包含小 于约0. 5重量％、或小于约0. 3重量％、或小于约0. 2重量％、或小于约0. 1重量％、或小于 约0. 05重量％的其对应的方法或结构相关的杂质。本发明包括制备式VI的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的至少一个(i)在1，1_羰基二咪唑的存在下，使式XIII的2，4，5_三氟苯基乙酸与式XII的 2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(梅钟酸(me!drums acid))反应， 以提供式XI的5-(1-羟基-2-(2，4，5-三氟苯基)亚乙基)_2，2_ 二甲基_1，3_ 氧六环-4，6-二酮；式 XIII
式XII 式XI和(ii)在二异丙基乙胺的存在下，使式XI的化合物与式X的3-三氟甲基_5，6，7， 8-四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐反应， 式X以提供式VI的化合物。步骤⑴包括式XIII的2，4，5-三氟苯基乙酸与式XII的2，2_ 二甲基-1，3_ 二 氧六环-4，6-二酮(梅钟酸)的缩合。可用于步骤(i)中的梅钟酸的摩尔当量可以是小于约2. 0、或小于约3. 0、或小于 约5. 0摩尔当量(对于式XIII的化合物)。可以用于步骤⑴的碱包括但不限于有机碱，诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、 咪唑、N-甲基吗啉、甲醇钠、二异丙基胺、1，1-羰基二咪唑等；无机碱，诸如碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钠和碳酸氢钾；或它们的混合物。可以用于步骤(i)的有机溶剂包括但不限于醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇和正 丁醇等；有机酸类，诸如乙酸、丙酸等；酮类，诸如丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮和正丁 酮等；卤代溶剂，诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酯类，诸如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸 异丙酯等；烃溶剂，诸如甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷等；醚类，诸如1，4_ 二氧六 环、四氢呋喃等；质子惰性的极性溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO) 和二甲基乙酰胺(DMF) ；7jC ；和它们的混合物。步骤(ii)的反应的合适温度可以小于约120°C、或小于约100°C、或小于约60°C、
或任意其它合适的温度。步骤(ii)的反应的合适的时间可以是约30分钟至约10小时或更长。步骤(ii)包括通过在有机溶剂中在二异丙基乙胺的存在下使式XI的化合物与式 X的3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3_a]吡嗪盐酸盐反应以提供式VI的化 合物，来制备式VI的化合物。可以通过例如本文中的参照例1的方法或如美国专利7，326，708中公开的方法来 制备式X的3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪盐酸盐，所述专利以其 全部通过引用结合于此。式X的3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3_a]吡嗪盐酸盐的摩尔当量可以是小于约3. 0、或小于约2. 0、或小于约1. 0摩尔当量(对于式XI的化合物)。二异丙基乙胺的摩尔当量可以是小于约3. 0、或小于约2. 0、或小于约1. 0摩尔当 量(对于式XI的化合物)。可用于步骤(iii)的溶剂包括但不限于醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇； 有机酸类，诸如乙酸和丙酸；酮类，诸如丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮和正丁酮；卤代溶 剂，诸如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿；酯类，诸如乙酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丙酯；烃溶 剂，诸如甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷和环己烷；醚类，诸如1，4_ 二氧六环和四氢呋喃；质 子惰性的极性有机溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和二甲基乙酰 胺(DMA)；或它们的混合物。步骤(ii)的反应的合适温度可以小于约120°C、或小于约80°C、或小于约60°C、或
任意其它合适的温度。步骤(ii)的反应的合适的时间可以是约30分钟至约10小时或更长。本发明的方法可以用于制备式I’的无水结晶西他列汀磷酸二氢盐(下文中也称 为形式A)。 式I，形式A可以用差示扫描量热法(DSC)热分析图来表征，从约201°C开始，吸热峰出 现在约205. 5 0C ο形式A 还可以通过其在约 4. 58,9. 23、12. 24、13. 88、18. 23,23. 63,24. 24 和 26. 68士0. 2度的衍射角2 θ时的XPRD特征峰来表征。形式A还可以用基本上如图1中所示的X射线衍射图来表征。而且，形式A可以用热重分析(TAG)曲线来表征，温度高达约100°C时对应约 0. 038% (0. 01082mg)重量损失(如图3中所示)。本发明还包括制备形式A的方法，所述方法包括在水含量小于约6%的溶剂中用 磷酸处理西他列汀游离碱的步骤。磷酸的摩尔当量可以是小于约2. 0、或小于约1. 0、或小于约0. 5摩尔当量(对于 西他列汀游离碱)。所述溶剂可以是在所述溶剂中的水浓度小于约6%的含水异丙醇。可以将西他列汀游离碱溶于合适的溶剂中，可以向该溶剂中添加磷酸。可在较高 的温度下诸如约70°C搅拌内容物。可将所述内容物冷却至约30°C。可以通过常规技术诸 如倾析、离心、重力过滤、抽滤或本领域中已知的用于回收固体的其他技术来分离被分开的 固体。可任选地干燥所得产物。可在盘式干燥器、真空干燥箱、热空气干燥箱、流化床干燥 器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等中进行干燥。所述干燥可以在小于约100°C、或小于约 90°C、或小于约60°C、或任意其它合适的温度下，在大气压或在减压下进行。所述干燥该可以进行约1小时至20小时或更长的任意所需的时间。除了形式A，本发明包括西他列汀的硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸 盐、草酸盐、琥珀酸盐、苦杏仁酸盐、富马酸盐和乳酸盐，这些盐可以是结晶形式的并且可以 通过本发明的方法来制备。例如，提供在约4. 63、14. 06、14. 20、15. 30、17. 98、18. 23、18. 79、19. 23,21. 95、
23.23,26. 29和26. 73士0. 2度2 θ处具有PXRD特征峰的结晶西他列汀硫酸盐。该结晶西 他列汀硫酸盐可以通过基本上如图4中所示的PXRD图来表征。结晶西他列汀硫酸盐还可 以通过在约192°C时的DSC吸热峰来表征。该结晶西他列汀硫酸盐可以通过基本上如图5 中所示的DSC热分析图来表征。该结晶西他列汀硫酸盐还可以通过约0. 0029%的TGA重量 损失来表征。该结晶西他列汀硫酸盐可以通过基本上如图6中所示的TGA曲线来表征。例如，提供在约5. 92、6. 81、13. 45、17. 53、21. 88、22. 67、24. 39、25. 03 和 26. 41 士0.2度2 θ处具有PXRD特征峰的结晶西他列汀氢溴酸盐。该结晶西他列汀氢溴酸 盐可以通过基本上如图7中所示的PXRD图来表征。结晶西他列汀氢溴酸盐还可以通过在 约137°C时的DSC吸热峰来表征。该结晶西他列汀氢溴酸盐可以通过基本上如图8中所示 的DSC热分析图来表征。该结晶西他列汀氢溴酸盐还可以通过约4. 178%的TGA重量损失 来表征。该结晶西他列汀氢溴酸盐可以通过基本上如图9所示的TGA曲线来表征。例如，提供在约5. 25,6. 32,6. 62、11. 42、18. 01、19. 14 和 23. 91 士0. 2 度 2 θ 处具 有PXRD特征峰的结晶西他列汀甲磺酸盐。该结晶西他列汀甲磺酸盐可以通过基本上如图 10中所示的PXRD图来表征。结晶西他列汀甲磺酸盐还可以通过在约131°C时的DSC吸热 峰来表征。该结晶西他列汀甲磺酸盐可以通过基本上如图11中所示的DSC热分析图来表 征。该结晶西他列汀甲磺酸盐还可以通过约3. 386%的TGA重量损失来表征。该结晶西他 列汀甲磺酸盐可以通过基本上如图12所示的TGA曲线来表征。例如，提供在约6. 42,7. 61,10. 25,12. 58,19. 51,19. 80,20. 54,22. 89,25. 26 和
25. 98士0. 2度2 θ处具有PXRD特征峰的结晶西他列汀乙酸盐。该结晶西他列汀乙酸盐可以 通过基本上如图13中所示的PXRD图来表征。结晶西他列汀乙酸盐还可以通过在约144°C 时的DSC吸热峰来表征。该结晶西他列汀乙酸盐可以通过基本上如图14中所示的DSC热 分析图来表征。该结晶西他列汀乙酸盐还可以通过约14. 16%的TGA重量损失来表征。该 结晶西他列汀乙酸盐可以通过基本上如图15所示的TGA曲线来表征。例如，提供在约7. 19,7. 45,18. 11,18. 38,19. 35,20. 42,21. 81,22. 61,24. 11、
24.63和27. 51 士0. 2度2 θ处具有PXRD特征峰的结晶西他列汀苯甲酸盐。该结晶西他列 汀苯甲酸盐可以通过基本上如图16中所示的PXRD图来表征。结晶西他列汀苯甲酸盐还可 以通过在约155°C时的DSC吸热峰来表征。该结晶西他列汀苯甲酸盐可以通过基本上如图 17中所示的DSC热分析图来表征。该结晶西他列汀苯甲酸盐还可以通过约0. 1163%的TGA 重量损失来表征。该结晶西他列汀苯甲酸盐可以通过基本上如图18所示的TGA曲线来表 征。例如，提供在约5. 92、11. 54、11. 92、14. 00、16. 39、16. 64、19. 40,22. 21,24. 00、
28. 11和28. 26士0.2度2 θ处具有PXRD特征峰的结晶西他列汀草酸盐。该结晶西他列汀 草酸盐可以通过基本上如图19中所示的PXRD图来表征。结晶西他列汀草酸盐还可以通过 在约98°C时的DSC吸热峰来表征。该结晶西他列汀草酸盐可以通过基本上如图20中所示的DSC热分析图来表征。该结晶西他列汀草酸盐还可以通过约6. 245%的TGA重量损失来 表征。该结晶西他列汀草酸盐可以通过基本上如图21所示的TGA曲线来表征。例如，提供在约13. 06、13. 50、15. 73、17. 04、17. 35、17. 57,20. 15,24. 35,25. 15、
25.76和26. 35士0. 2度2 θ处具有PXRD特征峰的结晶西他列汀琥珀酸盐。该结晶西他列 汀琥珀酸盐可以通过基本上如图19中所示的PXRD图来表征。结晶西他列汀琥珀酸盐还可 以通过在约120°C时的DSC吸热峰来表征。该结晶西他列汀琥珀酸盐可以通过基本上如图 20中所示的DSC热分析图来表征。该结晶西他列汀琥珀酸盐还可以通过约0. 8623%的TGA 重量损失来表征。该结晶西他列汀琥珀酸盐可以通过基本上如图21所示的TGA曲线来表 征。例如，提供在约5. 45、6. 02、7. 47、10. 60、14. 33、15. 88、17. 35、17. 60、19. 02、
21. 98、22. 63和25. 04士0.2度2 θ处具有PXRD特征峰的结晶西他列汀苦杏仁酸盐。该结 晶西他列汀苦杏仁酸盐可以通过基本上如图22中所示的PXRD图来表征。结晶西他列汀苦 杏仁酸盐还可以通过在约169°C时的DSC吸热峰来表征。该结晶西他列汀苦杏仁酸盐可以 通过基本上如图23中所示的DSC热分析图来表征。该结晶西他列汀苦杏仁酸盐还可以通 过约0. 149%的TGA重量损失来表征。该结晶西他列汀苦杏仁酸盐可以通过基本上如图24 所示的TGA曲线来表征。例如，提供在约6. 19,7. 09,15. 93,16. 87,17. 12,19. 09,21. 87,24. 15,25. 26、
26.00和26. 19士0. 2度2 θ处具有PXRD特征峰的结晶西他列汀富马酸盐。该结晶西他列 汀富马酸盐可以通过基本上如图25中所示的PXRD图来表征。结晶西他列汀富马酸盐还可 以通过在约187°C时的DSC吸热峰来表征。该结晶西他列汀富马酸盐可以通过基本上如图 26中所示的DSC热分析图来表征。该结晶西他列汀富马酸盐还可以通过约0. 238%的TGA 重量损失来表征。该结晶西他列汀富马酸盐可以通过基本上如图27所示的TGA曲线来表 征。例如，提供在约7. 91、10. 52、17. 66、17. 92、20. 34、21. 59、23. 87、24. 62 和
25. 75士0. 2度2 θ处具有PXRD特征峰的结晶西他列汀乳酸盐。该结晶西他列汀乳酸盐可以 通过基本上如图28中所示的PXRD图来表征。结晶西他列汀乳酸盐还可以通过在约151°C 时的DSC吸热峰来表征。该结晶西他列汀乳酸盐可以通过基本上如图29中所示的DSC热 分析图来表征。该结晶西他列汀乳酸盐还可以通过约0. 06007%的TGA重量损失来表征。 该结晶西他列汀乳酸盐可以通过基本上如图30所示的TGA曲线来表征。本发明包括制备西他列汀的盐的方法，所述方法包括以下步骤中的至少一个(a)提供西他列汀的盐在溶剂中的溶液；(b)从步骤(a)的溶液中分离所述西他列汀的盐；和(C)回收西他列汀的结晶盐并任选地使其干燥。步骤(a)包括提供西他列汀的盐在溶剂中的溶液。所述西他列汀的盐的溶液可以通过例如将任意形式的西他列汀的盐溶解在溶剂 中来获得。它也可以通过在溶剂中用酸处理包含西他列汀游离碱的反应混合物来获得，其 中所述酸是硫酸、氢溴酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、草酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富马酸和乳酸、或 它们的组合。可用于步骤(a)的溶剂包括但不限于醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；有机酸类，诸如乙酸和丙酸；酮类，诸如丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮和正丁酮；卤代溶 剂，诸如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿；酯类，诸如乙酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丙酯；烃溶 剂，诸如甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷和环己烷；醚类，诸如1，4_ 二氧六环和四氢呋喃；质 子惰性的极性有机溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和二甲基乙酰 胺(DMA)；或它们的混合物。如果步骤(a)包括西他列汀的盐的溶解，那么溶解温度可以小于约100°C、或小于 约90°C、或小于约80°C、或小于约60°C、或小于约50°C、或任意其他的温度，条件是该化合 物的稳定性不受损害且获得澄清的溶液。在原位形成盐的情况下，酸的加成的合适的反应物料温度可以小于约100°C、或小 于约90°C、或小于约80°C、或小于约60°C、或小于约50°C、或任意其他的温度，条件是化合 物的稳定性不受损害且获得澄清的溶液。步骤(b)包括从步骤(a)的溶液中分离所述西他列汀的盐。可以通过本领域中已知的方法从所述西他列汀的盐的溶液中分离所述西他列汀 的盐。可用于回收所述西他列汀的盐的各种分离技术包括但不限于通过冷却、浓缩、加晶种 和加入抗溶剂来进行沉淀；蒸馏；和蒸发。如果需要，可以在冷却所述溶液前，通过常规方 法诸如蒸发、蒸馏来浓缩所述溶液。完全结晶所需的确切的冷却温度和时间可以由本领域 的技术人员容易地确定并且还取决于参数诸如溶液或浆料的浓度和温度。为使结晶发生， 可以采用搅拌或彻底混合内容物的其他方法诸如摇动、摇动等。在晶体的分离过程中，可以使悬浮液保持足够的时间，以便以所需的收率和质量 达到产品的完全分离。该时间可以是约1小时至约48小时或更长。步骤(c)包括回收所述西他列汀的结晶盐并任选地使其干燥。然后，可以通过使用任意技术，诸如通过重力或抽吸过滤、离心、缓慢蒸发或任意 其他合适的技术从悬浮液中回收结晶固体。如此分离的晶体会带有小比例的被封闭的母 液，该母液含有较高百分率的杂质。如果需要，可以用溶剂洗涤所述晶体以洗出所述母液和 /或杂质，并可任选地吸干所得湿晶体。可任选地干燥步骤(C)中所得的湿滤饼。干燥可在盘式干燥器、真空干燥箱、热空 气干燥箱、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等中进行。所述干燥可以在小于约 200°C、约20至约80°C、约30至约60°C的温度、或任意其它合适的温度下，在大气压或在减 压下进行。所述干燥可以进行任意所需的时间直到达到所需的产品质量。本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的含有小于约0. 的 任意个别的杂质的西他列汀或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明的药物组合物可配制成固体口服剂型，包括散剂、颗粒剂、小丸、片剂和胶 囊；液体口服剂型，包括糖浆剂、混悬剂、分散液和乳剂；和可注射制剂，包括溶液剂、分散 剂和冻干的组合物。配方可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。快速释放组 合物可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。调节释放组合物 可以包含亲水的和/或疏水的控制释放速率的物质，以形成基质和/或贮库系统。所述药 物组合物可以通过直接混合、干法制粒、湿法制粒、挤出和/或滚圆来制备。所述药物组合 物可以呈现为无包衣的、薄膜包衣的、包糖衣的、粉末包衣的、肠溶包衣的、或调节释放包衣 的。
本发明的组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。可用于本发明的药学上 可接受的赋形剂包括但不限于稀释剂，诸如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤 维素、磷酸二钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，诸如阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶、 明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉等；崩解剂，诸如淀 粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂， 诸如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌等；助流剂，诸如胶体二氧化硅等；溶解度增强剂或润湿 增强剂，诸如阴离子型、阳离子型或中性表面活性剂；复合物形成剂，诸如各种级别的环糊 精和树脂；释放速率控制剂，诸如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤 维素、甲基纤维素、各种级别的甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的赋形剂 包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、甜味剂、粘度增强剂、防腐剂、抗氧化剂等。参照以下实施例，更详细地解释本申请的某些具体的方面和实施方案，这些实施 例仅以说明的方式提供，它们不应解释为以任意方式限制本申请的范围。本文中报导的PXRD数据是使用波长为1.5418 A的Cu Ka放射获得的，是使用 Bruker AXS D8 Advance Powder X-ray Diffractometer 获得的。DSC分析在来自TA Instruments的DSC QlOOO仪上进行，等变率(ramp)为10°C / 分钟，调制时间是60秒，调制温度是士 1 °C。起始温度是0°C，终止温度是200°C。TGA分析在TGA Q500仪上进行，等变率是10°C /分钟，一直到250°C。
实施例参照例式X的3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐 的制备步骤A :N' -(2-氯乙酰基)三氟乙酰胼的制备使水合胼(15g，35重量％ )与乙腈(22. 5mL)混合并冷却至约10°C。持续1小时加 入三氟乙酸乙酯(23. 3g)。将所得溶液温热至20°C并搅拌约1小时。将溶液冷却至0-2°C。 在2小时内向反应溶液中同时加入50重量％ NaOH溶液(7. 88g)和氯乙酰氯(22. 2g)。将 反应混合物温热至15-18°C并搅拌约5小时。在约30°C下于真空下蒸除溶剂。向所得粗品 中加入水(50mL)和乙酸乙酯(IOOmL)。分开有机层和水层，并用乙酸乙酯(2X50mL)洗涤 水层。合并有机层，并用水洗涤(2X50mL)，随后用15%氯化钠溶液(2X50mL)洗涤。合并 的有机层经硫酸钠干燥。在真空下完全蒸除溶剂以提供标题化合物。(收率98.3%)步骤B :5_三氟甲基-2-氯甲基-1，3，4-噁二唑的制备将N，-(2-氯乙酰基)三氟乙酰胼(60g)和乙腈(120mL)加入圆底烧瓶中并冷却 至约0°C。持续约15分钟向该溶液中加入三氯氧化磷(27. Ig)。将反应混合物加温至约 80°C并搅拌约28小时。在独立的容器中，混合乙酸异丙酯(ISOmL)和水(ISOmL)并冷却至 0°C。慢慢将反应浆料加入该溶液中。分离有机层并用5%碳酸氢钠溶液(ISOmL)洗涤，最 后用20%氯化钠溶液(ISOmL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥。在真空下完全蒸除溶剂以提 供标题化合物。(收率82.2%)步骤C :N，_ ((Z)-哌嗪-2-亚基)三氟乙酰胼的制备搅拌乙二胺(89g)在甲醇(305mL)中的溶液，并在约45分钟内冷却至-20 V。 于-20°C下在约90分钟内慢慢向该溶液中加入5-(三氟甲基)-2-(氯甲基)-1，3，4_噁二唑(79g)。所得浆料在-20°C下搅拌约90分钟。加入乙醇(482mL)并将浆料温热至_5°C。 在_5°C搅拌约2小时，然后过滤固体并用乙醇(79mL)洗涤，并在约55°C干燥以提供标题化 合物。(收率46.8%)步骤D :3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3_a]吡嗪盐酸盐(式X) 的制备搅拌N，-((Z)-哌嗪-2-亚基)三氟乙酰胼(41g)在甲醇(170mL)中的悬浮液并 将其加热至约55°C。向反应混合物中加入氯化氢(21mL)并搅拌约2小时。将溶液冷却至 20°C并向其中加入甲基叔丁基醚(423mL)。将溶液进一步冷却至0°C并搅拌约1小时。过滤 固体，用乙醇和甲基叔丁基醚的混合物(82mL)洗涤并在约45°C干燥，以提供标题化合物。 (收率90.7% )实施例1 :5-(1-羟基-2-(2，4，5_三氟苯基)亚乙基)_2，2_ 二甲基_1，3_ 二氧六 环-4，6-二酮(式XI)的制备。将2，4，5_三氟苯基乙酸(30g)、四氢呋喃(360mL)、约50°C的1，1_羰基二咪唑 (25. 5g)与梅钟酸(22. 7g)混合。在相同的温度下将混合物搅拌5小时。然后将反应物料 冷却至约30°C。加入乙酸异丙酯(ISOmL)和水(ISOmL)并搅拌约30分钟。将反应物料冷 却至约0°C并使用36%的盐酸水溶液将pH调节至约2. 4。分离有机层，用0. IN盐酸水溶液 洗涤并完全蒸馏。在约30°C向所得残留物中加入正庚烷(140mL)和乙酸异丙酯(70mL)并 在约0°C搅拌约90分钟。过滤分离的固体并用正庚烷(20mL)和乙酸异丙酯(IOmL)的混合 物洗涤。在约50°C将湿滤饼干燥约4小时以提供标题化合物。(收率60. 1% ；HPLC分析 的纯度98.0% )实施例2 :7-(1，3_ 二氧代-4-(2，4，5_三氟苯基)丁基)_3_三氟甲基_5，6，7， 8-四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪(式VI)的制备。将5-(1-羟基-2-(2，4，5-三氟苯基)亚乙基)_2，2_ 二甲基-1，3_ 二氧六环_4， 6_ 二酮(IOg)、3_三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(7. 2g)、 二异丙基乙胺(4.5g)和乙酸异丙酯(IOOmL)的混合物加热至约85 °C并搅拌约4小时。 然后将反应物料冷却至约30°C并用水(90mL)终止反应。分离有机层，用5%氯化钠溶液 (3x50mL)洗涤，在真空下完全蒸馏以提供12g标题化合物。(收率93. 3%;HPLC分析的纯 度95· 7% )实施例3:7-(1-氧代-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_烯基)_3_三氟甲 基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪(式V)的制备。将7- (1，3- 二氧代-4- (2,4,5-三氟苯基)丁基)_3_三氟甲基_5，6，7，8_四氢_1， 2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪(22. Ig)、乙酸铵(25g)、甲醇(220mL)和氨水(22mL)的混合物加 热至约55°C并搅拌约6小时。然后将反应物料冷却至约30°C并过滤除去未溶解的颗粒。在 真空下完全蒸馏滤液。向剩余物中加入乙醇(25mL)，混合物在约30°C搅拌约30分钟。过滤 固体，用乙醇(5mL)洗涤，干燥以提供标题化合物。(收率75%;HPLC分析的纯度96. 7% )实施例4:7-(1-氧代-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)_3_ (三氟甲基)_5， 6，7，8_四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪(式IV)的制备。在约30°C下将甲醇(135mL)、7-(l-氧代-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁_2_烯 基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪(13. 5gm)、氰基硼氢化钠(2. 5g)和pH约4. 5的氯化氢甲醇溶液(35mL)的混合物搅拌约5小时。完全蒸除溶剂并向 剩余物中加入水(50mL)。用乙酸乙酯(150mL)进行萃取。完全蒸馏所得有机层以提供标题 化合物。(收率99· 9% ；HPLC分析的纯度92· 25% )实施例5 西他列汀二对甲苯基-L-酒石酸盐的制备。将甲醇(390mL)、水(80mL)、7_(1_氧代-3-氨基-4-(2，4，5_ 三氟苯基)丁 基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪(13g)和二对甲苯基-L-酒 石酸(13g)的混合物搅拌约24小时。过滤出分离的固体，用乙醇(15mL)洗涤，在约45°C干 燥以提供标题化合物。(收率66. 3% ；HPLC分析的纯度99. 93% )实施例6 西他列汀磷酸盐一水合物(式I)的制备。在约5°C于搅拌下向乙酸乙酯(IOmL)、水(15mL)、西他列汀二对甲苯基_L_酒石酸 盐(0.4g)的混合物中加入10%氢氧化钠溶液。搅拌该混合物约30分钟。分离各层并用乙 酸乙酯(IOmL)萃取水层。完全蒸馏合并的有机层以提供0.2gm西他列汀游离碱。将西他列汀游离碱溶解在异丙醇(5mL)和水(0. 2mL)的混合物中，向其中加入 85%磷酸(0. 056g)。将内容物加热至约70°C，保持约30分钟，然后冷却至约30°C并搅拌约 15小时。过滤分离的固体，用异丙醇(ImL)洗涤，在约50°C干燥约3小时以提供标题化合 物。(收率68% ；HPLC 分析的纯度99. 87% ；SOR -20. 7°C (c = 1%，于水中))实施例7 :(Ζ)-7-(1-氧代-3((R)_1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5_三氟苯基) 丁-2-烯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪(式VIII)的制 备。将异丙醇(IOmL)、7-(1，3_ 二氧代-4-(2，4，5_三氟苯基)丁基)_3_三氟甲基_5， 6，7，8_四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪(2g)和R_l_苯基乙胺的混合物加热至约40°C。 添加乙酸(0. 15mL)并搅拌约5小时。完全蒸除溶剂以提供标题化合物。(收率99. 7% ； m/z :510(m+l))实施例8 :7-(l-氧代-3 ((R)-((R)-I-苯基乙基氨基))-4-(2，4，5-三氟苯基)丁 基)-3_三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪(式IX)的制备。将四氢呋喃(80ml)、甲醇(20ml)、(Z) _7_ (1_氧代_3 ((R) -1-苯基乙基氨 基)-4-(2，4，5_三氟苯基)丁-2-烯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并 [4,3-a]吡嗪(8g)和氧化钼(l.Og)加入高压釜容器中并将内容物加热至约40°C。施加约 12-14kg/cm2的H2压，并在相同的温度下保持该压力约10小时。然后将反应物料冷却至约 30°C，然后过滤除去催化剂。在真空下完全蒸馏滤液以提供8. 2gm标题化合物。实施例9 西他列汀(式II)的制备。将四氢呋喃(10ml)、甲醇(IOml)、7_ (1_氧代_3 ((R)-((R) 苯基乙基氨 基))-4-(2，4，5_三氟苯基)丁基)-3_三氟甲基-5，6，7，8-四氢_1，2，4_三唑并[4,3-a] 吡嗪(2g)、甲酸(2M1)、20%氢氧化钯碳(0. 5g)和水(2mL)加入圆底烧瓶中，并将内容物加 热至约60°C，保持约6小时。然后将反应物料冷却至约30°C并过滤催化剂。在真空下完全 蒸馏滤液。向剩余物中加入水(IOmL)和乙酸乙酯(20mL)并将其冷却至约0°C。向反应物 料中加入磷酸(0.4g)并分离各层。将水层冷却至约0°C，加入5%氢氧化钠直到物料的pH 达到约12.0。然后用乙酸乙酯(20mL)萃取物料，完全蒸馏乙酸乙酯层以提供标题化合物。 (收率79.4% )
实施例10 西他列汀磷酸盐一水合物(式I)的制备。加入式II 的 7-[(3R)_3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5_ 三氟苯基)丁基]_5，6，7， 8-四氢_3-(三氟甲基)-1，2，4_三唑并[4,3-a]吡嗪(0.4g)、异丙醇(5mL)、水(0. 4mL) 和磷酸(0. llg)，加热至约70°C，保持约3小时。然后将反应物料冷却至约30°C并搅拌约 10小时。过滤分离的固体并在约45°C于真空下将固体干燥约4小时以提供标题化合物。 (收率68% ；HPLC分析的纯度96. 67 ；手性HPLC分析的纯度99. 19% ；m/z :408(m+l)； SOR :-21°C (c = 1%，于水中))实施例11 西他列汀(式II)的制备。在约10°C将10%氢氧化钠溶液(IOmL)加入到7_ (1_氧代_3_ ((R)-氨基)_4_ (2， 4，5-三氟苯基)丁基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3_a]吡嗪二对甲 苯基-L-酒石酸盐(8.5g)和乙酸乙酯(30mL)的混合物中。在相同的温度下搅拌该混合物 直到变得澄清。然后分离各层并完全蒸馏有机层。加入异丙醇(5mL)并进行搅拌直到溶液 澄清。向溶液中加入正庚烷(25mL)并搅拌约9小时。过滤固体，用正庚烷(5mL)洗涤，在 减压下干燥以提供标题化合物。(收率99.5%)实施例12 西他列汀磷酸盐一水合物(式I)的制备。将7-(1_氧代-3-((R)_氨基)-4-(2，4，5_三氟苯基)丁基)_3_三氟甲基_5，6，7， 8-四氢-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪(2gm)、水(2mL)、异丙醇(4mL)和 85% 磷酸(0. 567g) 的混合物加热至约75°C并搅拌直到混合物变得澄清。然后将该混合物冷却至约68°C并 搅拌约2小时。进一步将其冷却至约4°C并搅拌过夜。加入异丙醇(14mL)并搅拌约1小 时。过滤固体，用异丙醇(4. 5mL)和水(0. 5mL)的混合物洗涤，以提供标题化合物。(收率: 93. 38% ；HPLC 分析的纯度99. 96% )实施例13 无水结晶西他列汀磷酸二氢盐(形式A)的制备在约5°C于搅拌下向乙酸乙酯(25mL)、水(20mL)和西他列汀二对甲苯基_L_酒石 酸盐(8. Og)的混合物中加入10%氢氧化钠溶液(15mL)。搅拌该混合物约30分钟。分离各 层并用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。完全蒸馏合并的有机层以提供4. Ig西他列汀游离碱。将西他列汀游离碱溶解在异丙醇(80mL)和水(4. OmL)的混合物中。加入85%磷 酸(1. 13g)。将内容物加热至约70°C，保持约30分钟，然后冷却至约30°C并搅拌约15小时。 过滤分离的固体，用异丙醇(ImL)洗涤，在约50°C干燥约3小时以提供标题化合物。(收率 85. 6% ；HPLC 分析的纯度99. 96% )实施例14 西他列汀硫酸盐的制备。将西他列汀(5g)和异丙醇(75mL)加入圆底烧瓶中，将混合物加热至约80°C，保持 约15分钟，以得到澄清的溶液。加入硫酸(1. 2g)并使反应混合物回流约1小时。将反应 混合物冷却至约30°C并搅拌约22小时。过滤分离的固体，用异丙醇(5mL)洗涤，在约40°C 在减压下将其干燥约1. 5小时以提供标题化合物。(产量6. Og ；MC 0. 84% w/w ；HPLC纯 度99. 98% )实施例15 西他列汀氢溴酸盐的制备将西他列汀(5g)和异丙醇(75mL)加入圆底烧瓶中，将混合物加热至约80°C，保持 约30分钟，以得到澄清的溶液。加入氢溴酸(2. Ig)并使反应混合物回流约1. 5小时。将 反应混合物冷却至约30°C并搅拌约22小时。过滤分离的固体，用异丙醇(5mL)洗涤，在约35°C在减压下将其干燥约1. 25小时以提供标题化合物。(产量4. Og ；MC 2. 40%w/w ；HPLC 纯度99. 70% )实施例16 西他列汀甲磺酸盐的制备将西他列汀(5g)和异丙醇(50mL)加入圆底烧瓶中，将混合物加热至约80°C，保持 约20分钟，以得到澄清的溶液。加入甲磺酸(1. Ilg)并使反应混合物回流约1. 5小时。将 反应混合物冷却至约30°C并搅拌约16小时。过滤分离的固体，用异丙醇(5mL)洗涤，在约 45°C在减压下将其干燥约2. 5小时以提供标题化合物。(产量6. Og ；MC 0. 97% w/w ；HPLC 纯度99. 92% )实施例17 西他列汀乙酸盐的制备将西他列汀(5g)和异丙醇(75mL)加入圆底烧瓶中，将混合物加热至约80°C，保持 约20分钟，以得到澄清的溶液。加入乙酸(0. 73g)并使反应混合物回流约1. 5小时。将反 应混合物冷却至约30°C并搅拌约8. 5小时。过滤分离的固体，用异丙醇(5mL)洗涤，在约 30°C在减压下将其干燥约3. 5小时以提供标题化合物。(产量5. 6g ；MC 0. 79% w/w ；HPLC 纯度99. 81% )实施例18 西他列汀苯甲酸盐的制备将西他列汀(5g)和异丙醇(75mL)加入圆底烧瓶中，将混合物加热至约80°C，保 持约20分钟，以得到澄清的溶液。加入苯甲酸(1. 49g)并使反应混合物回流约1. 5小时。 将反应混合物冷却至约30°C并搅拌约21. 5小时。过滤分离的固体，用异丙醇(5mL)洗涤， 在约40°C在减压下将其干燥约1. 5小时以提供标题化合物。(产量5. 9g ；MC 0. 80% w/w ； HPLC 纯度99. 82% )实施例19 西他列汀草酸盐的制备将西他列汀(5g)和异丙醇(75mL)加入圆底烧瓶中，将混合物加热至约80°C，保持 约30分钟，以得到澄清的溶液。加入溶解在水(5mL)中的草酸(1.54g)并使反应混合物回 流约1小时。将反应混合物冷却至约30°C并搅拌约22小时。过滤分离的固体，用异丙醇 (5mL)洗涤，在约40°C在减压下将其干燥约2. 5小时以提供标题化合物。(产量5.8g;MC: 6. 54% w/w ；HPLC 纯度99. 95% )实施例20 西他列汀琥珀酸盐的制备将西他列汀(5g)和异丙醇(50mL)加入圆底烧瓶中，将混合物加热至约80°C，保持 约30分钟，以得到澄清的溶液。加入琥珀酸(1. 44g)并使反应混合物回流约1. 5小时。将 反应混合物冷却至约30°C并搅拌约23小时。过滤分离的固体，用异丙醇(5mL)洗涤，在约 50°C在减压下将其干燥约3小时以提供标题化合物。(产量4. Og ；MC 1.79% w/w ；HPLC纯 度99· 72% )实施例21 西他列汀苦杏仁酸盐的制备将西他列汀(4g)和异丙醇(60mL)加入圆底烧瓶中，将混合物加热至约80°C，保持 约30分钟，以得到澄清的溶液。加入苦杏仁酸(1. 49g)并使反应混合物回流约1. 5小时。 将反应混合物冷却至约30°C并搅拌约21. 5小时。过滤分离的固体，用异丙醇(4mL)洗涤， 在约45°C在减压下将其干燥约2小时以提供标题化合物。(产量4. 4g ；MC 0. 51% w/w ； HPLC 纯度99· 56% )实施例22 西他列汀富马酸盐的制备
将西他列汀(4g)和异丙醇(60mL)加入圆底烧瓶中，将混合物加热至约80°C，保 持约30分钟，以得到澄清的溶液。加入富马酸(1. 14g)并使反应混合物回流约2小时。将 反应混合物冷却至约30°C并搅拌约21小时。过滤分离的固体，用异丙醇(4mL)洗涤，在约 45°C在减压下将其干燥约2小时以提供标题化合物。(产量4. Og ；MC 1. 05% w/w ；HPLC纯 度99. 47% )实施例23 西他列汀乳酸盐的制备将西他列汀(5g)和异丙醇(75mL)加入圆底烧瓶中，将混合物加热至约80°C，保持 约20分钟，以得到澄清的溶液。加入乳酸(1. IOg)并使反应混合物回流约1. 5小时。将反 应混合物冷却至约30°C并搅拌约8. 5小时。过滤分离的固体，用异丙醇(5mL)洗涤，在约 45°C在减压下将其干燥约2小时以提供标题化合物。(产量4. Og ；MC 0. 62% w/w ；HPLC纯 度99. 75% )
权利要求
制备西他列汀或其盐的方法，所述方法包括以下步骤(1)使7 (1，3 二氧代 4 (2，4，5 三氟苯基)丁基) 3 三氟甲基 5，6，7，8 四氢 1，2，4 三唑并[4，3 a]吡嗪与第一试剂反应，以提供7 (1 氧代 3 氨基 4 (2，4，5 三氟苯基)丁 2 烯基) 3 三氟甲基 5，6，7，8 四氢 1，2，4 三唑并[4，3 a]吡嗪；(2)用第二试剂使所述7 (1 氧代 3 氨基 4 (2，4，5 三氟苯基)丁 2 烯基) 3 三氟甲基 5，6，7，8 四氢 1，2，4 三唑并[4，3 a]吡嗪转化为7 (1 氧代 3 氨基 4 (2，4，5 三氟苯基)丁基) 3 (三氟甲基) 5，6，7，8 四氢 1，2，4 三唑并[4，3 a]吡嗪；(3)用第三试剂处理所述7 (1 氧代 3 氨基 4 (2，4，5 三氟苯基)丁基) 3 (三氟甲基) 5，6，7，8 四氢 1，2，4 三唑并[4，3 a]吡嗪，以提供7 (1 氧代 3((R) 氨基) 4 (2，4，5 三氟苯基)丁基) 3 (三氟甲基) 5，6，7，8 四氢 1，2，4 三唑并[4，3 a]吡嗪的非对映体盐；(4)分离所述非对映体盐；和(5)用酸或碱处理所述非对映体盐以提供西他列汀游离碱。
2.权利要求1的方法，其中所述第一试剂是氯化铵、溴化铵、碘化铵、碳酸铵、甲酸铵、 乙酸铵、甲酰胺、与氨甲醇溶液或氨乙醇溶液组合的甲酸铵、与氨异丙醇溶液组合的甲酸 铵、与氨水组合的甲酸铵、与甲酸组合的甲酸铵、与甲酸组合的甲酰胺、与甲酸和氨异丙醇 溶液组合的甲酰胺、与甲酸和氨甲醇溶液组合的甲酰胺、与甲酸和氨水组合的甲酰胺、或它 们的混合物。
3.权利要求1或2的方法，其中所述第二试剂是硼氢化钠、氢化铝锂、双二氢铝钠、氰基 硼氢化钠、碳载钯、拉尼镍、氧化钼、或锌_乙酸。
4.权利要求1-3中任意一项的方法，其中所述第三试剂是S-⑴-苦杏仁酸、R-㈠_苦 杏仁酸、(IS)-⑴-樟脑-10-磺酸、(IR)-㈠-樟脑-10-磺酸、L-苹果酸、D-苹果酸、L-马 来酸、D-马来酸、(-)-甲氧萘普酸、(+)-甲氧萘普酸、(-)-对异丁苯基异丙酸、(+)-对异丁 苯基异丙酸、(IR)-(+)-3-溴代樟脑-10-磺酸、(IS)-(-)-3-溴代樟脑-10-磺酸、L-(+)-酒 石酸、D-(-)-酒石酸、(+)-联苯甲酰-D-酒石酸、(-)-联苯甲酰-L-酒石酸、(+) -二对甲苯 基-D-酒石酸、(-)_ 二对甲苯基-L-酒石酸、L-(-)_焦谷氨酸、L-(+)_焦谷氨酸、(-)-乳 酸、L(+)-乳酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、或它们的混合物。
5.权利要求1-4中任意一项的方法，所述方法还包括将西他列汀游离碱转化为西他列 汀的酸加成盐的步骤，其中所述酸是磷酸、盐酸、草酸、氢溴酸、乙酸、甲酸或柠檬酸。
6.权利要求5的方法，其中所述西他列汀的酸加成盐是西他列汀磷酸二氢盐。
7.制备西他列汀或其盐的立体选择性方法，所述方法包括以下步骤⑴使7-(1，3_二氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)-3_三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1， 2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪与手性试剂反应，以制备式VIII的化合物； 式 VIII其中R是C1-C4烷基；(ii)将式VIII的化合物转化为式IX的化合物式IX 其中R如上定义；(iii)使用酸或碱或催化剂使式VIII的化合物转化，以提供西他列汀游离碱；(iv)任选地用酸处理所述西他列汀游离碱，以提供西他列汀的酸加成盐。
8.权利要求7的方法，其中所述手性试剂是(R)-I-苯基乙胺。
9.权利要求1或7的方法，其中所述西他列汀或其盐是在约4.63、14.06、14.20、 15. 30,17. 98,18. 23,18. 79,19. 23,21. 95,23. 23,26. 29 和 26. 73士0. 2 度 2 θ 处具有 PXRD 特征峰的结晶西他列汀硫酸盐。
10.权利要求1或7的方法，其中所述西他列汀或其盐是在约5.92、6.81、13.45、17.53,21. 88,22. 67,24. 39,25. 03 和 26. 41 士0. 2 度 2 θ 处具有 PXRD 特征峰的结晶西他列 汀氢溴酸盐。
11.权利要求1或7的方法，其中所述西他列汀或其盐是在约5.25,6. 32,6. 62、11. 42、18.01、19. 14和23. 91 士0. 2度2 θ处具有PXRD特征峰的结晶西他列汀甲磺酸盐。
12.权利要求1或7的方法，其中所述西他列汀或其盐是在约6.42、7.61、10.25、 12. 58、19. 51、19. 80,20. 54,22. 89,25. 26 和 25. 98士0. 2 度 2 θ 处具有 PXRD 特征峰的结晶 西他列汀乙酸盐。
13.权利要求1或7的方法，其中所述西他列汀或其盐是在约7.19,7. 45,18. 11、 18. 38,19. 35,20. 42,21. 81,22. 61,24. 11,24. 63 和 27. 51 士0. 2 度 2 θ 处具有 PXRD 特征峰 的结晶西他列汀苯甲酸盐。
14.权利要求1或7的方法，其中所述西他列汀或其盐是在约5.92、11. 54、11. 92、 14. 00、16. 39、16. 64、19. 40,22. 21,24. 00,28. 11 和 28. 26士0. 2 度 2 θ 处具有 PXRD 特征峰 的结晶西他列汀草酸盐。
15.权利要求1或7的方法，其中所述西他列汀或其盐是在约13.06、13.50、15.73、`17. 04、17. 35、17. 57,20. 15,24. 35,25. 15,25. 76 和 26. 35士0. 2 度 2 θ 处具有 PXRD 特征峰 的结晶西他列汀琥珀酸盐。
16.权利要求1或7的方法，其中所述西他列汀或其盐是在约5.45,6. 02,7. 47、10. 60、 14. 33、15. 88、17. 35、17. 60、19. 02,21. 98,22. 63 和 25. 04士0. 2 度 2 θ 处具有 PXRD 特征峰 的结晶西他列汀苦杏仁酸盐。
17.权利要求1或7的方法，其中所述西他列汀或其盐是在约6.19、7.09、15.93、`16.87、17. 12,19. 09,21. 87,24. 15、25. 26、26. 00 和 26. 19士0.2 度 2 θ 处具有 PXRD 特征峰 的结晶西他列汀富马酸盐。
18.权利要求1或7的方法，其中所述西他列汀或其盐是在约7.91、10. 52、17. 66、`17.92,20. 34,21. 59,23. 87,24. 62 和 25. 75士0. 2 度 2 θ 处具有 PXRD 特征峰的结晶西他列 汀乳酸盐。
全文摘要
本申请提供西他列汀的盐和多晶型物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物。
文档编号C07D487/04GK101903390SQ200880121395
公开日2010年12月1日 申请日期2008年12月18日 优先权日2007年12月20日
发明者B·伊蕾妮, K·内雷拉, P·R·帕迪, R·R·万噶拉, S·帕达玛塔, S·波拉瓦拉普, V·A·拉玛萨米 申请人:雷迪博士实验室有限公司;雷迪博士实验室公司