一种西他列汀的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种西他列汀的合成方法，该方法以2，4，5-三氟苯甲醛为起始原料，经Wittig反应，盐酸水解得到2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛，再与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛，得到的产物通过和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应，然后水解得到对应的有机酸，该酸再和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛，最后用盐酸甲醇脱保护得到西他列汀。本发明各步骤收率都较高，操作简单，所用试剂均为常规试剂，避免了使用昂贵的手性催化剂，有较好的工业化前景。
【专利说明】一种西他列汀的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制备领域，具体涉及一种西他列汀的制备方法。
【背景技术】
[0002]西他列汀是用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-1V抑制剂药物。它通过提高糖尿病患者自身胰岛P细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。且耐受性好，不增加体重，也不会到来低血糖的风险。2006年10月默克公司宣布美国食品药品管理局已经批准磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)。
[0003]目前国内外的合成西他列汀的方法较多，涉及手性诱导及不对称氢化:步骤长短不同，少则四五步，多则十多步。手性诱导及不对称氢化其光学纯度ee%较低，需要进一步纯化提高ee%，因而存在资源浪费。而化学拆分法有一半的异构体无法利用，收率低，成本闻。
【发明内容】
[0004]本发明针对现有技术不足，提供了一种收率高，成本低的西他列汀的生产方法。该发明以甲氧基甲基三苯基氯化膦和2，4，5-三氟苯甲醛反应生成I，2，4-三氟-5- (2-甲氧乙烯基)苯，再在盐酸作用下得到2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛，再与(R)_(+)_叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醒，得到的产物通过和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯。产物水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸，再和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛，再用盐酸甲醇脱保护得到西他列汀。
[0005]本发明的目的通过下述技术方案实现:一种西他列汀的合成方法，包括如下步骤:
[0006](I)使(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)与3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪盐酸盐(化合物8)缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛(化合物9)；
[0007](2)上述缩醛产物化合物9经盐酸甲醇脱保护得到西他列汀(Januvia)。
[0008]在一种实施方案中，化合物7通过以下方式获得:
[0009]使(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，`4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)。
[0010]在一种实施方案中，化合物6通过以下方式获得:
[0011]首先，使2-(2，4，5_三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R)_(+)_叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)；
[0012]然后，使缩醛化合物5和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)。[0013]在一种实施方案中，化合物5通过以下方式获得:
[0014]使2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R) _ (+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)。
[0015]在一种实施方案中，化合物4通过以下方式获得:
[0016]使1，2，4_三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)在酸作用下得到2_(2，4，5_三氟苯基)乙醛(化合物4)。
[0017]在一种实施方案中，化合物3通过以下方式获得:
[0018]以2，4，5_三氟苯甲醛(化合物I)为起始原料，与甲氧基甲基三苯基氯化膦(化合物2)反应生成I，2，4-三氟-5- (2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)。
[0019]在一种优选的实施方案中，本发明的制备方法包括以下步骤:
[0020](I)以2，4，5-三氟苯甲醛(化合物I)为起始原料，与甲氧基甲基三苯基氯化膦(化合物2)反应生成I，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)；
[0021](2) 1，2，4_三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)在酸作用下得到2_(2，4，5_三氟苯基)乙醛(化合物4)；
[0022](3) 2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R) _ (+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)；
[0023](4)缩醛化合物5和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)；
[0024](5) (R)-乙基-3- ((R)-叔丁基亚磺酰胺_4_ (2,4, 5_三氟苯基)丁酸酯(化合物6)水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)；
[0025](6)使(R) -3- ((R)-叔丁基亚磺酰胺_4_ (2,4, 5_三氟苯基)丁酸(化合物7)与
3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪盐酸盐(化合物8)缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛(化合物9)；
[0026](7)上述缩醛产物化合物9经盐酸甲醇脱保护得到西他列汀(Januvia)。
[0027]具体合成路线如下:
[0028]
【权利要求】
1.一种西他列汀的合成方法，其特征包括以下步骤: (1)使(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)与3_(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(化合物8)缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛(化合物9)； (2)上述缩醛产物化合物9经盐酸甲醇脱保护得到西他列汀(Januvia)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物7通过以下方式获得: 使(R)-乙基-3- ((R)-叔丁基亚磺酰胺-4- (2,4, 5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)水解得到(R) -3- ((R)-叔丁基亚磺酰胺-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸(化合物7)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，化合物6通过以下方式获得: 首先，使2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R)_(+)_叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)； 然后，使缩醛化合物5和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，化合物5通过以下方式获得: 使2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R)-(+)_叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，化合物4通过以下方式获得: 使1，2，4_三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)在酸作用下得到2-(2，4，5_三氟苯基)乙醛(化合物4)。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，化合物3通过以下方式获得: 以2，4，5-三氟苯甲醛(化合物I)为起始原料，与甲氧基甲基三苯基氯化膦(化合物2)反应生成I，2，4-三氟-5- (2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: (1)以2，4，5-三氟苯甲醛(化合物I)为起始原料，与甲氧基甲基三苯基氯化膦(化合物2)反应生成I，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)； (2)1，2，4_三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)在酸作用下得到2-(2，4，5_三氟苯基)乙醛(化合物4)； (3)2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R)-(+)_叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)； (4)缩醒化合物5和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)； (5)(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)； (6)使(R)-3- ((R)-叔丁基亚磺酰胺-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸(化合物7)与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(化合物8)缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛(化合物9)； (7)上述缩醛产物化合物9经盐酸甲醇脱保护得到西他列汀。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应在无机碱存在下进行，碱包括氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠中的一种或几种。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，上述反应在极性非质子溶剂中进行，比如四氢呋喃，N，N- 二甲基甲酰胺等。
10.根据权利要求7~9任一项的方法，其特征在于，在步骤(1)中，2，4，5_三氟苯甲醛与甲氧基甲基三苯基氯化膦的摩尔比为1:1~1: 5。
11.根据权利要求7~10任一项的方法，其特征在于，在步骤(1)中，钠氢投料时反应温度控制在-20~20°C。
12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，溶剂为四氢呋喃，乙腈或二氧六环。
13.根据权利要求7或12所述的方法，其特征在于，在步骤⑵中，浓盐酸滴加时的温度控制在-20~20°C内，而滴加完成后，后续水解温度控制在20~50°C。
14.据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛、(R)-⑴-叔丁基亚磺酰胺、4-甲基苯磺酸吡啶的摩尔比为1:1: 0.01~1: 5:1。
15.据权利要求7或14所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃和/或二氧六环。
16.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，三甲基氯硅烷、锌粉、氯化亚铜、溴乙酸乙酯、(R)_2-甲基-N-(2-(2，4，5-三氟苯基)乙叉)丙烷_2_亚磺酰胺的摩尔比为 0.05:1: 0.05:1:1 ~2: 20: 5:1。
17.根据权利要求7或16所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃和/或二氧六环。
18.根据权利要求17 所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，在室温下将三甲基氯硅烷加入到锌粉和氯化亚铜的THF的悬浊液中，加完后加热到30-60°C搅拌10-60分钟后，稍冷至10-40°C滴加溴乙酸乙酯的THF溶液，加完后加热到20-60°C继续搅拌10-60分钟，冷却到-15~5°C滴加(R)-2-甲基-N-(2-(2，4，5-三氟苯基)乙叉)丙烷_2_亚磺酰胺的THF溶液，加完后在0-20°C搅拌1-6小时，得到化合物(6)。
19.据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，无机碱与(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯的摩尔比为1: 5~1:1。
20.根据权利要求7或19所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，有机碱溶液滴加时的温度控制在0-5 °C内，而滴加完成后,后续水解温度控制在回到室温。
21.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(6)中，二异丙基乙基胺、(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸、3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比可以为1:1:1: 0.1:1~5:1: 5: 2: 5。
22.根据权利要求7或21所述的方法，其特征在于，在步骤(6)中，反应溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，在步骤(6)中，-20~20°C下将二异丙基乙基胺滴加到(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4, 5-二氟苯基)丁酸和13-( 二氟甲基)-5，6，7，8_四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐的二氯甲烷溶液中，然后分批加A 1-羟基苯并三氮唑，加完后-20~20°C下继续搅拌10-60分钟，然后分批加入1-(3- 二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌过夜，得到化合物(9)。
24.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(7)中，反应溶剂为甲醇，二氧六环和/或乙酸乙酯。
【文档编号】C07D487/04GK103483340SQ201310320427
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年7月29日 优先权日:2013年7月29日
【发明者】张海军, 张帅, 卞王东 申请人:无锡佰翱得生物科学有限公司