西他列汀的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及小分子化学药物制备领域，更特别涉及一种西他列汀的合成方法。
【背景技术】
[0002] 西他列汀（Sitagliptin)，如下式1所示，化学名为（2R)-4_氧代-4-[3_三氟甲 基-5, 6-二氢[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4, 5-三氟苯基）-丁-2-胺， 是美国Merck公司研发的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂。2006年10月，其磷酸盐一水合 物（商品名Januvia)作为首个DPP-IV抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖 尿病。西他列汀的作用特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增 加，也不会发生低血糖和水肿现象。
【主权项】
1. 一种西他列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 化合物（2)与化合物（10)在有机溶剂中，在碱存在的条件下在-10~50°C下反应， 得到混合酸酐中间体（11)的溶液； (b) 将化合物（3)添加到上述混合酸酐中间体（11)的溶液中，然后在-10~50°C下反 应得到化合物（4); (c) 步骤（b)中得到的化合物⑷在酸的作用下发生脱保护反应，得到化合物⑴西他 列汀； N ^
， 其中，化合物（10)和化合物（11)中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁 基、三氟甲基、苯基或对甲苯基。
2. 根据权利要求1上述的西他列汀的合成方法，其特征在于：在步骤（a)中，所述有机 溶剂选自甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2二氯乙烷中的一 种或几种。
3. 根据权利要求1上述的西他列汀的合成方法，其特征在于：在步骤（a)中，所述碱选 自碳酸铯、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钠、二异丙基乙基胺、三乙胺、4-N，N-二甲基吡啶 中的一种或几种。
4. 根据权利要求1上述的西他列汀的合成方法，其特征在于：在步骤（a)中，所述反应 的时间为2-12小时。
5. 根据权利要求1上述的西他列汀的合成方法，其特征在于：在步骤（b)中，所述反应 的时间为〇. 5~5小时。
6. 根据权利要求1上述的西他列汀的合成方法，其特征在于：在步骤（c)中，所述脱保 护反应在20-50 °C下进行。
7. 根据权利要求1上述的西他列汀的合成方法，其特征在于：在步骤（c)中，所述酸为 三氟乙酸或盐酸。
8. 根据权利要求1上述的西他列汀的合成方法，其特征在于：在步骤（c)中，所述脱保 护反应的时间为4~20小时。
【专利摘要】本发明提供了一种西他列汀的合成方法，包括以下步骤：(a)化合物(2)与化合物(10)在有机溶剂中，在碱存在的条件下在-10～50℃下反应，得到混合酸酐中间体(11)的溶液；(b)将化合物(3)添加到上述混合酸酐中间体(11)的溶液中，然后在-10～50℃下反应得到化合物(4)；(c)化合物(4)在酸的作用下发生脱保护反应，得到化合物(1)西他列汀，反应路线如下：其中，化合物10和化合物11中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基或对甲苯基。本发明的方法避免现有技术中需要使用昂贵试剂，提高了收率和产物纯度，降低了成本，适合于工业化生产。
【IPC分类】C07D487-04
【公开号】CN104693207
【申请号】CN201510115036
【发明人】洪健, 刘国斌, 许忻
【申请人】安润医药科技（苏州）有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月17日