一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体5, 6, 7, 8-四 氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪酰胺衍生物的方法，属于医药化工领域。
【背景技术】
[0002] 自从2006年10月美国FDA批准西他列汀磷酸盐上市以来，西他列汀磷酸盐 已在包括中国的95个国家获得批准用于治疗2型糖尿病。西他列汀磷酸盐，化学名 称为（3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡 嗪-7-基]-4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁 -1-酮磷酸盐，CAS号为654671-78-0,英文名为 Sitagliptin Phosphate，是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，西他 列汀磷酸盐结构式如式I所示。
[0003] 西他列汀磷酸盐为第一个二肽基酶-4 (DPP-4)抑制剂类2型糖尿病治疗药物，其 作用机制与以往的口服降糖药物不同，西他列汀磷酸盐通过抑制DPP-4减少胰高血糖素样 肽-I的降解，提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，来控制糖尿病患者的 血糖水平，明显提高患者自身降血糖的能力。西他列汀磷酸盐具有高度选择性，其对DPP-4 的选择性较DPP-8和DPP-9高出2500倍，故无因 DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用。西 他列汀磷酸盐开辟了一种治疗2型糖尿病的新途径，每日口服一次即可持续降低DPP-4活 性，口服安全有效，单用或与盐酸二甲双胍、吡格列酮联合用药均可显著降低血糖，使用安 全有效。
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[0005] 默沙东公司不断优化西他列汀磷酸盐的制备，相继开发了如下三代合成路线， 第一代合成路线（文献 Organic Process Research&Development 2005, 9, 634-639、WO 2007050485)利用2, 4, 5-三氟苯乙酸和丙二酸单乙酯单钾盐反应生成4-(2, 4, 5-三氟苯 基）-3_氧代丁酸甲酯，利用手性钌催化剂催化羰基不对称还原、水解制备4-(2, 4, 5-三 氟苯基）-3S-羟基丁酸，与0-苄基羟胺酰胺化，DIAD-TPP作用下缩合制备（R)-N-苄氧 基-β -内酰胺，氢氧化锂水解得到4-(2, 4, 5-三氟苯基）-3R-苄氧基氨基丁酸，再与 5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（III)缩合，10%钯碳氢化脱除苄氧基， 磷酸成盐制备I，总收率仅有45%。该方法采用手性钌催化剂对羰基不对称催化氢化和 〇-苄基羟胺SN2取代反应来构建手性中心，催化剂昂贵和使用手性辅剂，合成路线长，操作 复杂，产品的质量不稳定。
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[0007] 西他列汀磷酸盐第二代合成路线（文献J. Am. Chem. Soc. 2009, 131，8798-8804、W0 2004087650)利用2,4, 5-三氟苯乙酸和米氏酸在二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和三甲 基乙酰氯作用下缩合制备化合物V，V和III在三氟乙酸作用下酰胺化、开环、脱羧得到4-氧 代 _4-[3-(三氟甲基）-5,6_ 二氢[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三 氟苯基）-2-丁酮II，II和乙酸铵生成烯胺，烯胺于手性铑催化剂下不对称还原、磷酸成盐 制备西他列汀磷酸盐I，总收率65%。制备路线简洁，因其绿色合成路径，而获得2006年美 国总统绿色化学挑战奖。
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[0009] 因西他列汀磷酸盐第二代合成路线使用手性铑催化剂，价格昂贵且不利于回 收和去除产品的残留，在此基础上，开发了西他列汀磷酸盐第三代合成路线（参见文献 Science, 2010, 329, 305-309、US60482161 和 US60499629)，是利用化合物 II 在转氨酶和磷 酸吡哆醛（PLP)作用下生物催化还原、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐I，总收率可达76%。 反应流程短，原子经济性高，废水少，因其绿色反应条件，该路线获得2010年美国总统绿色 化学挑战奖。
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[0011] 西他列汀磷酸盐第三代合成路线因其生产过程诸多优势以及所得产品收率高和 对映体过量（e. e% )高，为工业主要生成方法。据报道，已有全球95个国家的120万糖尿 病患者使用西他列汀磷酸盐并从中受益。但目前中国估计的糖尿病患者已达6000万人，其 中约95%为2型糖尿病患者，绝大多数糖尿病患者因其较高价格而无能力使用西他列汀磷 酸盐。因此在我国西他列汀磷酸盐生产的主要方向是降低其生产成本，优化西他列汀磷酸 盐的生产路线，而开发西他列汀磷酸盐关键中间体的新合成方法至关重要，具有重要工业 价值和社会意义。
【发明内容】
[0012] 针对现有技术的不足，本发明提供一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的 方法；也即，本发明提供一种低成本的4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5, 6-二氢[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)基]-1-(2, 4, 5-三氟苯基）-2-丁酮（II )的制备方法。
[0013] 术语说明：
[0014] 为了表达简洁，本发明所述的目标化合物4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5, 6-二氢
[1，2,4]三唑并[4,3-&]吡嗪-7(8!1)基]-1-(2,4,5-三氟苯基）-2-丁酮（11)，用"式11 化合物"表示，两者含义相同。
[0015] 化合物III :5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（III )，初始原料之 ，
[0016] 化合物IV :3_氧代-3-[3-(三氟甲基）-5,6-二氢[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡 嗪-7 (8H)基]丙腈（IV )，中间产物。
[0017] 以上式II化合物、化合物III、化合物IV与反应式中的结构式标号一致。
[0018] 本发明的技术方案如下：
[0019] -种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法，所述西他列汀磷酸盐关键中 间体是式II所示的化合物，包括以下步骤：
[0020] (1)在溶剂I和无机碱存在下，氰基乙酸酯和5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并 [4,3-a]吡嗪盐酸盐（III)酰胺化反应生成3-氧代-3-[3-(三氟甲基）-5,6_二氢[1，2,4] 三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)基]丙腈（IV )，简称化合物IV ;
[0021] (2)在溶剂II中，由2, 4, 5-三氟-1-卤代甲基苯和镁进行格氏反应制备格氏试 剂；随即将新制的格氏试剂滴加到步骤（1)的反应产物中，使化合物IV与格氏试剂反应， 酸化制得4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6_二氢[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H) 基]-1- (2, 4, 5-二氟苯基）-2- 丁酮（II )。
[0022] 反应路线如下：
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[0024] 根据本发明，步骤（1)所述溶剂I为甲苯、二甲苯之一或其任意比例的混合，进一 步优选为甲苯。所述溶剂I与化合物III的质量比为5:1至15:1。
[0025] 根据本发明，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡或碳酸铵；所述无机碱 与化合物III的摩尔比为（0. 5-1. 5) :1。其中优选无机碱为碳酸钠或碳酸钾；优选所述碳酸 钠或碳酸钾与化合物III的摩尔比为I. 1~1. 2:1。
[0026] 根据本发明，所述氰基乙酸酯和化合物III的摩尔比为（1.0-1.5):1 ;优选的，所述 氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯。
[0027] 根据本发明，优选的，所述氰基乙酸酯和化合物ΙΠ 酰胺化反应温度为80-1KTC，进 一步优选反应温度为90-100°C，反应时间为2-5小时；
[0028] 根据本发明，步骤（2)所述溶剂II为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙醇缩甲醛之 一或其任意比例的混合物。优选溶剂II为四氢呋喃。所述溶剂II与2, 4, 5-三氟-1-卤 代甲基苯的质量比为5:1至10:1 ;所述2, 4, 5-三氟-1-卤代甲基苯为2, 4, 5-三氟-1-溴 代甲基苯或2, 4, 5-三氟-1-氯代甲基苯；
[0029] 根据本发明，所述2, 4, 5-三氟-1-卤代甲基苯和镁、化合物III的摩尔比为 I: (1. 0-1. 5) : (0. 8-1. 0)。所述格氏反应温度为20-70°C，进一步优选反应温度为30-50°C; 所述格氏反应时间为1-4小时；
[0030] 根据本发明，优选的，将制得的格氏试剂滴加至步骤（1)的反应物中，反应温度 为-20~30 °C，进一步优选反应温度为-10-20 °C，反应时间为2-4小时。最优选的，保 持-10~-5°C之间将格氏试剂滴加至步骤（1)所得3-氧代_3-[3-(二氟甲基）-5,6-二氢 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)基]丙腈（IV)的甲苯溶液中，滴加