St?246液体配制物以及方法

St?246液体配制物以及方法
【专利摘要】本发明提供用于在环糊精中增溶难溶性ST?246的新型液体配制物以及制备所述配制物的新型方法。
【专利说明】ST-246液体配制物以及方法
[00011 本申请是申请日为2011年8月2日、申请号为201180048043.1、发明名称为"ST-246 液体配制物以及方法"的中国发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉参考
[0003] 该申请要求于2010年8月5日提交美国临时申请号61/370,971以及于2011年3月8 日提交的美国临时申请号61/450，359的优先权和权益，其内容以引用方式全部在此并入。
技术领域
[0004] 本发明涉及ST-246的新型液体配制以及用于制备液体配制物的方法。
[0005] 关于政府联邦赞助研究的声明
[0006] 本发明是在由生物医学高级研究与发展管理局(Biomedical Advanced Research and Development Authority)以及美国国立卫生研究院（National Institute of Health (NIH))授予的合同号HHSN272200800041C的美国政府支持下进行。美国政府对该发明具有 某些权利。
【背景技术】
[0007] 在整个申请中，在文本中引用各种出版物。这些出版物的公开全部以引用方式并 入该申请内以便更完整地描述本领域技术人员已知的截至如本文所描述和所要求保护的 本发明日的技术发展水平。
[0008] 历史上，在根除之前，估计天花病毒(天花的病原体)致死、致残或毁容接近10%的 人口（1)。天花传染性高以及携有异常高的发病率。据报道在家庭成员未接种情况下第二次 发作达30%至80%。天花死亡率的范围为最小1%至最大30%。随着作为恐怖主义工具的生 物战(biowarfare)的出现，天花可能不再仅作为历史上具影响的疾病来考虑。
[0009] 目前除早期接种之外尚无治疗方法可改变疾病结果或者在已经暴露于天花的种 群中潜在性预防疾病。接种携有对某些免疫抑制接受者以及甚至一些健康接受者的不良反 应的内在风险(2)。而且，接种只有在暴露之后4天施用有效。因此，在开发保护性免疫之前 存在的易损性窗口期间，可将单独或者可能联合接种使用的抗病毒药物用于治疗个体。此 外，抗病毒药物也可用于治疗在人类中动物源性痘病毒疾病，例如猴痘。
[0010]最近已出现 ST-246(4-三氟甲基-N-( 3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4， 6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2(1H)_基)-苯甲酰胺）用作针对正痘病毒属的高效候选物。评 估ST-246针对正痘病毒属的活性的多个研究已经显示出极佳的体外和体内功效(3，4)。当 针对水痘病毒(VV)、牛痘病毒(CV)、鼠痘病毒(ECTV)、猴痘、骆驼痘和天花病毒评估时，ST-246 以 0.07μΜ 或者更低的浓度抑制50% 的病毒复制（50%有效浓度 [EC50])。对于使用具有 ECTV、VV或CV的致死性感染的动物模型，报道ST-246无毒以及对预防或甚至当治疗延缓至 多病毒接种后72h时，对降低死亡率非常有效(3,4)。也使用静脉内VV的非致死性小鼠尾损 伤模型来评估ST-246。当以15或50mg/kg/体重每天两次口服施用ST-2465时，尾损伤显著降 低(4)。最近，给予婴儿ST-246作为在暴露于预先部署的亲本军用天花免疫之后形成的牛痘 性湿疹的FDA授权的紧急治疗(5)。
[0011] 鉴于ST-246针对天花的抗病毒治疗的高功效以及缺乏经FDA批准的治疗天花感染 的药物，对开发通过各种施用途径可施用的安全和有效的ST-246配制物有明确需求。然而， 在水和药学上可接受的pH缓冲剂中ST-246的差溶解度造成制备安全和有效ST-246液体配 制物的困难。
[0012] 因此，基于药物和其他生物的工业对配制不溶于水的ST-246至液体配制物内用于 口服、胃肠外或局部施用有急切需求。

【发明内容】

[0013] 本发明提供包含治疗有效量的ST-246和环糊精以及进一步包含一种或多种药学 上可接受的成分的液体药物配制物。
[0014] 本发明也提供治疗正痘病毒属感染和/或牛痘性湿疹的方法，其包括向需要其的 受试者施用根据本发明的液体药物配制物。
[0015] 本发明进一步提供制备根据本发明的液体配制物的方法，其包括以下步骤:a)在 药学上可接受的液体载体中混合ST-246与环糊精；以及b)任选地过滤步骤a)的混合物。 [0016] 本发明也提供单位剂量液体配制物，其包含:a)约2mg/ml至约20mg/ml的ST-246含 量；以及b)约12.5mg/ml至约40mg/ml的轻丙基-β-环糊精含量。
[00?7]本发明进一步提供单位齐I」量液体配制物，其包含:a)约2mg/ml至约20mg/ml的ST-246;以及b)约12.5mg/ml至约40mg/ml的轻丙基-β-环糊精含量。
[0018] 本发明也提供用于制备水溶性固体ST-246药物配制物的方法，其包括:a)在药学 上可接受的液体载体中混合ST-246与环糊精；以及b)任选地过滤步骤a)的混合物；以及c) 冻干所述混合物。
【附图说明】
[0019] 图1示出ST-246在赋形剂的水溶液中的溶解度。
[0020]图2示出ST-246在赋形剂的水溶液中的溶解度。
[0021 ]图3示出ST-246在赋形剂的水溶液中的溶解度。
[0022] 图4示出羟丙基-β-环糊精(ΗΡ-β-CD)结构。
[0023] 图5示出在25 °C下ΗΡ-β-CD的ST-246水溶液。
[0024] 图6示出在25°C下作为ΗΡ-β-CD的函数的ST-246浓度。
[0025]图7示出作为ΗΡ-β-CD浓度的函数的ST-246溶解度。
[0026]图8示出在助溶剂的存在下作为不同温度的函数的ST-246的溶解度。
[0027] 图9示出在25 °C和5 °C下pH对ST-246的溶解度的作用。
[0028]图10示出含有ΗΡ-β-CD的静脉内配制物的稀释稳定性的作用。
[0029]图11示出如与ST-246的口服施用相比较的ST-246的静脉内施用的药代动力学性 质。
[0030]图12显示形式II (来自三种不同样品）的三张 X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0031]图13显示形式IV(来自两种不同样品）的两张 X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0032]图14显示形式V的X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0033]图15显示形式VI (来自两种不同样品）的X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0034] 图16显示在小鼠中ST-246的口服和IV施用的血浆浓度曲线。显示以30、100、300和 1000mg/kg的剂量向雌性BALB/c小鼠口服施用ST-246之后随着时间的血浆浓度的均值和标 准偏差。以3、10、30和75mg/kg在向雌性⑶-1小鼠 IV输注10分钟之后随着时间的血浆浓度的 均值和标准偏差。各时间点均是来自三只单独的小鼠的平均值。
[0035] 图17显示在新西兰白兔(New Zealand White Rabbit)中IV和口服施用之后随着 时间的血浆浓度。显示在口服施用l〇〇mg/kg;弹丸(bolus) IV施用lmg/kg;或者5分钟IV缓慢 推注3、30或60mg/kg之后随着时间的ST-246的血浆浓度。也显示15分钟IV输注3mg/kg。各曲 线是来自两只雄性和两只雌性兔子的标准偏差的均值。
[0036]图18显示在食蟹猴中与4小时IV输注相比，在口服施用之后随着时间的ST-246血 浆浓度。在食蟹猴中与在4小时IV输注1、3、10或30mg/kg之后血浆浓度曲线相比单次口服给 药3、10或30mg/kg之后ST-246的血浆浓度。各曲线显示均值和标准偏差。对于口服施用，在 各给药组中有3只雄性和3只雌性，而对于IV输注有2只雄性和2只雌性。
[0037]图19显示计算的来自IV输注研究的清除率值。计算的以4或6小时IV输注向食蟹猴 施用的各给药组的清除率的均值和标准偏差。
[0038]图20A和20B显示向食蟹猴施用20或30mg/kg的不同施用方案的血浆浓度曲线。显 示（图20A)20mg/kg或（图20B)30mg/kg的不同给药方案随着时间的血浆浓度的均值和标准 偏差。给药方案包括口服施用(在各给药组中有3只雄性和3只雌性）；4小时IV输注(在各给 药组中有2只雄性和2只雌性）；6小时IV输注(在各给药组中有2只雄性和2只雌性）；以及间 隔12小时开始的BID两次4小时IV输注(在各给药组中有4只雄性和4只雌性）。
[0039] 发明详述
[0040]本发明提供安全和有效的液体药物配制物，其包含治疗有效量的ST-246和环糊 精，以及任选进一步包含选自载体、赋形剂、稀释剂、添加剂、填料、润滑剂、增溶剂、防腐剂 和粘合剂的一种或多种药学上可接受的成分。在一个实施方案中，环糊精是羟丙基-β_环糊 精。在另一实施方案中，羟丙基-β_环糊精具有约4至约8的取代度。在又一实施方案中，所述 环糊精是磺丁基醚-β_环糊精。
[0041 ] 在本发明的一方面中，羟丙基-β-环糊精以约10 %至约50重量％、更优选为约20 % 至约40重量％的量存在。在本发明的又一方面中，将液体药物配制物调节至具有介于约3至 12之间、更优选为介于约3至10之间的pH。在本发明的又一方面中，本液体药物配制物适合 口服、胃肠外、粘膜、经皮或局部施用。
[0042] 本发明也提供用于治疗正痘病毒属感染的方法，其包括向需要其的受试者施用液 体药物配制物，该液体药物配制物包含治疗有效量的ST-246和环糊精以及进一步包含一种 或多种选自载体、赋形剂、稀释剂、添加剂、填料、润滑剂和粘合剂的药学上可接受的成分。 在一个实施方案中，环糊精是羟丙基-β_环糊精。在另一实施方案中，羟丙基-β_环糊精具有 介于约4至约8的取代度。在又一实施方案中，环糊精是磺丁基醚-β-环糊精。
[0043] 本方法也包括治疗牛痘性湿疹的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量 的本液体配制物。根据本发明，可通过口服、胃肠外、粘膜、经皮或局部的施用途径来施用。
[0044] 本发明也提供制备本液体配制物的方法，其包括以下步骤:a)使ST-246与环糊精 混合；以及b)任选地过滤步骤a)的混合物。本方法包括选自多晶型形式I、形式II、形式III、 形式IV、形式V和形式VI的ST-246。
[0045] 在一个实施方案中，环糊精是羟丙基-β-环糊精。在另一实施方案中，羟丙基-β-环 糊精具有介于约4至约8之间的取代度。在又一实施方案中，环糊精是磺丁基醚-β-环糊精。
[0046] 在本发明的一方面中，本方法包括在药学上可接受的液体载体中混合ST-246与环 糊精约15miη至72小时。在本发明的另一方面中，本方法包括在约28 °C至约70 °C的温度下在 药学上可接受的液体载体中混合ST-246与环糊精。在一个实施方案中，药学上可接受的液 体载体是水。
[0047]在本发明的又一方面中，提供单位剂量液体配制物，其包含：a)约2mg/ml至约 20mg/ml的ST-246含量;b)约12.5mg/ml至约40mg/ml的轻丙基-β-环糊精含量；以及c)任选 地包含甘露醇、海藻糖脱水物、乳糖一水合物和纯化水，使得液体配制物的总体积为约 100mL。在一个实施方案中，使用0. lHCL/NaOH将pH调节至约3.0至约5.0的范围。在另一实施 方案中，使用柠檬酸缓冲剂将pH调节至约3.0至约5.0的范围。
[0048]在本发明的又一方面中，提供单位剂量液体配制物，其包含：a)约2mg/ml至约 20mg/ml的ST-246;b)约12.5mg/ml至约40mg/ml的轻丙基-β-环糊精含量；以及c)任选地包 含选自聚乙二醇400、聚山梨酯80、聚乙二醇300以及纯化水的一种或多种药学上可接受的 成分，使得优选地，液体配制物的总体积是约100mL。在一个实施方案中，使用0. lHCL/NaOH 将pH调节至3.0至5.0的范围。在另一实施方案中，使用柠檬酸缓冲剂将pH调节至约3.0至约 5.0的范围。
[0049]
[0050] 依照该详细描述，提供以下缩略语和定义。必须注意，如本文所使用，除非文本另 有明确表述，否则单数形式"一(a)"、"一个(an)"以及"所述(the)"包括复数参照对象。
[0051] 术语"药物组合物"或"药物配制物"旨在涵盖包括活性成分、构成载体的药学上可 接受的赋形剂以及直接或间接由任意两种或多种成分组合、络合或聚合所产生的任意产品 的药物产品。因此，本发明的药物组合物涵盖通过掺合活性成分、活性成分分散剂或复合 物、另外的活性成分以及药学上可接受的赋形剂而制备的任意组合物。
[0052]术语"半衰期"是药代动力学术语，其用于表示消除50%在体内存在的药物剩余量 所需的时间长度。
[0053] 术语"AUC"（即，"曲线下面积"、"浓度曲线下面积"或"浓度-时间曲线下面积"）是 药代动力学术语，其用于表示基于以频繁间隔取样的个体血液或个体血液混合物血浆浓度 的图的生物利用率或药物吸收程度的测量方法;AUC直接与在患者血浆中未改变的血液总 量成比例。例如，AUC比对剂量的图的线性曲线（即，上升直线)表示药物被缓慢释放至血流 内以及向患者提供稳定量的药物;如果AUC比对剂量是直线关系，则这通常表示药物最佳地 递送至患者的血流内。相反，非线性AUC比对剂量曲线表示药物快速释放，使得一些药物不 被吸收，或者在进入血流之前药物被代谢。
[0054] 术语"C_max"（即，"最大浓度"）是用于表示在患者的血浆中特定药物的峰浓度的药 代动力学术语。
[0055] 术语"Tmax"（即，"最大浓度的时间"或者"Cmax的时间"）是药代动力学术语，其表示 在药物施用的时程中观察到C max的时间。如所期望，包括即释以及胃滞留组分的剂型具有比 即释剂型的Cmax更高、但比完全胃滞留剂型的T max低的Tmax。
[0056] 如本文所使用，用于治疗的术语"受试者"包括任意受试者，以及优选为需要治疗 正痘病毒属感染或相关病症的受试者。受试者通常是动物，更通常地为哺乳动物。优选地， 哺乳动物是人。
[0057] 术语"化学修饰的环糊精"是指一种或多种化学修饰的环糊精，其中有独立地多于 一种取代度，该取代度可从约〇. 5至约10.0变化。根据需要可改变化学修饰的环糊精的取代 度(每葡萄糖单元的官能团的平均数目）以提供ST-246的必要的溶解度和稳定性。例如，取 代度可以介于约〇. 5至约10.0之间。对于诸如2-羟丙基-β-环糊精的化学修饰的环糊精，取 代度(每葡萄糖单元的取代的羟基官能团）可以为例如约4.0至8.0之间。使用已知技术通过 质谱(MS)或核磁共振(NMR)光谱法来测定取代度。
[0058] 术语"难溶性治疗剂"是指具有生物活性以及在20°C、25°C至37°C下在pH 1.2至7 的缓冲剂中小于约lmg/mL的在水中的溶解度的化合物。在某些实施方案中，难溶性治疗剂 是具有小于1500g/mol以及优选小于500g/mol的分子量的有机化合物。在某些实施方案中， 难溶性治疗剂是化合物，例如，在pH 7和20°C下具有小于约0.5mg/mL、小于约0.3mg/mL或小 于约0. lmg/mL的水性溶解度的有机化合物。
[0059] 如本文所使用，"治疗有效量"是指无毒但足够预防或减缓正痘病毒属感染或相关 病症的严重程度的ST-246的量。
[0060] 如本文所使用，"百分比"、"百分率"或符号"％"是指基于以重量/重量(w/w)、重 量/体积(w/V )或体积/体积(v/V )浓度计的在组合物中存在的载体的量，组合物中所示的组 分的百分比，如相对于任意特定组分所表示，所有均基于在组合物中存在的载体的量。因 此，不同类型的载体可以如所表示的至多100%的量存在，其不排除API的存在，其量可表示 成％或者在组合物中存在的确定数mg或者存在的特定数mg/mL，其中是基于在组 合物中存在的总载体的量。某些类型的载体可以组合存在以构成100%的载体。
[0061] 如本文所使用的术语"药学上可接受的载体"为无毒或者具有某些毒性属性(其对 于以所需的剂量和浓度向接受者实现治疗优势并非剂量限制的)并且与配制物的其他成分 相容。
[0062] 术语"药学上可接受的赋形剂"包括媒介物、佐剂或稀释剂或者其他辅助物质，例 如在本领域中常规的那些，其可由公众容易地获得，并且其是无毒的或以所采用的剂量和 浓度对于接受者具有可接受的毒性，并且与配制物的其他成分相容。例如，药学上可接受的 辅助物质包括PH调节和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、防腐剂、增溶剂、润湿剂等。
[0063] 环糊精
[0064] 环糊精是水溶性糖低聚物。存在许多不同环糊精以及通过吡喃葡萄糖单元的数量 来彼此区分。最常见的环糊精由6、7或8个α-D-葡萄糖单元组成。环糊精形成具有外部亲水 性以及内部亲脂性的空腔。葡萄糖单元数目决定空腔的尺寸。亲水性外部给予环糊精在水 溶液中溶解性，而亲脂性内部或者空腔提供对其他疏水性分子通常具吸引力的环境。通过 在疏水性核芯中螯合药物，其用环糊精分子增溶，从而形成水溶性络合物。环糊精可吸收分 子的全部或者仅吸收其一部分至空腔内。所得络合物的稳定性取决于药物分子嵌入环糊精 空腔的情况。
[0065] 对于环糊精是否改善诸如ST-246的特定药物的溶解度仍有很高程度的不可预测 性。出人意料地，已经鉴定出包含环糊精的新型液体配制物，显示其提供充分的ST-246溶解 性以及可以安全和有效方式将其递送至受试者。
[0066]适合在本文所公开的组合物、配制物和方法中使用的环糊精通常为具有圆锥样形 状的环状低聚糖。圆锥的内部用作疏水性空腔，而圆锥的外部为亲水性。前者性能使环糊精 能形成具有大量亲脂性分子的包合络合物或其部分，其"嵌"入空腔内，而后者性能促进水 性溶解性。由于它们高水溶性以及低毒性，故环糊精衍生物已经广泛研究用作胃肠外药物 载体(Fromming&Szejtli，J. (1994)。
[0067] 化学修饰的环糊精
[0068] 适合在本文公开的组合物、配制物和方法中使用的环糊精优选为化学修饰的环糊 精。化学修饰的环糊精可包括环糊精、β_环糊精、γ环糊精或δ-环糊精。化学修饰的环糊 精可包括但不限于甲基-β_环糊精、2-6-二-0-甲基-β-环糊精、任意甲基化-β-环糊精、乙 基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、二乙基氨基乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β环糊精、3-羟丙 基-β-环糊精、2，3-二羟丙基-β-环糊精以及磺丁基醚-β-环糊精。优选地，化学修饰的环糊 精是2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2，3-二羟丙基-β-环糊精以及磺丁基醚-β-环糊精。更优选地，化学修饰的环糊精是2-羟丙基-β_环糊精或磺丁基醚-β_环糊精。优选 地，2-羟丙基-β-环糊精的取代度介于4至8之间。
[0069] 如本文所公开的药物配制物的制备包括将化学修饰的环糊精溶解在合适体积的 水性载体介质（例如，注射用水）；去除氧气（例如，使用氮气、惰性气体或者在真空下冷冻-融化）；随后在剧烈搅拌下逐渐加入ST-246至环糊精溶液直至基本上所有的ST-246已被络 合并且在溶液中。环糊精溶液的温度可介于〇°C-80°C之间。优选地，环糊精溶液的温度保持 在约2°C_70°C之间。
[0070]在加入ST-246之后，使用脱去氧气的水性载体介质可使溶液达最终体积。然后通 过诸如过滤可将溶液灭菌和/或无菌转移至小瓶或安瓿。可将溶液直接转移至安瓿以用于 通过高压灭菌法或辐射来灭菌。在诸如氮气的惰性气体下可将小瓶或安瓿密封。ST-246与 化学修饰的环糊精的摩尔比可以例如为约0.03m 〇l/m〇l。优选地，ST-246与化学修饰的环糊 精的摩尔比为约〇. 01至约1.0。更优选地，ST-246与化学修饰的环糊精的摩尔比为约0.03至 0·15mol/mol〇
[0071] 药物组合物
[0072] 包含本发明的化合物的药物组合物和单一单位剂量形式或其药学上可接受的多 晶型物、前药、盐、溶剂化物、水合物或者包合物也涵盖在本发明内。本发明的单独剂量形式 也适用于口服、粘膜(包括舌下、口腔、直肠或鼻腔）、胃肠外(包括皮下、肌肉内、弹丸注射、 动脉内或者静脉内）、经皮以及局部施用。
[0073] 本发明的药物组合物和剂型包含本发明的化合物或其药学上可接受的前药、多晶 型物、盐、溶剂化物或水合物。具体而言，之前在以引用方式并入本文的USSN 61/316,747中 已经显示，ST-246以命名为形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V以及形式VI的不同结晶 形式存在。也已经发现，形式I是ST-246的一水合物结晶形式，其显示在大约7.63、10.04、 11.47、14.73、15.21、15.47、16.06、16.67、16.98、18.93、19.96、20.52、20.79、22.80、 25.16、26.53、27.20、27.60、29.60、30.23、30.49、30.68、31.14、33.65、34.33、35.29、 35.56、36.30、37.36、38.42、38.66度的反射角2Θ处具有特征峰的X射线粉末衍射图。
[0074] 也已经显示，形式II是ST-246的脱水结晶形式。形式II显示具有根据图12的特征 的X射线粉末衍射图。
[0075] 进一步显示，形式III是ST-246的一水合物结晶形式，其显示在大约6.71、9.05、 12.49、13.03、13.79、14.87、15.72、16.26、16.74、18.10、18.43、19.94、21.04、21.51、 23.15、23.51、25.32、26.24、26.87、27.32、27.72、28.55、29.08、29.50、29.84、31.27、 33.48、35.36、39.56度的反射角2Θ处具有特征峰的射线粉末衍射图。
[0076] 进一步显示，形式IV是ST-246的脱水结晶形式。形式IV显示根据图13的特征的X射 线粉末衍射图。
[0077] 而且，已经显示，形式V是ST-246的半水合物结晶形式。形式VI显示具有根据图14 的特征的X射线粉末衍射图。
[0078] 也已经显示，形式VI是ST-246的一水合物结晶形式。形式VI显示具有根据图15的 特征的X射线粉末衍射图。
[0079] ST-246形式I是优选的ST-246的多晶型形式。它似乎是热力学最稳定形式，因为所 有其他均转变为形式-I。
[0080] ST-246形式I稳定，因此可将其贮存在环境条件下。尚未显示，在药物可在制备和 贮存的各种阶段经历的数种环境和方法条件下形式I转化至另一多晶型形式。一些测试的 条件包括在高温和高湿度、室温和高湿度、低湿度、至多60°C下贮存;使用湿式制粒法的胶 囊制备以及干燥;在研磨或微粉化方法中；在混悬液中；在室温下长期贮存。而且，形式-I不 吸湿，因而即使在90%相对湿度条件下，也不会吸收水分。使用大于99.0%纯度以及使用不 大于0.15%的任意单一杂质的市售结晶法来稳定制备形式I。本实施例描述具有ST-246形 式I的实验。然而，可使用ST-246形式II、形式III、形式IV和形式V以类似地获得稳定液体 ST-246配制物。
[0081] 适合口服施用的本发明的药物组合物可作为离散的剂型存在，例如但不限于胶囊 和液体(例如，调味的糖浆剂）。这些剂型含有预定量的活性成分，以及可通过本领域技术人 员公知的药物方法来制备。通常可见，Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版， Mack Publishing,Easton Pa.(1990)〇
[0082] 根据常规药物混合技术在具有至少一种赋形剂的紧密掺合物中合并活性成分来 制备通常的口服剂型。取决于需要施用的制剂形式，赋形剂可采用多种形式。例如，适合于 在口服液体或气溶胶剂型中使用的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂以 及着色剂。用于口服施用的液体制剂可采用诸如溶液、糖浆剂或混悬液的形式，或者在使用 之前可将它们作为用水或其他合适媒介物复原的干燥产品呈示。使用诸如悬浮剂(例如，山 梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪）；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶）；非水性媒 介物(例如，扁桃仁油、油脂、乙醇或分馏的植物油）；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲基 或对羟基苯甲酸丙酯或者山梨酸）的药学上可接受的添加剂通过常规方法可制备这些液体 制剂。根据需要，制剂也可含有缓冲盐、调味剂、着色剂以及甜味剂。
[0083] 可在本发明的药物组合物和剂型中使用的崩解剂包括但不限于:琼脂、藻酸、碳酸 钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟基乙酸钠、土豆或 木薯淀粉、预先胶凝的淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶、及其混合物。
[0084] 可在本发明的药物组合物和剂型中使用的润滑剂包括但不限于:硬脂酸钙、硬脂 酸镁、矿物油、轻质矿物油、丙三醇、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇类、硬脂酸、十二烷 基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油以 及大豆油）、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。
[0085] 通过各种途径可将胃肠外剂型向患者施用，包括但不限于皮下;静脉内（包括弹丸 注射）；肌肉内；以及动脉内。因为它们的施用通常绕过患者对污染物的天然防御，因此胃肠 外剂型优选无菌或者能够在向患者施用之前被杀菌。胃肠外剂型的例子包括但不限于:准 备注射用的溶液;准备溶解或混悬在药学上可接受的媒介物中的注射用干燥产品；准备注 射用的混悬液；以及乳剂。
[0086] 可用于提供本发明的胃肠外剂型的合适的媒介物是本领域技术人员公知的。例子 包括但不限于:USP注射用水;水性媒介物，例如但不限于注射氯化钠、林格氏注射液、葡萄 糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸钠林格氏注射液;与水混溶的媒介物，例如但不 限于乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水性媒介物，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生 油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯以及苯酸苄酯。
[0087] 可将增加本文公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物并入本发明的胃肠 外剂型内。
[0088] 本发明的经皮和局部剂型包括但不限于:乳膏、洗剂、软膏剂、凝胶剂、溶液、乳剂、 混悬液或者其他本领域技术人员已知的其他剂型。参见，例如，R e m i n g t ο η ' s Pharmaceutical Sciences,第18版，Mack Publishing，Easton Pa.(1990);以及 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea&Febiger,Philadelphia (1985)。经皮剂型包括"贮库型"或者"基质型"贴剂，可将其施加至皮肤以及携带一段时间 以使所需量的活性成分渗透。
[0089] 通过该发明涵盖的可用于提供经皮和局部剂型的合适的赋形剂（例如，载体和稀 释剂）以及其他材料是药物领域技术人员公知的，并且取决于给定药物组合物或剂型将向 其施加的特定组织。鉴于此，典型的赋形剂包括但不限于：水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、 丁-1，3-二醇、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、及其混合物以形成洗剂、酊剂、乳膏、 乳剂、凝胶剂或软膏剂，其无毒并且为药学上可接受的。如果需要，也可将保湿剂或润湿剂 添加至药物组合物和剂型。这些另外的成分的例子是本领域公知的。参见，例如， Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton Pa.(1990)〇
[0090] 也可调节药物组合物或剂型或者待施加药物组合物或剂型的组织的pH以改善一 种或多种活性成分的递送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善递 送。也可将诸如硬脂酸酯的化合物添加至药物组合物或剂型以有利地改变一种或多种活性 成分的亲水性或亲脂性，从而改善递送。在这点上，硬脂酸酯可用作配制物的脂质媒介物； 作为乳化剂或表面活性剂；以及作为递送增强剂或渗透增强剂。可使用活性成分的不同的 盐、水合物或溶剂化物以进一步调节所得组合物的性能。 _1] 静脉内施用、剂量和持续时间
[0092]如在以下实施例4中所示，开发出种群PK模型以评估在未感染的雄性和雌性食蟹 猴中进行IV输注之后ST-246的处置。具有剂量作为协变量的三室模型描述IV ST-246的非 线性PK(在更高剂量下，清除率降低）。诊断图以及视觉诊断检查证实:观察到的数据通过所 提及的模型相当充分地描述。进行PK参数在猴中的异速生长的定标以测定在人中的PK参 数。
[0093]基于在经口服ST-246治疗的人受试者中观察到的浓度-时间曲线，先验性测定暴 露的革G向范围。进行蒙特卡罗模拟(Monte Carlo simulation)以测定可产生与之前在进行 400和600mg ST-246的重复口服施用之后健康、未感染的人中观察到的类似的AUC、CmaJP Cmin值的IV ST-246的候选给药水平。模拟多种不同的可能的给药方案。首先将预测的AUC和 Cmax值与在口服给药之后观察的AUC和Cmax值相比较。此后比较(：_值。通常，可产生等同C min 的方法需要更长的输注时间，其比产生等同AUC和Cmax的方案具有更高的AUC值。
[0094] 在5小时内115mg QD或者在1小时内65mg BID的重复IV输注提供稳态的AUC和Cmax 值，其非常类似于在口服给药400mg之后观察到的那些值。在2小时内80mg BID的重复输注 导致在12和24小时处的Cmin值类似于在健康的未感染人中口服施用400mg QD之后观察到的 那些值。类似地，在4小时内145mg QD或者在1小时内95mg BID的重复IV输注提供稳状的AUC 和Cmax值，其非常类似于在口服给药600mg之后观察到的那些值。最终，在1小时内85mg BID 的重复IV输注导致在12和24小时处的Cmin值类似于在健康的未感染的人中口服施用600mg QD之后观察到的那些值。
[0095]相应地，在一个实施方案中，可静脉内施用本液体药物配制物。优选地，每一次静 脉内施用输注约50至约500mg、更优选地约200mg至约400mg、最优选地约300mg的ST-246。在 另一实施方案中，以约7至约30天、优选地约7至约15天的时间段来进行治疗。在又一实施方 案中，每次静脉内施用的持续时间为约2至约24小时。在进一步的实施方案中，在治疗过程 中以每天约50至约500mg的ST-246的剂量连续进行治疗。可选择地，可以以每天2次进行治 疗，其中每次的持续时间是约2至约12小时。
【具体实施方式】
[0096] 实施例1-ST-246在各种赋形剂中的溶解度研究一在水、油性媒介物、表面活性剂 和助溶剂中的溶解度
[0097] ST_246(-种抗天花小分子）旨在通过各种施用途径来施用，其在水中和在范围为 2-11的药学上可接受的pH缓冲剂中难溶。可注射的配制物的优选配制物是使用药学上可接 受的添加剂制备的液体配制物。为了获得液体配制物，药物的溶解度应当为使得可将治疗 有效量的药物安全地递送。而且，配制物应当能够抵挡于诸如生理盐水的常用的静脉内稀 释流体中以及在注射时于血液中的稀释。因为ST-246是不溶性药物，所以它造成开发安全 和有效的IV溶液配制物的挑战性。
[0098]出人意料地，已经鉴定出组合物，其提供ST-246的充分溶解性以及可以安全和有 效方式递送至受试者。
[0099] 对于这些实验，研究多种助溶剂和表面活性剂以用于增溶ST-246。对于这些实验， 使用ST-246多晶型形式I。助溶剂的溶液包括:聚乙二醇(PEG) 400、丙二醇、乙醇;表面活性 剂的溶液包括聚氧化乙烯蓖麻油、聚氧化乙烯氢化蓖麻油(CremophorKEL和RH 40)、聚山 梨酯(表面活性剂的吐温?1系列）以及Solutol?HS、聚乙氧基化脂肪醇以及聚乙二醇化甘油 酯，Labrasol'此外，研究在包括芝麻油、大豆油和玉米油的多种油中ST-246的溶解度。溶 解试验的结果显示在表1中以及概括如下。
[0100]表1-ST246形式I 一水合物在各种赋形剂中的溶解度
[0103] 如表1所示，PEG 400表明具有最大的ST-246增溶作用，随后为Labrasol'乙醇、丙 二醇、吐温80、Cremophor EL和Cremophor RH-40，所有这些均经鉴定为可能的静脉内配制 物候选物。因此，基于溶解度数据，选择PEG 400和乙醇用于助溶剂组合分析。ST-246在油中 的绝对溶解度为小于5mg/ml，排除它们作为可能IV配制物候选物。
[0104] 基于这些实验的结果，产生含有不同浓度的选择的赋形剂的多种配制物。因此，使 用5%葡萄糖和0.05mM，pH 7.5，磷酸盐缓冲剂来稀释该配制物以确保配制物抵挡稀释至少 12小时。获得的结果确定所有测试的组合对于延长的IV输注均为次佳的。即使当ST-246的 量由10mg/mL降低至5mg/mL，溶液稳定性延长小于2小时，这表明助溶剂和表面活性剂可能 不会生成适合于ST-246的IV配制物。这些结果可在表2中找到。
[0105] 表2:在5%w/v葡萄糖中和在PBS中含有5mg/ml ST-246的助溶剂组合

[0108] 实施例2-ST-246在各种浓度的水中的助溶剂/表面活性剂中的组合物
[0109] 基于由如实施例1所述的纯净配制物获得的溶解度数据，联合稀释至各种浓度的 所选择的赋形剂进行ST-246的进一步配制物研究。这些结果概述在表3中。对于这些实验， 分析的赋形剂包括Cremophor EL、Cremophor RH-40、乙醇和PEG 400。通过HPLC分析测定在 24小时和48小时处的浓度。
[0110] 表3-ST-246在赋形剂的水溶液(0.5至10%w/v)中的组合物
LUiid 昍总，埘％的为外的赋形刑忸拈W柙关型的*1、糊梢（ΗΡ-?-Ο)和SBK(JL)共令个冋 分子量的两种类型的聚乙二醇化磷脂（即PEG-磷脂-2000和PEG磷脂-5000)以及表面活性剂 吐温80和Solutol HS，以及溶剂丙二醇和二甲基乙酰胺(DMA)。在水中以0.5至10%w/v的浓 度范围配制这些赋形剂的水溶液，并且在24和48小时处通过HPLC分析测定ST-246在这些溶 液中的溶解度。这些实验的结果概述在表4和图1、2和3中。
[0113] 表4- ST-246在赋形剂的水溶液(0.5至10 % w/v)中的组合物
[0115]而且，由ST-246在水中的各种媒介物中的溶解度获得的数据用于分析各赋形剂的 增溶效果。以下表5是如通过针对赋形剂在水中的w/v%所绘制的ST-246浓度的趋势线斜率 所测定的增溶效果的概况;斜率越大，增溶效果越大。基于赋形剂的增溶效果的幅值按顺序 排列赋形齐II，ST-246在水溶液中增溶效果最高的赋形剂排名第一。第5列表示以mg/ml测定 的ST-246在纯(纯净100 % )赋形剂中的溶解度。
[0116]表5-ST-246在赋形剂的水溶液中的增溶的概况
[0118] ND =未进行
[0119] 在表5中第4和5列的比较揭示:其中ST-246具有最高溶解度的赋形剂(第5列)并不 一定对应使用水稀释的赋形剂的ST-246的溶解度(第4列）。从增溶试验获得的数据表明：通 过两种环糊精证实最高增溶效果，ΗΡ-β-CD最有效，随后为SBECD。在所测试的所有表面活性 剂中，Cremophor EL和Cremophor RH-40表现出最大增溶能力，随后为聚山梨酯80。在两种 PEG磷脂之间，PEG磷脂-2000为比PEG磷脂-5000更好的增溶剂。
[0120] 实施例3-具有络合剂的ST-246溶解度:
[0121] 进一步的试验研究ST-246在环糊精中的溶解度。环糊精含有具有极性亲水性外部 和非极性疏水性空腔的圆环形环。图4图示一种类型的环糊精，羟丙基-β-环糊精(ΗΡ-β-CD) 的结构以及表6提供环糊精的特征概况。
[0122] 表6-环糊精的特征
[0124] 而且，表7概述ST-246在20至40%的浓度的各种级别的环糊精的水溶液中的溶解 度。如表7中所示，在37 °C下由环糊精增溶的ST-246的范围为1.5至I lmg/ml，其中ΗΡ-β-CD的 表现优于磺基丁基醚衍生的环糊精(SBECD)。由络合试验获得的数据支持ΗΡ-β-CD作为静脉 内配制物的可能候选物。
[0125] 表8-在37°C下ST-246在取代的β-环糊精的水溶液中的溶解度
[0127]而且，图5概述作为环糊精浓度的函数的ST-246的溶解度。如图5所示，随着ΗΡ-β-CD浓度增加，ST-246的溶解度增加。而且，如与SBECD相比较，ΗΡ-β-CD提供更高的ST-246溶 解度。因此，由增溶试验获得的数据表明：通过SBECD和ΗΡ-β-CD获得更高的ST-246增溶效 果，而就ST-246增溶效果而言，ΗΡ-β-CD优于SBECD。
[0128] 进行进一步的研究以测定在室温下ST-246在不同浓度的ΗΡ-β-CD中的溶解度。对 于这些实验，在25°C的恒定温度下使小瓶的内容物达到溶解平衡，同时在旋转混合器上混 合小瓶的内容物。而且，在72小时的混合之后，将小瓶的内容物过滤，然后使用RP-HPLC分析 所得滤液的ST-246浓度。用于该研究的ΗΡ-β-⑶的浓度列出在表9中。而且，进行HPLC分析之 后通过改变ΗΡ-β-⑶的浓度的ST-246的溶解度列于表9中。
[0129] 表9-在25°C下进行72小时振荡之后作为ΗΡ-β-CD浓度的函数的ST-246的溶解度
[0132] 进行下一系列的试验以测定作为温度的函数的ST-246在40%w/v ΗΡ-β-CD组合物 中的溶解度。这些实验测定在组合物中随着温度增加的ST-246的浓度。如图7所概述，在70 °C下使用40 % w/v ΗΡ-β-CD浓度获得21.23mg/mL的最大溶解度。
[0133] 另一系列的实验研究在助溶剂/表面活性剂的存在下ST-246在ΗΡ-β-CD组合物中 的溶解度。这些实验的结果概述在表10和图8中。如由试验的结果显而易见，助溶剂/表面活 性剂的存在可改善在稀释时药物在ΗΡ-β-CD中的溶液性质，以及也有助于在ΗΡ-β-CD中更快 溶解药物。
[0134] 表10-在各种温度下在助溶剂的存在下ST-246的溶解度
[0136] 在表10中所示的溶解度数据表明：助溶剂(PEG 400)或非离子表面活性剂（吐温 80)的存在未改善ST-246在ΗΡ-β-CD中的溶解度，因此没有进行进一步的工作来评估三元络 合。
[0137] 进行另一系列的试验以确定ST-246在HPBCD组合物中的最大溶解度的pH范围。对 于这些实验，使用4.0至10.5的?!1制备31'-246在40%册8〇)中的各种组合物。在25°(：和2°(：-8 °C下制备组合物。下表由在4.0至10.5的pH范围中研究的组合物以及评价的缓冲剂组成。这 些实验的结果概述在表11中。
[0138]表11 -测试pH对ST-246的溶解度的作用的配制物的组合物
[0140] 对于这些实验，将过量的ST-246加入含有5mL的pH缓冲的ΗΡ-β-CD溶液的小瓶。在 2-8°C和25 °C下将样品小瓶旋转混合超过72小时。使用0.2um PVDF膜过滤器来过滤样品，然 后将滤液恰当地稀释，并且使用RP-HPLC来分析ST-246含量。而且，在开始溶解度研究之前 和之后监控样品的PiLpH测试值表明：在样品达到平衡之前和之后没有显著变化。作为不同 pH的函数的在40 % HPB⑶组合物中达到的ST-246的溶解度在图9中示出。
[0141] 如图9所示，在2°(：-8°(：和25°(：下随着?!1由4.0增加至10.5，观察到溶解度的增加。 对于另一系列的试验，启动可注射ST-246的放大研究以理解批次大小对ST-246与ΗΡ-β-CD 的络合的作用。对于这些实验，使用胃肠外级别ΗΡ-β-CD来制备配制物。在冷贮存温度(2°C 至8°C)、受控制的室温（25°C)以及温暖温度下将来自这些研究的样品放置用于稳定性测 试。将样品在常规时间间隔下移走，观察任意物理变化(沉淀、颜色改变等）以及使用HPLC来 分析纯度以检测ST-246的任意降解。
[0142] 配制ST-246、形式1、11、111、1￥、￥和￥1以用于液体施用。合适的剂型包括约211^/1111 至约20mg/ml的ST-246以及约12 · 5mg/ml至约40mg/ml的HPBCD。任选地，配制物进一步包含 甘露醇、海藻糖脱水物、乳糖一水合物和纯化水，使得液体配制物的总体积为约l〇〇ml。对于 这些配制物，通过使用HCL/NaOH、柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂以及其他缓冲剂(包括但不限于 醋酸盐、酒石酸盐、甘氨酸、葡萄糖醛酸)可调节pH并且维持在2.5至6.0。上述液体配制物概 述在表12-16中。
[0143] 表12-5mg/mL ST-246IV配制物的组合物的例子
[0148] 表14-12.511^/1^31'-2461￥配制物的组合物的例子
[0152] 表16-20mg/mL ST-246IV配制物的组合物的例子
[0154] 包含ST-246、形式I、II、III、IV、V和VI的另外的液体配制物概述在表17-21中。合 适的剂型包含约2mg/ml至约20mg/ml的ST-246以及约12.5mg/ml至约40mg/ml的HPBO)。任选 地，配制物进一步包含聚乙二醇400、聚山梨酯80、聚乙二醇300以及至多100mL的纯化水。对 于这些配制物，通过使用HCL/NaOH、柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂以及其他缓冲剂(包括但不限 于醋酸盐、酒石酸盐、甘氨酸、葡萄糖醛酸)可调节pH并且维持在2.5至6.0。
[0155] 表17-含有助溶剂/表面活性剂的5mg/mL ST-246IV配制物的组合物的例子
[0157] 表18-含有助溶剂的7.5mg/mL ST-246IV配制物的组合物

[0166] 而且，表22概述在各种配制物中ST-246和HPBCD的范围。
[0167] 表22-通过改变HPBCD浓度的ST-246IV配制物的组合物
[0169]而且，对于这些实验，评估ST-246原型配制物与通常使用的输注流体的0.9% (w/ v)NaCl的相容性。使用各种浓度的40%(w/v)HP-f3-CD来配制ST-246的五种配制物。使用 0.9 % (w/V)NaC 1以I: I、1: 2、1: 5和1: 10的比率来稀释配制物。在RT和5 °C下贮存稀释的溶 液，并在常规时间间隔下通过目视检查、显微镜以及按照USP指南来监控它们的物理稳定 性。这些实验的结果概述在表23中。
[0170] 表23-进行稀释之后ST-246IV配制物的稳定性和相容性
[0172] 当贮存在RT以及冷冻条件下，在1:2稀释液（在临床条件下预期稀释）中发现5-20mg/mL的ST-246的静脉内配制物与0.9%NaCl相容至少48小时。
[0173] 获得的结果表明：当贮存在RT以及冷冻条件下，发现含有5-20mg/mL的ST-246浓度 的经1:1和1:2稀释的溶液与0.9%NaCl相容至少48小时。
[0174] 在小鼠、兔和非人灵长类(NHP)中ST-246IV配制物的药代动力学
[0175] 评估在小鼠、兔和NHP中包含HPBCD的ST-246配制物的静脉内（IV)施用。比较所得 药代动力学参数与口服施用之后获得的药代动力学参数。这些研究的结果表明：当向需要 其的受试者施用时，如与口服ST-246配制物相比较，静脉内ST-246配制物表现出类似的药 代动力学参数。而且，包含ΗΡ-β-CD的ST-246配制物看似安全的并且药代动力学参数是可接 受的。
[0176] 在小鼠中药代动力学(PK)性质:三项初步小鼠研究（ASM246、ASM250和ASM257)明 确地表明：ST-246静脉内配制物的短暂输注提供与在ST-246 口服给药之后获得的暴露类似 的暴露，但剂量更低。具体而言，评估在雌性CD-I小鼠中四个剂量(3、10、30和75mg/kg)的10 分钟ST-246输注，并且在这些输注的结束时测定血浆浓度。而且，如所期望，那些浓度为峰 血浆浓度并且在75mg/kg的10分钟输注的结束时的平均血浆浓度为238、333ng/mL。表24概 括ST-246静脉内配制物的C max(ng/mL)血浆浓度以及AUCo-24(小时*ng/mL)，并且提供关键的 口服配制物参数。
[0177] 表24-Cmax和AUC值的比较

[0180] *比较在3个月研究中由PO研究-lOOOmg/kg获得的最高值的值
[0181] 结果明确证实:包含ΗΡ-β-⑶配制物的ST-246组合物是安全和有效的，并且提供密 切模拟在口服施用ST-246之后获得的那些的血浆浓度时间特征。
[0182] 在兔中的PK特征：将包含ΗΡ-β-CD的静脉内ST-246配制物向兔子施用。而且，评估 在经由两只雄性和两只雌性天然新西兰白兔的耳缘静脉以3、30和60mg/kg ST-246的剂量5 分钟缓慢IV推注之后的耐受性和药代动力学参数。
[0183] 如表25所示，雄性和雌性兔子的使用3mg/kg的15分钟输注的峰血浆浓度分别为 7225ng/mL和4345ng/mL。通常，对于口服施用，观察的Cmax血浆浓度和AUC值更高，并且血浆 清除半衰期更长。在口服和静脉内施用之后在兔中的药代动力学参数的概况显示在表25 中。
[0184]表25-在PO和IV给药之后在兔中的药代动力学参数
[0186] a在输注结束后5分钟时的第一次取样时间
[0187] b在输注结束时的第一次取样时间点
[0188] 在食蟹猴中的PK性能：研究设计包括三组的两只雄性和两只雌性猴子。对于这些 实验，通过植入式血管入口（VAP)的方式在4小时静脉内输注期内以1、3和10mg/kg施用ST-246。对于这些实验，ΗΡ-β-⑶在输注流体中的浓度为13.3%w/v。在给药前和在开始输注后 0.5、1和2小时以及在输注结束(E0I)时(4.0小时±10分钟）、在E0I后0.25、0.5和1小时以及 在输注开始之后6、8、12、16、20、24和48小时收集血浆样品以准确测定终末清除半衰期。
[0189] 在食蟹猴中，1、3和10mg/Kg以及3、10、20和3〇11^/1^的口服配制物随着时间的药代 动力学参数(C max(ng/mL)血浆浓度和AUCo-24(小时*ng/mL))显示在表26中。
[0190] 将ST-246的四小时静脉内输注成比例给药，并且血浆浓度曲线看似具有双相性， 其中对于1至l〇mg/kg剂量，终末清除半衰期值为6.6小时至8.6小时。在剂量范围内分布(Vz 以及Vss)的表观体积值未显著变化，并且清除率也是如此，其在剂量范围内保持约0.5L/小 时/kg〇
[0191] 表26-IV ST-246研究246-TX-018比对口服ST-246研究 1151-065
[0193] 而且，如图11所示，ST-246IV和口服配制物显示相当的药代动力学特征。而且，这 些结果表明：ST-246施用的IV途径可在可能的治疗剂量范围内提供稳定和可预测的药代动 力学。
[0194] 实施例4-在小鼠、兔和猴中IV输注或口服施用之后ST-246?的安全性和药代动力 学的比较
[0195] 已经开发出含有在水溶液中的羟丙基β环糊精的ST-246的IV施用液体配制物。评 估在小鼠、兔和NHP中该配制物的耐受性和药代动力学以测定最佳施用策略。比较口服施用 之后观察到的药代动力学的结果。
[0196] 研究设计和动物半衰期研究
[0197] 口服研究
[0198] 通过向BALB/c小鼠 （Charles River)、新西兰白（NZW)兔（Harlan)以及食蟹猴 (NHP，Charles River) 口服管饲含有1%吐温80的甲基纤维素混悬液配制物来施用ST-246。 在喂养之后立即向NHP施用ST-246以增加生物利用率（6)。通过口服管饲30、100、300和 1000mg/kg的剂量的混悬液配制物向雌性BALB/c小鼠施用。在每个以下时间点采集三只小 鼠的血样来测量ST-246的浓度:在给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12和24小时。将31'-246以 100mg/kg的剂量的混悬液配制物向三只雄性和三只雌性NZW兔口服施用。在以下时间点收 集血液以用于ST-246浓度的测定:在施用之后0.5、1、2、3、4、5、6、8、12和24小时。在进食状 态下向每剂量组三只雄性和三只雌性NHP施用以下口服剂量的ST-246 :0.3、3、10、20和 30mg/kg。在给药之前以及在给药施用之后0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时收集血样以测定 ST-246浓度。
[0199] IV输注研究
[0200]评估在以下三个动物物种中通过IV输注施用的ST-246溶液配制物的药代动力学 和耐受性：雌性BALB/c(Charles River)和CD-1小鼠 （Charles River)、NZW兔（Harlan)以及 食蟹猴(Charles River)。
[0201]以3、30和100mg/kg的剂量向少量插导管的雌性BALB/c小鼠施用ST-246溶液配制 物的缓慢推注(5分钟）IV注射液。在IV施用10和30mg/kg剂量之后5、15、30分钟和1、2、4、8和 24小时时收集血液样品，但仅在给药施用100mg/kg剂量之后2和4小时时收集血液样品。导 管中的显著差异限制每时间点处小鼠数量不超过两只。通过以3、10、30和75mg/kg的剂量向 插导管的天然雌性CD-I小鼠手术植入颈静脉套管来给予ST-246的10分钟IV输注。收集给药 之后5、10 (输注结束）、20、30分钟和1、2、4、8、24小时的血液样品。当终止流血时，收集来自 三只动物的各时间点的血液样品。
[0202] 在兔中，在5分钟时间段内以3、30和60mg/kg的剂量以及在15分钟时间段以3mg/kg 通过耳缘静脉输注ST-246,随后在多个时间点进行采集血样以产生完整血浆浓度曲线。在 各给药组中使用两只雄兔和两只雌兔。对于5分钟缓慢推注IV注射，收集在施用之后10分钟 (在注射结束后5分钟）、20和30分钟、1、2、4、8和24小时的血液样品。在输注开始后15分钟 (在输注结束时）、25和45分钟以及1、2、4、8和24小时时采集15分钟IV输注的血液样品。 [0203]通过在股静脉中手术植入导管来准备进行非人灵长类(NHP)的ST-246施用，这些 导管通向皮下端口。在4小时内将1、3、10、20和3〇11^/1^的剂量输注至由两只雄性和两只雌 性NHP组成的组。在6小时内向另外的组施用20和30mg/kg剂量。对于4小时IV输注组，在以下 时间点处收集血液用于ST-246分析：在开始输注之后0.5、1、2、4小时（输注结束）、4.25、 4.5、 5、6、8、12、16、20、24和48小时。对于6小时IV输注，在以下时间点处收集样品：在开始给 药施用之后1、2、4、6小时(输注结束）、6.25、6.5、8、10、12、16、20、24和48小时。在多个时间 点处收集血液样品以使可完成血浆浓度曲线的表征以及评估药代动力学参数。将两组的4 只雄性和4只雌性用于第二次研究中，在10天之后进行该研究。在第二阶段，在10和15mg/kg 的剂量的每天两次(BID)方案过程中表征药代动力学参数，将该剂量以相隔12小时在两次4 小时输注期输注。总日剂量为20和30mg/kg，相当于在4和6小时IV输注过程中评估的两个最 高剂量。对于BID研究，在以下时间点处收集血液用于ST-246浓度测定:在开始输注第一剂 量之后0.5、2、4小时（第一次输注结束）、4.5、6、8、12、12.5、14、16小时（第二次输注结束）、 16.5、 18、20、24、32、36 和 60 小时。
[0204] 耐受性和毒性评价
[0205] 在所有研究中观察笼侧（Cage-side)的一般外观、行为、死亡率和垂死率 (moribundity)。评估在NHP的整个研究中诸如生命指针测量、身体检查和神经学检查的不 良事件(AE)的临床前评价。
[0206] 生物分析方法
[0207] 使用液相串联质谱测定法(LC-MS/MS)方法来测量ST-246在小鼠、兔和NHP血浆中 的浓度。校准曲线的空白血衆和质量控制样品购自Bioreclamation，Inc . (Westbury，NY)。 在这些研究的过程中使用两种不同提取方法。按照FDA生物分析验证指南验证两种方法 (7)。在一种方法中，通过将含有同位素内标的9部分的甲醇(450yL)加至1部分(50yL)血浆 样品的简单蛋白沉淀法来进行从血浆中提取ST-246。在高速离心之后，将IOOyL的上清液加 至200yL的补偿溶液(在0.05 %氢氧化铵中的0.05 %醋酸：甲醇；36: 55，v/v)以及直接注入 LC-MS 中。
[0208] 第二次提取方法是液-液提取(LLE)方法。使用含有内标的甲醇以1:1稀释血浆样 品，并且加入三体积的水。涡旋这些混合物，并且将全部体积转移至提取板(Biotage SLE， 200mg)。应用最小真空以荷载样品，然后使其静置5分钟。将甲基叔丁基醚加入所有孔(500μ L/孔）以及使用最小真空洗脱。在氮气(设置在50°C和30-40L/min)下将溶剂蒸发至干。随后 通过轻轻地涡旋平板来重构样品（在甲醇/水中的0.05 %醋酸和0.05 %氢氧化铵;65:35，v/ ν) O
[0209] 以400yL/min的流动速率使用在Me0H/H20中的0.05%氢氧化铵和0.05%醋酸用于 流动相、使用具有Securityguard柱的苯基-己基柱(50x 2.0mm，5μηι，Phenomenex)来进行色 谱分离。将3200(或4000)Qtrap(AB Sciex)质谱仪调谐至多级反应监控(MRM)模式以监控在 负离子模式下的m/z跃迀，ST-246的375.0/283.2以及内标的m/z 341.1/248.8。在5.00至 2000ng/mL的浓度内线性加权（l/x2)MS/MS应答。该方法的准确度和精密度是在定量下限 (5. Ong/mL)的± 20 %以及在其他浓度的± 15 %的允许范围内。
[0210] 药代动力学分析
[0211 ]开始使用非房室分析的WinNonlin Phoenix版本6. l(Pharsight,Mountain View, CA)软件来分析药代动力学参数，随后一些研究进行房室分析。评估以下参数:终末清除半 衰期（t1/2);曲线下面积(AUC齡）；外推至无穷大的曲线下面积(AUCo- inf);清除率(CL);以及 稳态分布体积(Vss)。由实验值图解测定峰血浆浓度(C max)以及峰血浆浓度时间(Tmax)。
[0212] 统计分析
[0213] 使用基于单向方差分析(ANOVA)回归模型的JMP8.0程序(SAS Corporation,Cary, NC)来分析Cma4PAUC〇-inf的未转化数据和剂量归一化数据，从而评估剂量线性和剂量比例 性。使用学生t检验来评估相同剂量组内的性别差异。p值〈0.05被认为是统计学显著的。 [0214] 小鼠研究
[0215] 在BALB/c小鼠中ST-246的初步弹丸IV注射导致在34mg/kg的最高剂量下一些剂量 相关毒性和死亡率。缓慢(5分钟推注）IV注射导致在100mg/kg剂量下呼吸困难和嗜睡的一 些临床征象，但在3和30mg/kg下耐受性较好。这些观察表明：毒性与峰血浆浓度相关以及输 注越慢则可安全施用越高的剂量。因为在BALB/c小鼠中的大量导管未能显著保留，所以进 一步增加向小鼠施用的持续时间则需要将BALB/c的小鼠品系改变成稍微更大的CD-I品系。 在研究证实小鼠品系的改变不会导致暴露或药代动力学的显著改变(数据未显示)之后，以 3、10、30和75mg/kg的剂量向插导管的雌性CD-I小鼠施用10分钟IV输注。尽管在输注结束之 后接受最高剂量75mg/kg的小鼠步伐不稳定，但在2-3小时后它们恢复正常。当施用10分钟 IV输注时，所有其他剂量均良好耐受。在临床征象与输注结束之间的相关性表明，但并非证 明：在以较高剂量IV施用之后，高C max浓度是造成小鼠中的临床征象的原因。
[0216] 结果(表27和图16)显示:在10分钟内的IV输注导致ST-246的非常高的Cmax血衆浓 度。在75mg/kg的10分钟IV输注之后在雌性⑶-1小鼠中的平均Cmax浓度为238yg/mL，这为在 雌性BALB/c小鼠中进行单次口服施用1000mg/kg(高13倍的剂量)观察的Cma^3.6倍。尽管 在这些短暂IV输注之后的最大血浆浓度比施用更高口服剂量之后远远更高(表27)，但暴露 (AUCo-2切财)仅为相同的两个剂量组的1.5倍。30mg/kg 口服给药的暴露与相同剂量的10分钟 IV输注的暴露的比较显示:对于该剂量，ST-246具有约41 %的生物利用率。随着剂量增加， 在口服施用之后剂量归一化的暴露降低，而在IV施用之后未观察到相同趋势。
[0217] 表27-在向雌性BALB/c小鼠口服施用之后以及在雌性CD-I小鼠中10分钟IV输注之 后ST-246的药代动力学参数的比较
[0220] IV，静脉内
[0221] p〇, 口服
[0222] IV输注和口服给药的清除半衰期类似，IV输注给药范围为2.5至4.5小时，而口服 给药范围为2.2至4.5小时。这些值与在BALB/c小鼠的整个口服非临床安全毒物动力学研究 中一致观察到的值非常接近。在3-75mg/kg剂量范围内的IV输注之后清除率相对一致，但在 约30倍剂量范围内在口服给药后的表观清除率增加约10倍。图1明确图示：即使小鼠中的短 暂IV输注也提供随着时间的与口服施用之后观察到的血浆暴露类似的血浆暴露，但其具有 更高的最大血浆浓度。
[0223] 兔研究
[0224] 比较在NZW兔中ST-246的IV施用与口服施用的耐受性和药代动力学。尽管初步研 究显示lmg/kg的IV弹丸施用是良好耐受的，但在小鼠中IV输注研究结果表明在快速IV施用 最高剂量之后可能缺乏耐受性。因此，在NZW兔中通过耳缘静脉以3、30和60mg/kg的剂量5分 钟缓慢推注IV注射来施用ST-246。尽管3和30mg/kg剂量均是良好耐受的，但施用60mg/kg剂 量的兔在进行注射之后立即表现出嗜睡、呼吸困难和麻醉。在注射之后30-60分钟这些动物 看似完全恢复。3mg/kg剂量的缓慢(15分钟)输注也是良好耐受的。
[0225] 3mg/kg的15分钟IV输注导致5 · 79yg/mL的平均Cmax浓度，这仅为在口服施用IOOmg/ kg之后观察到的2.86yg/mL的两倍(表2)。然而，3mg/kg 1￥给药的4110)-24值仅为2.38小时*4 g/mL，而100mg/kg 口服给药的AUCo-24值为19.8小时*yg/mL，对于高33倍的剂量，其暴露仅高 8.3倍。仅在60mg/kg剂量处观察兔的临床征象，其中平均C max血浆ST-246浓度为94. lyg/mL， 而对于ST-246的良好耐受的30mg/kg剂量观察到的平均最大血浆浓度较低，为38.5yg/mL。 然而短暂IV输注的C max值比较高口服剂量（100mg/kg)远远更高，如通过AUC测量值测定的暴 露远远更低。在两种性别中通过静脉内缓慢推注30mg/kg剂量之后观察到的AUCo-24值与 100mg/kg 口服给药所记录的AUCo-24值可比较，虽然其具有高Cmax，但显然，由笼侧观察测试 物品可知该剂量的测试样品和递送速率在兔中均良好耐受。如使用小鼠所观察，在兔中的 短暂静脉内输注产生非常高的最大ST-246浓度，这与在动物中观察到临床征象的时间相对 应。尽管AUC值比对应口服给药的值更高，但其并不与在这些研究中观察到的临床征象相 关。使用3mg/kg ST-246的15分钟IV输注来评估在兔中药代动力学参数。在15分钟IV输注研 究中，在输注结束之后立即采集血液样品，而不是如在开始IV输注研究中在输注结束之后5 分钟取样。第二次研究的C max因而是比开始的5分钟IV输注研究更加准确的对Cmax的反馈，并 且事实上，C max值基本上更高（参见表2)。单次更长输注的结果证实在多次给药研究中观察 到的那些，即在短暂IV输注后的C max值比在等量口服给药之后观察到的Cmax值远远更高。
[0226] 在兔IV输注研究中血浆浓度曲线的半对数曲线显示双相性分布和清除（图17)。似 乎有初始快速分布阶段，随后为缓慢终末清除期。在兔中IV输注之后的清除半衰期没有明 确的剂量相关性趋势。对于IV输注剂量组，清除半衰期的范围为约1小时至12.2小时，而 10〇11^/1^口服剂量的清除半衰期为3.7小时(表28)。
[0227] 表28-在向新西兰白兔口服施用和IV施用之后的ST-246药代动力学参数的比较
[0230] EOI，输注结束
[0231] IV，静脉内
[0232] P0, 口服
[0233] NHP 研究
[0234] 在NHP中以1、3、10、20和30mg/kg的剂量通过手术植入式血管入口在4小时内经IV 输注来施用ST-246。在ST-246的4小时IV输注中血浆浓度增加，在输注结束时达到最大浓度 (表29,图18)。在IV输注之后的最大血浆浓度（C max)比在口服施用等同剂量之后更高（表 29)。在较高剂量处，在口服和IV Cmax浓度之间的差异增加。在口服施用之后的Cmax浓度增加 小于剂量比例，而在IV输注之后的峰血浆浓度的增加大于基于剂量比例所预期的值。
[0235] 表29-在食蟹猴中在口服施用和IV输注之后的ST-246药代动力学参数的比较
[0238] S0I，开始输注
[0239] IV，静脉内
[0240] P0, 口服
[0241] BID: -天两次
[0242] 当剂量增加100倍(从0.3至30mg/kg)时，在口服施用ST-246之后的最大血浆浓度 仅增加37倍，而暴露(AUC inf-Clbs)增加接近剂量的比例增加，或者84倍。在口服施用之后清除 也是双相性的，其血浆浓度曲线类似于在兔中观察到的那些。
[0243] 在IV输注之后的血浆清除呈现具有至少两个不同的阶段，在输注结束时快速分布 阶段，随后为缓慢终末清除期（图18)。对于lmg/kg剂量组的大部分动物在24小时之前的血 浆浓度降低至定量下限（LL0Q = 5.0ng/mL)，而对于较高剂量组的所有其他动物，在48小时 的最后时间点处ST-246高于LL0Q。
[0244] 对个别动物使用非房室分析来计算药代动力学(PK)参数。对于IV输注，各给药组 由两只雄性和两只雌性动物组成，而对于口服给药，各给药组具有三只雄性和三只雌性动 物。进行学生t检验以评估关于Cmax和AUCinf的PK参数的可能的性别差异。在95%置信区间测 试的各剂量水平下对于CmaxSAUCinf值均没有显著性别差异(p>0.05)。因此，通过包括各给 药组两性别的所有动物来计算均值和标准偏差。在各给药组内个别C max或AUCinf值的变化性 非常小，除了经疏忽和明显皮下注射的一只或两只动物并且其值从该组的均值排除。
[0245] 当4小时IV输注剂量由1增加至10mg/kg时，尽管CmaJPAUCinf值按剂量比例增加，但 在20和30mg/kg剂量下这些值的增加大于剂量比例(表29)。3和10mg/kg剂量的(：腹值分别为 lmg/kg剂量的2.7倍和11.5倍，而20和3〇11^/1^剂量的对应值分别为其的31倍和52倍。与 lmg/kg剂量相比，对于3、10、20和30mg/kg剂量，AUCinf值分别增加3 · 0、11 · 0、32和53倍。当在 4小时内输注的剂量增加时，在剂量比例以上暴露的增加也反馈清除率(Cl =剂量/AUC)降 低的强烈趋势，这表明分布或清除机制的饱和（图19)。对于20和30mg/kg剂量延长IV输注长 度至6小时比较短输注的清除率增加(并且降低暴露）。然而，更高剂量的更久输注的清除率 值也比1、3和10mg/kg剂量低。对于4小时输注，当通过ANOVA评估剂量组时，清除率值均没有 统计学上显著差异。
[0246] 4小时输注的Cmax血浆浓度比6小时输注的高约50%，并且更短输注计算的暴露也 更高，但仅高约20%。对于所有IV输注，在输注结束之后的血浆浓度看似具有至少两个阶 段，在EOI之后马上观察到清晰的快速分布阶段，随后为缓慢终末清除期。除了 Tmax和实际血 浆浓度之外，两种输注速率和剂量的血浆浓度曲线看起来类似。
[0247] 在剂量范围和6.6至9.1小时的不同输注长度内，在IV输注之后的清除半衰期相对 恒定(表29)。与口服施用3mg/kg剂量的9.9小时半衰期相比，3〇11^/1^剂量的口服施用导致 17.7小时终末清除半衰期。至多20mg/kg的剂量的口服施用具有类似的清除半衰期;并且这 些清除半衰期非常类似于在IV输注之后观察到的清除半衰期(表29)。
[0248]通过在一次24小时时间段内相隔12小时开始的两次4小时IV输注来进行两个最高 总日剂量的一天两次(BID)施用研究（图20A和20B)。单次剂量分别是10和15mg/kg，所以两 个剂量组的总日剂量是20和30mg/kg/天。在每个4小时IV输注时间段内血浆浓度增加，而对 于大部分动物，C max出现在输注结束时。在第一次输注结束之后，血浆ST-246浓度下降直至 12小时时间点处，当第二次4小时IV输注开始时。至于第一次输注，血浆浓度增加直至输注 结束，然后在研究剩余时间内降低。在最后时间点处，在第一次IV输注给药开始之后60小 时，对于在两个剂量组中所有动物，ST-246浓度非常接近定量下限（5ng/mL)。半对数图（图 20A和20B)表明：在第二次输注结束之后ST-246从血浆的清除至少为双相性的，即对于两个 剂量在清晰观察到Tm ax2后的快速分布，以及缓慢终末清除期。
[0249] BID施用研究具有在各给药组中的4只雄性和4只雌性，提供更大数，利用该数来评 估在IV输注之后药代动力学参数的任意可能的性别差异。除了以10mg/kg/剂量水平给药的 第一阶段中观察到的Cmax之外，PK参数(C max、AUC麵或者AUCinf、Cl和Vss)的学生t检验分析显 示两种性别等同（P〈〇.05)。因为两种性别的药代动力学参数之间没有一致差异，所以通过 合并各给药组的两种性别的数据来计算ST-246的最终平均值和标准偏差值。
[0250] 在第一次4小时IV输注期间，15mg/kg剂量的CmaJPAUCiast值为10mg/kg剂量的那些 值的1.6倍。在第二次IV输注期间，增加稍微多些，CmaJPAUC值约为1.8倍。由第二次输注计 算的终末清除半衰期基本上相等，对于两个剂量分别为8.9和9.1小时。对于该两个剂量，清 除率也基本上等同以及均在单次IV输注所观察到的范围内。
[0251 ]如在小鼠和兔中IV输注研究也可观察到，在NHP中最高剂量的快速输注，在4小时 内输注30mg/kg，导致与输注结束相一致的临床征象。在4小时输注持续时间内接受30mg/kg 剂量的ST-246的四只动物中的三值只表现出轻度全身性震颤。这些震颤出现在给药日输注 结束之后13分钟内，并且在结束输注之后约2小时消失，这表明该毒性的可逆性。在6小时内 给药30mg/kg的动物中或者在通过输注持续时间接受20mg/kg剂量的动物中未观察到震颤。 此外，在任意NHP的整个BID研究中未观察到任何临床征象。30mg/kg 4小时输注组的平均峰 血浆浓度为20.0 yg/mL，而在6小时内输注的相同剂量的平均峰血浆浓度为约13. Oyg/mL。在 20mg/kg剂量组以及BID研究中的峰血浆浓度远远更低(表29)。
[0252] _
[0253] 在小鼠 、兔、地松鼠、草原犬鼠和NHP中口服施用之后已经证实ST-246对痘病毒科 的抗病毒功效(3,8-13)。在小鼠、见^和人中已经彻底表征在口服施用之后51'-246的药代动 力学，而在兔、大鼠和狗中仅具有有限的信息。因为在人类中缺乏有价值的正痘(orthopox) 疾病，则人治疗剂量的选择必然基于动物ρκ/ro关系来选择，所以对待评估功效的种属的药 代动力学的完整理解很重要。人剂量计算的最相关动物种属是NHP。
[0254] 与在口服施用之后观察到的相比，在结束输注之后在兔中血浆浓度曲线降低非常 快，其中在单次口服施用l〇〇mg/kg之后显著延长的吸收提供具有相对高浓度的长终末清除 期（图17)。令人感兴趣地，当IV输注的剂量由30mg/kg增加至60mg/kg时，在终末清除期中观 察到的浓度增加，这表明更高的剂量已饱和一些清除机制，如在NHP中所观察到的。需要另 外的输注研究以证实在兔中施用剂量和清除率之间可能的关系。
[0255] 在NHP中口服ST-246研究评估在0.3至30mg/kg的剂量范围内的药代动力学性质， 这涵盖在功效研究中使用的那些剂量。结果表明当口服施用的剂量增加时吸收看似饱和， 并且这反馈在C max*度以及暴露中。尽管Cmax以及暴露在该口服剂量范围内增加，但它们增 加小于剂量比例。当剂量增加100倍时，C max仅增加37倍，而如通过AUCinJ^定的暴露增加84 倍，这更接近100倍剂量增加。
[0256] 在IV输注相同剂量之后未观察到随着口服剂量增加导致血浆浓度和暴露降低的 吸收饱和。基于比较相同的口服和IV剂量在NHP中ST-246的生物利用率的范围为77% (在 3mg/kg下）至31 % (在20和30mg/kg剂量下）。在IV输注之后，在这些高剂量下的暴露实际上 比基于剂量比例暴露所期望的值更高。20和30mg/kg的4小时IV输注的暴露分别为在lmg/kg IV输注给药之后观察到的暴露的30倍和50倍(表29)。更久输注降低C max值接近20和30mg/kg 剂量的剂量比例，而AUC值降低至为4小时lmg/kg IV输注所观察到的暴露的25倍和45倍(表 29)』ID给药方案证实该观察，即更慢的输注不仅降低Cmax，也降低总暴露值至接近剂量比 例。这些结果表明ST-246的快速输注使一些清除机制饱和。在类似剂量范围内，口服吸收可 随着剂量增加而降低，使得清除率保持相对稳定，或者甚至稍微增加。
[0257] 在口服施用ST-246之后血浆浓度曲线的目视检查表明吸收延长以及可对清除半 衰期具有一些明显影响。然而，对于三个种属研究中的任一种，在口服和IV施用之间的清除 半衰期均未显著改变。鉴于在通过口服和IV输注检查的所有三个种属中这些类似的清除半 衰期，看起来应当施用更久的IV输注来降低高血浆浓度，以及避免一致的毒性，同时维持在 目前口服研究中使用的一天一次的给药方案。
[0258] 本发明还包括下述具体实施方案：
[0259] I.-种液体药物配制物，其包含治疗有效量的ST-246和环糊精以及进一步包含一 种或多种药学上可接受的成分。
[0260] 2.根据具体实施方案1所述的液体药物配制物，其中所述药学上可接受的成分选 自：载体、赋形剂、稀释剂、添加剂、填料、润滑剂和粘合剂。
[0261] 3.根据具体实施方案1所述的液体药物配制物，其中所述环糊精是羟丙基-β-环糊 精。
[0262] 4.根据具体实施方案3所述的液体药物配制物，其中所述羟丙基-β-环糊精以约20 重量％至约40重量％的量存在。
[0263] 5.根据具体实施方案1所述的液体药物配制物，其中所述环糊精是磺丁基醚-β-环 糊精。
[0264] 6.根据具体实施方案1所述的液体药物配制物，其具有约3至10的pH。
[0265] 7.根据具体实施方案3所述的液体药物配制物，其中所述羟丙基-β-环糊精具有约 4.0至约8.0的取代度。
[0266] 8.-种治疗正痘病毒属感染和/或牛痘性湿疹的方法，其包括向需要其的受试者 施用根据具体实施方案1所述的液体药物配制物。
[0267] 9.根据具体实施方案8所述的方法，其中通过胃肠外施用来施用所述液体配制物。
[0268] 10.根据具体实施方案8所述的方法，其中通过口服施用来施用所述液体配制物。
[0269] 11.根据具体实施方案8所述的方法，其中通过局部施用来施用所述液体配制物。
[0270] 12.根据具体实施方案8所述的方法，其中通过静脉内施用来施用所述液体配制 物。
[0271] 13.根据具体实施方案12所述的方法，其中每一次静脉内施用输注约50至约500mg 的ST-246。
[0272] 14.根据具体实施方案12所述的方法，其中每一次静脉内施用输注约200至约 400mg的ST-246。
[0273] 15.根据具体实施方案12所述的方法，其中每一次静脉内施用输注约300mg的ST- 246 〇
[0274] 16.根据具体实施方案12所述的方法，其中进行周期为约7至约30天的所述治疗。
[0275] 17.根据具体实施方案12所述的方法，其中进行周期为约7至约15天的所述治疗。
[0276] 18.根据具体实施方案12所述的方法，其中每次静脉内施用的持续时间为约2至约 24小时。
[0277] 19.根据具体实施方案12所述的方法，其中以约50至约500mg的ST-246/天的剂量 在治疗过程中连续进行所述治疗。
[0278] 20.根据具体实施方案12所述的方法，其中以每天两次进行所述静脉内施用。
[0279 ] 21.根据具体实施方案20所述的方法，其中每次的持续时间为约2至约12小时。
[0280] 22.-种制备根据具体实施方案1所述的液体配制物的方法，其包括以下步骤：
[0281 ] a)在药学上可接受的液体载体中混合ST-246与环糊精；以及
[0282 ] b)任选地过滤步骤a)的混合物。
[0283] 23.根据具体实施方案22所述的方法，其中所述ST-246选自：ST-246多晶型形式I; ST-246多晶型形式11;31'-246多晶型形式111;31'-246多晶型形式1￥;31'-246多晶型形式￥以 及ST-246多晶型形式VI。
[0284] 24.根据具体实施方案22所述的方法，其中所述环糊精是羟丙基-β-环糊精。
[0285] 25.根据具体实施方案22所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精以约20重量％至 约40重量％的量存在。
[0286] 26.根据具体实施方案22所述的方法，其中将所述液体配制物调节至约3至10的 pH。
[0287] 27.根据具体实施方案24所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精具有约4.0至约 8.0的取代度。
[0288] 28.根据具体实施方案22所述的方法，其中在25°C的温度下使所述步骤(a)的混合 物达到溶解平衡。
[0289] 29.根据具体实施方案22所述的方法，其中在约37°C的温度下使所述步骤(a)的混 合物达到溶解平衡。
[0290] 30.根据具体实施方案22所述的方法，其中将所述ST-246与药学上可接受的载体 混合约72小时。
[0291 ] 31. -种单位剂量液体配制物，包含：
[0292] a)约2mg/ml至约20mg/ml的ST-246含量；以及
[0293] b)约12.5mg/ml至约40mg/ml的轻丙基-β-环糊精含量。
[0294] 32.根据具体实施方案31所述的单位剂量液体配制物，进一步包含选自甘露醇、海 藻糖脱水物、乳糖一水合物和纯化水的一种或多种药学上可接受的成分。
[0295] 33.根据具体实施方案31所述的单位剂量液体配制物，其具有约3.0至约10.0的pH 范围。
[0296] 34.根据具体实施方案31所述的单位剂量液体配制物，其具有约100mL的总体积。
[0297] 35. -种单位剂量液体配制物，包含：
[0298] a)约2mg/ml至约20mg/ml的ST-246;以及
[0299] b)约12.5mg/m 1至约40mg/m 1的轻丙基-β-环糊精含量。
[0300] 36.根据具体实施方案35所述的单位剂量液体配制物，其进一步包含选自聚乙二 醇400、聚山梨酯80、聚乙二醇300和纯化水的一种或多种药学上可接受的成分。
[0301] 37.根据具体实施方案35所述的单位剂量液体配制物，其具有约100mL的总体积。
[0302] 38.根据具体实施方案35所述的单位剂量液体配制物，其具有约3.0至约10.0的pH 范围。
[0303] 39.-种用于制备水溶性固体ST-246药物配制物的方法，其包括：
[0304] a)在药学上可接受的液体载体中混合ST-246与环糊精；
[0305] b)任选地过滤步骤a)的混合物；以及 [0306] c)冻干所述混合物。
[0307] 40.根据具体实施方案1所述的方法，其中所述环糊精是羟丙基-β-环糊精。
[0308] 参考文献
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【主权项】
1. 一种液体药物配制物，其包含治疗有效量的4-三氟甲基-N-( 3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2(1H)_基)-苯甲酰胺）（ST-246)和环糊精 以及进一步包含一种或多种药学上可接受的成分。2. 根据权利要求1所述的液体药物配制物，其中所述药学上可接受的成分选自：载体、 赋形剂、稀释剂、填料、润滑剂和粘合剂。3. 根据权利要求1或权利要求2所述的液体药物配制物，其中所述环糊精是羟丙基-β-环糊精，所述轻丙基-β-环糊精任选地以20重量％至40重量％的量存在，或任选地具有4.0 至8.0的取代度。4. 根据权利要求1或权利要求2所述的液体药物配制物，其中所述环糊精是磺丁基醚-β-环糊精。5. 根据权利要求1-4中任一项所述的液体药物配制物，其具有3至10的pH。6. 根据权利要求1所述的液体药物配制物，其用于治疗正痘病毒属感染和/或牛痘性湿 疹。7. 根据权利要求6所述的配制物，其中所述液体配制物用于胃肠外施用、口服施用、局 部施用或静脉内施用。8. 根据权利要求7所述的配制物，其中所述液体配制物用于静脉内施用，且其中每一次 静脉内施用输注50至500mg的ST-246，进行周期为7至30天的所述治疗，每次静脉内施用的 持续时间为2至24小时，以50至500mg的ST-246/天的剂量在治疗过程中连续进行所述治疗， 或以每天两次进行所述静脉内施用，其中每次的持续时间任选地为约2至约12小时。9. 一种制备根据权利要求1-5中任一项所述的液体配制物的方法，其包括以下步骤： a) 在药学上可接受的液体载体中混合ST-246与环糊精；以及 b) 任选地过滤步骤a)的混合物。10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述ST-246选自：ST-246多晶型形式I; ST-246多 晶型形式II; ST-246多晶型形式III; ST-246多晶型形式IV; ST-246多晶型形式V以及ST-246 多晶型形式VI。11. 根据权利要求9所述的方法，其中将所述液体配制物调节至3至10的pH，在25°C的温 度下使所述步骤(a)的混合物达到溶解平衡，或将所述ST-246与药学上可接受的载体混合 72小时。12. -种单位剂量液体配制物，包含： a) 2mg/ml至 20mg/ml 的4-三氟甲基-N_( 3，3a，4，4a，5，5a，6，6a_ 八氢-1，3-二氧代-4，6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2(1H)_基)-苯甲酰胺）（ST-246)含量；以及 b) 12 · 5mg/ml至40mg/ml的轻丙基-β-环糊精含量。13. 根据权利要求12所述的单位剂量液体配制物，进一步包含选自甘露醇、海藻糖脱水 物、乳糖一水合物和纯化水的一种或多种药学上可接受的成分，或选自聚乙二醇400、聚山 梨酯80、聚乙二醇300和纯化水的一种或多种药学上可接受的成分。14. 根据权利要求12或权利要求13所述的单位剂量液体配制物，其具有3.0至10.0的pH 范围，或具有l〇〇ml的总体积。15. -种用于制备水溶性固体4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧 代-4,6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2(1H)_基)-苯甲酰胺）（ST-246)药物配制物的方法，其包 括： a) 在药学上可接受的液体载体中混合ST-246与环糊精，例如羟丙基-β-环糊精； b) 任选地过滤步骤a)的混合物；以及 c) 冻干所述混合物。
【文档编号】A61K31/4035GK106074370SQ201610599807
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2011年8月2日 公开号201610599807.0, CN 106074370 A, CN 106074370A, CN 201610599807, CN-A-106074370, CN106074370 A, CN106074370A, CN201610599807, CN201610599807.0
【发明人】S·R·特雅法纳吉马特, M·A·C·L·斯通, W·C·韦莫斯, G·K·卡斯, P·N·K·塞缪尔, T·C·波尔肯, D·E·赫鲁比
【申请人】西佳科技股份有限公司