一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种西他列汀中间体的制备方法，具体涉及一种三唑并吡嗪衍生物的 制备方法，该中间体用于制备2型糖尿病治疗药物西他列汀，属于医药生物化工领域。
【背景技术】
[0002] 西他列汀，化学名称为（3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四 氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-基]-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁 -1-酮，CAS号为 486460-32-6,英文名为sitagliptin，是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-IV(DPP-IV) 抑制剂，结构式如式I所示。
[0003] 2006年10月，美国FDA批准西他列汀上市。西他列汀为第一个二肽基 酶-4 (DPP-4)抑制剂类2型糖尿病治疗药物，其作用机制与以往的口服降糖药物不同，西他 列汀通过抑制DPP-4减少胰高血糖素样肽-I的降解，提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产 生胰岛素的能力，来控制糖尿病患者的血糖水平，明显提高患者自身降血糖的能力。西他列 汀具有高度选择性，其对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高出2500倍，故无因 DPP-8和 DPP-9受抑制而引起副作用。西他列汀开辟了一种治疗2型糖尿病的新途径，每日口服一次 即可持续降低DPP-4活性，口服安全有效，单用或与盐酸二甲双胍、吡格列酮联合用药均可 显著降低血糖，使用安全有效，于2009年在中国上市。
[0004] W003004498、W02004085378A、W02005020920A、W02005097733A、CN1832949 和 CN101863891等介绍了西他列汀及其盐或酸式盐、碱式盐的制备工艺，其中3-三氟甲 基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II )是其中关键中间体，其合成方 法根据起始原料不同分为以下几种：甘氨酸甲酯路线、2-氯吡嗪路线、1-苄基-3-硫代哌嗪 路线、水合肼-三氟乙酸乙酯-氯乙酰氯路线。
[0006] 文献 Organic Process Research&Development 2〇〇5, 9, 634_639 利用 2_ 氣吡嘆 依次和水合肼、三氟乙酸酐反应生成N'-三氟乙酰基-N' -2-吡嗪基三氟乙酰肼，再经过 磷酸脱水成环、钯碳催化加氢还原，盐酸成盐制备式II化合物，总收率仅有25%，其反应方 法见化学反应路线1。
[0007]
[0008] 该方法所用原料2-氯吡嗪、2当量三氟乙酸酐、过磷酸、10%钯碳催化剂价格较 高，不利于成本控制；同时使用三氟乙酸酐、过磷酸产生大量酸性废水，不利于环保；钯碳 加氢压力高，操作隐患大。
[0009] 中国医药工业杂志，2010年第11期，805-806.报道了利用水合肼和三氟乙酸乙 酯、氯乙酰氯反应生成N'-三氟乙酰基氯乙酰肼，再经三氯氧磷缩合成环制备2-氯甲 基-5-三氟甲基-1，3, 4-噁二唑，再与乙二胺重排得到N-[ (2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰 肼，最后经浓盐酸-氯仿回流成环制备式II化合物，总收率为54%，其反应方法见化学反应 路线2 :
[0011] 该方法三氟乙酸乙酯和水合肼反应时，水合肼的两个氨基均易和活性较强的三氟 乙酸乙酯反应，反应选择性差，产生大量N，N'-二（三氟乙酰）肼；使用三氯氧磷产生大 量含磷废水，环保性差。
[0012] 化学试剂，2015年第3期，270-272.报道了以乙二胺、氯乙酸乙酯为原料，经取代、 缩合制备2-哌嗪酮，2-哌嗪酮利用Boc酸酐进行氨基保护后，经五硫化二磷硫代反应制备 4-(N-叔丁氧羰基）-2-哌嗪硫酮，后者再与三氟乙酰肼经取代反应、环合反应、脱叔丁氧羰 基成盐制备式II化合物，总收率为54%，其反应方法见化学反应路线3 :
[0013]
[0014] 该方法同时存在反应选择性差的弊端，同时利用五硫化二磷生产活性较强的硫 酮，再于三氟乙酰肼反应，产生剧毒硫化氢副产物，气味大，安全隐患高。
[0015] 以上方法均不利于II的成本降低和绿色安全工业化生产。而目前中国是糖尿病大 国之一，估计患者已达6000万人，其中约95%为2型糖尿病患者。故为了优化西他列汀的 生产路线，降低生产成本，开发西他列汀的中间体的合成方法，具有重要生产价值和社会意 义。
【发明内容】
[0016] 针对现有技术的不足，本发明提供一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备 方法，所述三唑并吡嗪衍生物是式II化合物3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑 [4, 3-a]吡嗪盐酸盐。也即，本发明提供一种绿色安全、低成本的3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四 氢-1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II )的制备方法。
[0017] 为了表达简洁明了，本发明所提及的式II化合物与3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四 氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II )同义，均是指3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四 氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐，为本发明的目标化合物。
[0018] 本发明的技术方案如下：
[0019] -种式II化合物的制备方法，包括步骤如下：
[0020] (1)在溶剂和无机碱存在下，2-氯乙胺盐酸盐依次和三氟乙酸酯、甘氨酸酯盐酸 盐反应生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮（III)，采用"一锅法"完成；
[0021] (2)将步骤（1)的反应物冷却至20-25Γ，过滤，用甲苯洗涤滤饼；合并滤液，转 至带有分水器的反应器中，加入水合肼，使三氟乙酰基的羰基和水合肼脱水成腙，然后加 入盐酸，加热回流共沸除水，直至分水彻底，减压回收甲苯后得3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四 氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II );
[0022] 反应路线如下：
[0023]
[0024] 其中，R为甲基、乙基或碳四以及其它碳四以下烷基。
[0025] 以上方法所得3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐 (II )经乙醇-活性炭重结晶脱色，得白色固体3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑 并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II )。
[0026] 以上步骤⑴中，2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯酰胺化生成N-三氟乙酰基-2-氯 乙胺，N-三氟乙酰基-2-氯乙胺和甘氨酸酯盐酸盐在无机碱作用下进行5队取代反应，脱氯 化氢缩合生成2'-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯；然后2'-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯于 80-1KTC发生分子内脱醇，酰胺化生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮，以上各反应"一锅法"完 成。
[0027] 根据本发明优选的，一种3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡 嗪盐酸盐（II )的制备方法，步骤如下：
[0028] (1)在四口烧瓶中依次加入溶剂、无机碱、2-氯乙胺盐酸盐、三氟乙酸酯，于 20-40°C搅拌反应1-3小时后，反应产物为N-三氟乙酰基-2-氯乙胺；然后加入甘氨酸酯盐 酸盐，于40-60°C反应1-3小时，生成2'-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯，再于80-1KTC搅拌 反应2-5小时脱醇，生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮（III)，同时回收蒸出的乙醇；
[0029] (2)冷却至20-25Γ，过滤，滤饼用甲苯洗涤1-3次，合并的滤液，转移至带有分水 器的四口烧瓶中，于20-25°C之间滴加水合肼，滴加完毕后于40-60°C温度搅拌反应1-3小 时，使1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮的羰基脱水成腙；再加入盐酸，回流共沸除水，直至分水彻 底，减压回收甲苯，得到3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡嗪盐酸盐。
[0030] 更为详细的上述步骤（1)中反应式如下：
[0033] 以上所得3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐为粗 品，继续进行后处理可按现有技术。本发明优选提供以下步骤（3)的后处理方法：
[0034] (3)向以上所得3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢_1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐 粗品中加入活性炭和乙醇，50-65Γ温度下搅拌，然后趁热过滤；滤液冷却至0-5°C，过滤， 干燥，得白色固体3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II )。
[0035] 根据本发明，优选的，所述溶剂与2-氯乙胺盐酸盐的质量比为10:1至20:1 ;所述 溶剂为C1-C4低碳醇与甲苯混合物；优选C1-C4低碳醇与甲苯的质量比为I :(1-3);进一步 优选C1-C4低碳醇是甲醇或乙醇。
[0036] 根据本发明，优选的，所述无机碱与2-氯乙胺盐酸盐的摩尔比为（1.5-2.5):1 ;所 述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡或碳酸铵，进一步优选无机碱为碳酸钠或碳酸 钾。
[0037] 根据本发明，优选的，所述三氟乙酸酯为三氟乙酸甲酯或三氟乙酸乙酯；所述甘氨 酸酯盐酸盐为甘氨酸甲酯盐酸盐或甘氨酸乙酯盐酸盐；即反应式中，R为甲基或乙基。
[0038] 根据本发明，优选的，所述2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯、甘氨酸酯盐酸盐的的 摩尔比为 I: (1. 0-1. 2) : (1. 0-1. 2);
[0039] 根据本发明，优选的，2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯反应温度为20_40°C ;进一步 优选反应温度为30-35°C，反应时间为1. 5-2小时；
[0040] 根据本发明，优选的，2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯的反应产物N-三氟乙酰 基-2-氯乙胺和甘氨酸酯盐酸盐的反应温度为50-55Γ，反应时间为1. 5-2小时；
[0041] 根据本发明，优选的，N-三氟乙酰基-2-氯乙胺和甘氨酸酯盐酸盐的反应产物 2-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯脱醇生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮的反应温度为90-95Γ， 搅拌反应3-4小时；
[0042] 根据本发明，优选的，水合肼和2-氯乙胺盐酸盐的摩尔比为（1. 0-1. 5) ;1_三氟乙 酰基-2-哌嗪酮与甲苯的混合滤液与水合肼脱水成腙的反应温度为50-55Γ，反应时间为 1. 5-2小时。
[0043] 根据本发明，优选的，1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮和水合肼脱水生成的腙不经分离， 直接加入盐酸，脱水生成三唑环，即3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡 嗪盐酸盐（II )。所述盐酸，折合氯化氢计，与2-氯乙胺盐酸盐的摩尔