比为（1.2-2. 0) :1， 回流反应温度为甲苯-水共沸温度，反应时间为2-5小时；
[0044] 根据本发明优选的，所用盐酸的质量浓度为30-35 % ;所用水合肼的浓度为 75-80 %水合肼。
[0045] 本发明的有益效果：
[0046] 本发明以2-氯乙胺盐酸盐为初始原料，利用2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯、甘氨 酸酯盐酸盐反应生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮（III )，该化合物III再与水合肼、盐酸缩合 成环3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II )。本发明人研究 发现，活性较强的三氟乙酰基与水合肼脱水成腙，不经分离，直接加入盐酸，分子内脱水生 成三唑环，可避免使用硫酮。
[0047] 在溶剂和无机碱存在下，"一锅法"依次进行以下反应：2_氯乙胺盐酸盐和三氟乙 酸酯酰胺化生成N-三氟乙酰基-2-氯乙胺、N-三氟乙酰基-2-氯乙胺和甘氨酸酯盐酸盐 经SN 2取代反应生成2'-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯、2'-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯 于高温下分子内酰胺化生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮。使用2-氯乙胺盐酸盐代替文献所 用1，2-乙二胺和三氟乙酸酯反应，涉及官能团反应单一；并通过控制反应温度依次进行所 述酰胺化反应、3队取代反应和分子内酰胺化反应，选择性好，收率高。本发明不使用文献所 述硫酮，而是利用三氟甲基的致活作用，使1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮中和三氟甲基相联羰 基和水合肼脱水成腙，然后和盐酸加热回流共沸，促使分子内脱水形成1，2, 4-三唑环，即 3_三氟甲基_5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II )，不涉及剧毒硫化 氢的排放问题。
[0048] 本发明使用原料价廉易得，反应选择性高，流程短，工艺操作简便，生产过程绿色 安全环保，有利于工业化生产。
【具体实施方式】
[0049] 以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
[0050] 实施例中反应阶段的监控和各中间体的纯度通过气相色谱检测，气相色谱仪是岛 津GC-2010PLUS。实施例中的浓度％均为质量百分比。
[0051] 实施例1 :3_三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II ) 的制备
[0052] 向250毫升四口烧瓶中依次加入50克乙醇，100克甲苯，17克碳酸钠粉末，11. 6克 (0. 1摩尔）2-氯乙胺盐酸盐，14. 5克（0. 10摩尔）三氟乙酸乙酯，30-35Γ之间搅拌反应2 小时后，加入14. 5克（0. 10摩尔）甘氨酸乙酯盐酸盐，50-55°C之间反应2小时，90-95°C之 间搅拌反应3小时，同时回收蒸出的乙醇。冷却至20-25Γ，过滤，滤饼用30克甲苯洗涤； 将合并的滤液转移至带有分水器的250毫升四口烧瓶中，20-25°C之间滴加6. 5克80%水 合肼，约1小时滴毕，此后50-55°C之间搅拌反应2小时，加入15克浓度为35%的盐酸，回 流共沸除水，直至分水彻底，约3小时，减压回收甲苯，向所得淡黄色固体中加入0. 5克活性 炭，25克乙醇，60°C下搅拌反应1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5 °C，过滤，干燥得白色固 体3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II )19.7克，收率 86. 2%，熔点：264°C。
[0053] 产品分析数据如下：
[0054] 红外 V(cm 3 :3014, 2975, 1499, 1267, 1165。
[0055] 核磁1HNMR(氘代 DMSO, 400MHz) δ (ppm) :3· 51 (三重峰，2H)，4. 43 (三重峰，2H)， 4. 71 (单峰，2H)，9. 82 (宽峰，2H)。
[0056] 液相质谱结果LC-MS正离子扫描：[M+1] 229。
[0057] 实施例2 :3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II ) 的制备
[0058] 向250毫升四口烧瓶中依次加入50克甲醇，100克甲苯，17克碳酸钠粉末，11. 6克 (0. 1摩尔）2-氯乙胺盐酸盐，13. 0克（0. 1摩尔）三氟乙酸甲酯，30-35Γ之间搅拌反应2 小时后，加入13. 1克（0. 10摩尔）甘氨酸甲酯盐酸盐，50-55°C之间反应2小时，90-95°C之 间搅拌反应3小时，同时回收蒸出的甲醇。冷却至20-25Γ，过滤，滤饼用30克甲苯洗涤； 将合并的滤液转移至带有分水器的250毫升四口烧瓶中，20-25°C之间滴加6. 5克80%的水 合肼，约1小时滴毕，此后50-55°C之间搅拌反应2小时，加入15克35%盐酸，回流共沸除 水，直至分水彻底，约3小时，减压回收甲苯，向所得淡黄色固体中加入0. 5克活性炭，25克 乙醇，60°C下搅拌反应1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5°C，过滤，干燥得白色固体3-三氟 甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II ) 18. 7克，收率81. 5%。
[0059] 实施例3 :3_三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II ) 的制备
[0060] 用22克碳酸钾粉末代替实施例1的17克碳酸钠粉末，其余同实施例1，得白色固 体3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II ) 19. 1克，收率 83. 6%〇
[0061] 实施例4 :3_三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II ) 的制备
[0062] 用22克碳酸钾粉末代替实施例2的17克碳酸钠粉末，其余同实施例2,得白色固 体3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II )19.0克，收率 83. 2%〇
【主权项】
1. 一种式II化合物的制备方法，其特征在于包括步骤如下： (1) 在溶剂和无机碱存在下，2-氯乙胺盐酸盐依次和三氟乙酸酯、甘氨酸酯盐酸盐反 应生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮（III)，采用"一锅法"完成； (2) 将步骤（1)的反应物冷却至20-25°C，过滤，用甲苯洗涤滤饼；合并滤液，转至 带有分水器的反应器中，加入水合肼，使三氟乙酰基的羰基和水合肼脱水成腙，然后加入 盐酸，加热回流共沸除水，直至分水彻底，减压回收甲苯后得3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四 氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II); 反应路线如下：其中，R为甲基、乙基或碳四以及其它碳四以下烷基。2. 如权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于包括步骤如下： ⑴在四口烧瓶中依次加入溶剂、无机碱、2-氯乙胺盐酸盐、三氟乙酸酯，于20-40°C搅 拌反应1-3小时后，反应产物为N-三氟乙酰基-2-氯乙胺；然后加入甘氨酸酯盐酸盐，于 40-60°C反应1-3小时，生成2'-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯，再于80-1KTC搅拌反应2-5 小时脱醇，生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮（III)，同时回收蒸出的乙醇； (2)冷却至20-25°C，过滤，滤饼用甲苯洗涤1-3次，合并的滤液，转移至带有分水器的 四口烧瓶中，于20-25°C之间滴加水合肼，滴加完毕后于40-70°C温度搅拌反应1-3小时，使 1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮的羰基脱水成腙；再加入盐酸，回流共沸除水，直至分水彻底，减 压回收甲苯，得到3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-1,2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐。3. 如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于向步骤（2)所得的 3_三氟甲基_5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐中加入活性炭和乙醇， 50-65°C温度下搅拌，然后趁热过滤；滤液冷却至0_5°C，过滤，干燥，得白色固体3-三氟甲 基-5, 6, 7, 8-四氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（II)。4.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于所述溶剂与2-氯乙 胺盐酸盐的质量比为10:1至20:1 ;所述溶剂为C1-C4低碳醇与甲苯混合物；优选C1-C4低 碳醇与甲苯的质量比为1 : (1-3);进一步优选C1-C4低碳醇是甲醇或乙醇。5. 如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述无机碱与2-氯 乙胺盐酸盐的摩尔比为（1. 5-2. 5) : 1 ;优选所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡 或碳酸铵。6. 如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于所述2-氯乙胺盐酸 盐和三氟乙酸酯、甘氨酸酯盐酸盐的的摩尔比为1: (1. 0-1. 2) : (1. 0-1. 2)。7. 如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，2-氯乙胺盐酸盐和 三氟乙酸酯反应温度为25-35°C;反应时间为1-2小时；2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯的 反应产物N-三氟乙酰基-2-氯乙胺和甘氨酸酯盐酸盐的反应温度为50-55°C，反应时间为 1-3小时。8. 如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中2'-三 氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯脱醇反应温度为80-1KTC，搅拌反应2-4小时。9. 如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述水合肼和2-氯 乙胺盐酸盐的摩尔比为（1.0-1. 5);步骤（2)脱水成腙的反应温度为40-60°C，反应时间为 1-3小时。10. 如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述盐酸，折合氯 化氢计，与2-氯乙胺盐酸盐的摩尔比为（1.2-2. 0) :1。
【专利摘要】本发明涉及一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法。该方法以2-氯乙胺盐酸盐为初始原料，利用2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯、氨基乙酸酯盐酸盐反应生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮(Ⅲ),化合物Ⅲ再与水合肼、盐酸缩合成环得西他列汀中间体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)。本发明利用活性较强的三氟乙酰的羰基官能团与水合肼脱水成腙，不经分离，直接加入盐酸，分子内脱水生成三唑环。本发明的方法可避免使用硫酮，使用原料价廉易得，反应选择性高，流程短，工艺操作简便，绿色安全环保。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN105017260
【申请号】CN201510458441
【发明人】戚聿新, 鞠立柱, 陈军, 李新发
【申请人】新发药业有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年7月30日