一种维格列汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及制药技术领域，特别是设及一种维格列汀的制备方法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是由遗传和环境因素共同作用引发的代谢综合症，会引起人体膜岛素绝对 和相对分泌不足，造成体内糖，蛋白质，脂肪等代谢素乱，是一种对人类健康危害很大的慢 性疾病。
[0003] 维格列汀（英语：Vildagliptin)，商品名为佳维乐，是一种具有选择性、竞争性、 可逆的DPP-4(二肤基肤酶-4)抑制剂类口服抗糖尿病药，用来治疗II型糖尿病。是唯一一 种无论在高血糖或低血糖时都可W抑制膜高血糖素的物质。
[0004] 2007年9月28日，诺华公司的维格列汀（vildagliptin，商品名：Galvus)获得欧 盟委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。 阳0化]2011年批准在中国进口维格列汀片剂W及维格列汀和二甲双脈的复方制剂。Galvus是同类型药物中唯一一种能够与二甲双脈，嚷挫二烧酬等降糖药联合使用的药物。
[0006] 维格列汀是Novartis的研究员DdwinB.Vil化auer在1998年研究金刚烧衍生物 时发现的。维格列汀的化学名为（訂-1-[[(3-径基-1-金刚烧胺）氨基]乙酷基]四氨化 咯烧-2-甲腊，分子式C17肥5N302,相对分子质量为303.4。
[0007] 维格列汀的化学结构中含有一个手型碳原子，其合成研究工作的重点在于骨架 的构建和手型碳原子的引入。根据逆向合成理论，可将维格列汀分为两个片段来合成： (巧-1-(2-氯乙酷氯）-2-腊基化咯烧（化合物1)和3-氨基-1-金刚烧醇（化合物2)，反 应式如下：
[0008]
0
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种高收率的维格列汀 的制备方法。
[0010] 为实现本发明的目的所采用的技术方案是：一种维格列汀的制备方法，其特征在 于，包括W下步骤：
[0011] (1)将3-氨基-1-金刚烧醇、缚酸剂、相转移催化剂加入到乙腊中，在60°C下缓慢 滴加（S)-l-(2-氯乙酷氯）-2-腊基化咯烧至乙腊的溶液；
[0012] (2)保持在60°C的溫度下反应6小时，过滤，滤液旋干，得到油状物A; 阳01引 做将步骤似得到的油状物A加入300血二氯甲烧，100血水，萃取洗涂，有机相 用饱和食盐水洗涂后，干燥，过滤，旋干，得油状物B;
[0014] (4)将步骤（3)得到的油状物B进行真空干燥后得到浅黄色产品，即得。
[0015] 优选的，所述缚酸剂为碳酸钟。
[0016] 所述碳酸钟中加入10%摩尔比的碳酸飽，W提高缚酸剂的活性。
[0017] 优选的，所述相转移催化剂为四下基氯化锭、四下基漠化锭或四下基舰化锭。
[001引优选的，所述乙腊溶液还加入有甲苯、四氨巧喃（THF)、二甲基甲酯胺（DM巧或甲 醇。
[0019] 上述维格列汀的制备方法的特点是：使用乙腊作为主要溶剂，碳酸钟和舰盐为主 的非均相体系，将（S)-1-(2-氯乙酷氯）-2-腊基化咯烧和3-氨基-1-金刚烧醇两个关键 片段偶联，制备维格列汀，中间体转化率和收率均优于现有技术；上述维格列汀的制备方法 使用舰离子的盐，活化反应物结构中的氯，而且选加相转移催化剂促进非均相反应的效果。
[0020] 上述维格列汀制备方法的发明原理是使用碳酸钟作为缚酸剂（可选加0.1摩尔比 的碳酸飽，W提高缚酸剂活性）；使用KI或Nal作为活化剂；选加四下基氯化锭/四下基漠 化锭/四下基舰化锭作为相转移催化剂。优选条件是使用碳酸钟+四下基舰化锭体系，此 时四下基舰化锭不仅作为相转移催化剂，还提供舰离子作为活化剂。上述维格列汀制备方 法的溶剂体系经过筛选，可选用乙腊体系、乙腊+甲苯体系、乙腊巧HF体系、乙腊+DMF体系 或乙腊+甲醇体系，优选是使用乙腊体系。
[0021] 本发明还提供了一种制备维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烧醇的工艺，其特征在 于包括W下步骤： 阳0巧 （1)将酸A倒入S口瓶中，滴加水，磁力揽拌下分批加入盐酸金刚烧胺；然后降低 反应液溫度为〇-5°C;
[0023] (2)缓慢滴加酸B，滴加过程保持反应液溫度为0-5°C;滴加完毕，保持溫度反应 2h，然后升高溫度至20°C，继续反应12h;
[0024] (3)反应完毕，冰水浴下，加入碱液调节抑> 12 ;滤除不溶物，滤液浓缩； 阳02引 （4)将步骤做浓缩后的滤液置于甲苯中回流1. 5h，取上清液析晶，抽滤，滤饼干 燥后即得。 阳0%] 所述酸A和酸B的组合为：浓硫酸和发烟硝酸、浓硝酸和发烟硫酸、硫酸和硝酸、发 烟硫酸和发烟硝酸。
[0027] 优选的，所述酸A和酸B的组合为：浓硫酸和发烟硝酸。 阳028] 所述步骤（3)中加入的碱液为氨氧化钟溶液、氨氧化钢溶液、碳酸钟溶液或碳酸 钢溶液。
[0029] 优选的，所述步骤（3)中加入的碱液为氨氧化钟溶液。
[0030] 该制备3-氨基-1-金刚烧醇的工艺的特点是：通过盐酸金刚烧胺，使用硫酸-硝 酸体系（浓硫酸-发烟硝酸，浓硝酸-发烟硫酸，硫酸-硝酸，发烟硫酸-发烟硝酸，优选： 浓硫酸-发烟硝酸体系），使用碱液调抑控制氧化性，一步氧化制得3-氨基-1-金刚烧醇； 该制备工艺反应快速、收率高。
[0031] 本发明还提供了一种制备维格列汀中间体做-1-(2-氯乙酷氯）-2-腊基化咯烧 的工艺，其特征在于包括W下步骤： 阳0巧 （1)将心脯氨酷胺、缚酸剂、加入到溶剂体系中，控制溫度在〇-15°C并揽拌，缓慢 滴加氯乙酷氯；
[0033] (2)滴加完毕后，恢复至室溫，并持续揽拌；待TLC点板反应完全后，抽滤，得滤 液；
[0034] (3)滤液在0-15°C的溫度条件下揽拌，同时滴加脱水剂；滴加完毕后在25°C下持 续揽拌；
[00对 （4)待TLC点板反应完全后，旋干，然后加入乙酸乙醋，继续旋蒸带出多余的脱水 剂；如此反复多次，将残留物溶于乙酸乙醋，用碳酸钢溶液调节抑值为8,有机相用饱和食 盐水洗涂，用无水硫酸钢干燥，过滤，旋干，得到油状物；
[0036] 妨油状物静置过夜，固化后得到浅褐色固体，即为做-1-(2-氯乙酷氯）-2-腊基 化咯烧粗品。
[0037] 所述步骤（1)中的溶剂体系为乙腊、乙腊和甲苯组合、乙腊和DMF组合或乙腊和 THF组合； 阳03引优选的，所述溶剂体系为乙腊。
[0039] 所述缚酸剂为碳酸钟、碳酸钢或碳酸飽。
[0040] 优选的，所述缚酸剂为碳酸钟。
[0041] 所述脱水剂为Ξ氣乙酸酢（TFAA)或Ξ氯氧憐。
[0042] 优选的，所述脱水剂为Ξ氣乙酸酢（TFAA)。
[0043] 本发明提供的制备做-1-(2-氯乙酷氯）-2-腊基化咯烧的工艺中使用乙腊作为 主要溶剂体系，或使用乙腊和甲苯组合、乙腊和DMF组合或乙腊和THF组合的溶剂体系；碳 酸盐作为缚酸剂；Ξ氣乙酸酢（TFAA)或Ξ氯氧憐作为脱水剂；^心脯氨酷胺为原料出发， 经两步反应，一锅法制备该（S) -1-(2-氯乙酷氯）-2-腊基化咯烧中间体，工艺便捷，收率 局。
【具体实施方式】
[0044]W下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此