一种稳定的维格列汀组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药领域，主要涉及一种稳定的维格列汀组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 近几十年来，随着生活水平的提高、生活方式的改变和人口的老龄化，糖尿病患病 率呈现出世界性的上升趋势，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的第三位严重危害大众健康 的慢性非传染性疾病。糖尿病中90%为2型糖尿病，1型糖尿病占4-6%，其他类型的糖尿病 占比较少。
[0003] 2型糖尿病以胰岛素抵抗为特征，表现为胰岛β细胞进行性衰竭，从而导致糖负 荷后胰岛素分泌不足，以及损伤肠促胰岛素对糖的反应。长期的高血糖可能导致严重的微 血管和大血管并发症，从而有效的血糖控制可显著降低糖尿病并发症发病率和病死率。在 糖尿病治疗过程中，由于胰岛β细胞数量和功能进行性下降，降低了 口服降糖药物的有效 性，最终不得不注射外源性胰岛素。肠促胰岛素通过作用于2型糖尿病的一系列病理生理 过程，包括胰岛β细胞功能衰竭和血糖控制不佳等，能够更好的发挥降糖药的作用。肠促 胰岛素分为两大类：胰高血糖素样胎-1 (GLP-1)类似物和DPP-4抑制剂。
[0004] 葡萄糖刺激后，胰岛β细胞开始分泌胰岛素。口服葡萄糖后胰岛β细胞分泌的 胰岛素比静脉葡萄糖负荷后胰岛素的分泌增多，由此发现内源性葡萄糖依赖的促胰岛素肽 (GIP)和胰岛血糖素样肽-1 (GLP-1)参与了血糖的调节过程。正常的生理状态下，进食后 肠促胰岛素的激活参与血糖的调节，而糖尿病患者糖负荷后肠促胰岛素反应降低，GLP-1的 分泌受损。连续注射GLP-1可改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌，维持血糖的正常水平，GLP-1 成为治疗糖尿病的有效靶点。
[0005] GLP-1是由小肠 L细胞分泌的一种肽类激素，食物消化时可促进GLP-1分泌到血 管，从而发挥其生理功能。GLP-1拥有多种生理功能：诱导前胰岛素基因的转录，促进胰岛 素的生物和分泌；促进β细胞增殖分化，抑制β细胞凋亡；抑制高血糖素的分泌；延迟 胃排空，控制食欲，减少食物摄取。但是GLP-1的半衰期很短（<2min)，很快被二肽酶-4 (DPP-4)水解而失活。抑制DPP-4对GLP-1的降低，增加循环中GLP-1水平是治疗糖尿病的 有效靶点。DPP-4抑制剂可有效延缓肠促胰岛素的降解，增强GLP-1的活性，从而增加糖介 导的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌。DPP-4抑制剂因而成为新型抗糖尿病药物的研究 热点。
[0006] 2007年9月28日维格列汀（Vildagliptin)获得欧盟委员会批准，商品名Galvus。 首先在欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。维格列汀是瑞士诺华制药公司研发的同属二肽基 肽酶IV (DPP-4)抑制剂。它是具有选择性、竞争性、可逆DPP-4抑制剂。维格列汀通过与 DPP-4结合形成DPP-4复合物而抑制该酶的活性，从而提高GLP-1的浓度，使摄入体内的葡 萄糖主要依赖GLP-1和促胰岛素多肽（GIP)分解利用，达到维持体内葡萄糖浓度，降低胰高 血糖素浓度，从而降低血糖。维格列汀由于其良好的临床效果，不良反应少受到了人们越来 越多的关注。
[0007] CN101618216B公开了一种将二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制剂（即维格列汀）化合 物直接压片所形成的片剂、其制备方法、及药物配方。US20080602168公开了一种拥有双层 膜的新剂型。EP12187333公开了 DPP-4抑制剂（即维格列汀）化合物经干法制粒工艺所形 成的片剂、其制备方法及药物配方。CN201310182784. X公开了一种不含硬脂酸镁盐的维格 列汀组合物。CN200680002589. 2公开了直接压片的配方及方法。但均未有效改善维格列汀 剂型的稳定性及患者顺应性差等问题。
[0008] 本领域技术人员可知，为了制备压制片剂，通常可选三种工艺：湿法制粒、直接压 片和干法制粒，与直接压片相比常常优选湿法制粒。在湿法制粒中需加入潮湿的软材，因此 对于对湿热不稳定的原料药不适于采用湿法制粒。干法制粒法包括混合、将成分预压片、干 筛分、润滑及压制，操作复杂，增加生产成本。直接压片不仅操作简单，而且缩短了生产周 期，降低生产成本。
[0009] 现有维格列汀片剂大多味道重难吞咽，起效慢，使其在临床上的应用受到了一定 的限制，同时维格列汀对湿热的不稳定也成为工业生产的一大难题。
[0010] 硬脂酸镁是制剂中常用的润滑剂之一，能够有效改善粉末的流动性，有利于制片 的工艺操作，但是，硬脂酸镁为镁的多种固态有机酸的化合物，可能与活性成分发生配位影 响活性成分的降解反应，从而影响药物的生物利用度。本发明技术人员对维格列汀片配方 及工艺的经过深入研究，发现硬脂酸镁作为常用润滑剂，其用量对药物的稳定性及药物的 崩解时限有着重要的影响，用量过低或不用，使得在压片过程中经常发生粘冲现象，用量过 高，使得药物的崩解时间过长，生物利用度降低。
[0011] 本发明通过对该制剂的深入研究，将原料药包和在环糊精中，药物稳定性显著提 高，进一步研究发现环糊精能有效改善药物的性质，增加药物的溶解度，提高生物利用度， 提高药物稳定性，改善不良气味，减少刺激。将维格列汀进行环糊精包和后，降低了药物与 味蕾的接触量，提高了患者用药的顺应性。
[0012] 最终，本发明通过对大量处方的筛选，提供了一种稳定性高、崩解速度快、生物利 用度高的含有维格列汀糊精包合物的组合物，该剂型不仅制备方法简单、适合大规模生产， 而且患者的顺应性提高，扩展了临床应用。
【发明内容】
[0013] 一种稳定的维格列汀组合物，该该组合物含有维格列汀、环糊精及其他药学上可 接受的赋形剂，其特征在于该组合物中维格列汀为环糊精包合物。
[0014] 其中药学上可接受的赋形剂可选自填充剂51%_79%(重量比)，崩解剂0. 5%_8%(重 量比)，润滑剂(重量比）0. 25%-1%以及其他药学上可接受的载体。
[0015] 该组合物中所述环糊精选自α -糊精、β -糊精、γ-糊精、羟丙基-α -糊精、羟丙 基-β _糊精、轻丙基-y _糊精、駿甲基-β _糊精、二甲基-β _糊精和叔丁基酿-β _糊精 中的一种或多种。
[0016] 其中该组合物中环糊精的含量为7. 5% ~ 27. 5%。
[0017] 其中组合物中填充剂可选自玉米淀粉、蔗糖、无水乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、 甘露醇中的一种或几种。
[0018] 其中组合物的填充剂还可以是微晶纤维素和无水乳糖，二者比例为1:1-3:1。
[0019] 其中组合物中的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚 乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，其中优选羟甲基淀粉钠。
[0020] 其中组合物中润滑剂可选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，其中优选硬脂酸镁。
[0021 ] 该维格列汀组合物，采用直接压片法，制备方法如下： (1) 将维格列汀、糊精、填充剂、崩解剂、润滑剂分别过35目筛； (2) 称取处方量的维格列汀和环糊精，制备维格列汀环糊精包合物； (3) 将维格列汀包合物与填充剂混合均匀，再加入崩解剂； (4) 将上述混合物与润滑剂混匀，直接压片。
[0022] 本发明所制备的维格列汀片的硬度为7_9kp。
【附图说明】
[0023] 图1为实施例1- 8与比较例1-3的维格列汀片的溶出释药曲线图。
【具体实施方式】
[0024] 片重维持在200mg，每批次为1000片 实施例1 制剂处方：
制备方法：将维格列汀、α-糊精、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分 别过35目筛，将称取25g维格列汀、15g α -糊精制备维格列汀-α -糊精包合物，将包合物 与76. 5g无水乳糖混合，再加入76. 5g微晶纤维素和6. 0g羧甲淀粉钠，混合均勾，最后加入 1. 〇g硬脂酸镁混匀，用常规压片机进行压片。
[0025] 实施例2 制剂处方：
制备方法：将维格列汀、α -糊精、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分 别过35目筛。将称取25g维格列汀、25g α -糊精制备维格列汀-α -糊精包合物，将维格列 汀-α -糊精包合物与47. 7g无水乳糖混合，再加入95. 3g微晶纤维素和6. 0g羧甲淀粉钠， 混合均匀，最后加入1. 〇g硬脂酸镁混匀，用常规压片机进行压片。
[0026] 实施例3 制剂处方：
制备方法：将维格列汀、α-糊精、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分 别过35目筛。将称取25g维格列汀、35g α -糊精制备维格列汀-α -糊精包合物，将维格列 汀-α -糊精包合物与33. 25g无水乳糖混合，再加入99. 75g微晶纤维素和8g羧甲淀粉钠， 混合均匀，最后加入1. 〇g硬脂酸镁混匀，用常规压片机进行压片。
[0027] 实施例4 制剂