一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明是一种具有抗肿瘤作用的紫杉醇类磷脂化合物和其药物组合物与用途，涉 及医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 紫杉醇是一种生物碱，可以从植物中提取，也可进行化学合成。紫杉醇是红豆杉属 植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的唯一一种可以促进微管聚合和稳定 已聚合微管的药物。研究表明，紫杉醇结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体 反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种 功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过Π-ΙΙΙ期临床 研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑 瘤也都有一定疗效。
[0003] 紫杉醇虽然具有良好的抗肿瘤作用，但水溶性差，需采用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇 助溶，而聚氧乙烯蓖麻油可能导致过敏反应，患者用药前需预服抗过敏药物。有研究表明， 聚氧乙烯蓖麻油的应用降低了紫杉醇的抗肿瘤活性，同时紫杉醇由于选择性差，具有较强 的毒性作用，易产生耐药性，无法透过血脑屏障等缺点。过敏反应轻微症状为面潮红、皮肤 反应、心率略快、血压稍降，严重反应为血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身寻麻疹等。 副作用有指趾麻木、一过性心动过速和低血压、关节和肌肉疼痛、消化道反应、轻度脱发以 及胆红素、碱性磷酸酶、谷草转氨酶升高等。
[0004] 紫杉醇及其类似物可以从植物中提取，也可进行化学合成或半合成。紫杉醇或其 类似物用于肿瘤治疗的最大缺陷是水溶性差，难以获得高浓度的溶液。为了改善紫杉醇的 缺陷，许多研究机构和企业对紫杉醇的化学结构进行了改性，或者制成脂质体等。另一方 面，紫杉醇及其类似物用于肿瘤治疗存在副反应大等缺陷。因此有必要通过对紫杉醇及其 类似物进行结构修饰，或者采用高效的载体系统，以达到提高药物溶解性、靶向性，提高疗 效，降低毒性，克服耐药性的目的。
[0005] 脂质体是一种新型药物制剂，是抗癌药物的重要载体。磷脂是构成脂质体的主要 化学成分，当分散于水相时，分子中的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部 暴露在水相中，形成具有双分子层结构的封闭囊泡，即脂质体。作为载体时，疏水性药物通 常在脂质体的双脂质层中，亲水性药物在脂质体内的水相中。由于脂质体膜的流动性，导致 药物易于渗漏出来，难以发挥良好的药效。将药物分子通过共价键结合到磷脂分子结构中 构成前药，可以避免药物渗漏。通过使紫杉醇类药物活性基团与磷脂之间的共价键断裂，紫 杉醇类磷脂前药分子或脂质体缓慢释放药物。由于前药分子释放药物的速度太慢，导致紫 杉醇类磷脂前药或脂质体药效下降。
[0006] 本发明利用2分子的紫杉醇或其类似物活性结构部分作为疏水尾通过易降解的 间隔臂与磷脂亲水头通过共价键相连，制备紫杉醇类磷脂化合物，可以使药物快速释放出 来；本发明的紫杉醇类磷脂化合物的溶解性显著优于紫杉醇及其衍生物；本发明将紫杉醇 类磷脂化合物制备成纳米颗粒，具有脂质体的特性，具有靶向性特点，用于肿瘤治疗。这种 紫杉醇类磷脂化合物纳米颗粒不仅是一种前药，也是紫杉醇类药物全新的药物释放载体， 具有靶向功能；本发明的紫杉醇类磷脂化合物及其脂质体，经酶、谷胱甘肽作用等降解，快 速释放药物，发挥药效。
【发明内容】
[0007] 技术问题：本发明的目的在于提供一种快速释放紫杉醇类化合物，提高紫杉醇类 化合物溶解性和药效的紫杉醇类磷脂化合物，同时提供一种基于该紫杉醇类磷脂化合物的 药物组合物，以及该紫杉醇类磷脂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0008] 技术方案：为了对化合物命名和定位，定义紫杉醇各原子的位置如下：
[0010] 本发明涉及的所有紫杉醇及其类似物或其磷脂化合物的母环均按照式（A)中的 位置进行定义，且母核主要碳原子的构型为：1S，2S，3R，4S，5R，7S，8S，10R，13S，2' R，3' S。
[0011] 本发明的紫杉醇类磷脂化合物，为下列通式（1)的化合物或所述通式（1)的化合 物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：
[0013] 式（1)中，&和1?2为间隔臂，是碳原子数为2~20的含有醚键的亚烷烃基、碳原子 数为1~20的氧基亚烷烃基、碳原子数为2~20的含有双硫键-S-S-的亚烷烃基、碳原子 数为2~60的含有肽键的亚烷烃基、碳原子数为2~20的含有酯键的亚烷烃基、碳原子数 为2~20的含有腙键的亚烷烃基、或碳原子数为2~20不含杂原子的亚烷烃基/亚烯烃 基；L是2-氨基-2-羧基乙基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基阳离子、2、3_二羟基丙基、 分子量为200-4000的无靶向端基的N-聚乙二醇-氨基乙基或分子量为200-4000的端基 为靶向基团的N-聚乙二醇-氨基乙基；
[0014] 艮和1^是结构为下列式（2)的紫杉醇类似物2'位取代基、式（3)的紫杉醇类似 物7位取代基或式（4)的紫杉醇类似物10位取代基，其中各碳原子的构型均为：1S，2S，3R， 4S，5R，7S，8S，10R，13S，2' R，3' S :
[0015]
[0016] 式（2)、（3)、⑷中，R3是氢；R4是以下基团中的任一种：苯甲酰基、C「C 6的烷基 羰基、c「c6的直链或支链的卤代烷基羰基、C「(：6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、c「c 6的直链或支链烯烃基羰基；R5是以下基团中的任一种：乙酰基、Ci-Q的烷基羰基、（^-(：6的 直链或支链的卤代烷基羰基、Ci-Q的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C 的直链或支链 烯烃基羰基；r6是氢、c 的直链或支链的烷基、c 的烷基羰基、c 直链或支链的 卤代烷基、Ci-Q的直链或支链的卤代烷基羰基、c 直链或支链的含羟基的烷基/烷基 羰基、Ci-Q的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C 的直链或支链烯烃基羰基、C ^(^的直 链或支链烷氧基亚甲基、苯氧基亚甲基或苯甲酯基亚甲基；R7是氢、乙酰基、(；-(：6的直链或 支链的烷基、Ci-Q的烷基羰基、C 的直链或支链的卤代烷基、C 的直链或支链的卤代 烷基羰基、Q-Ce的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C 的直链或支链烯烃基羰基、C 的直链或支链烷氧基亚甲基、苯氧基亚甲基或苯甲酯基亚甲基；RS是氢、Ci-Q的烷基羰基、 的直链或支链的卤代烷基羰基、C 的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C 的直链 或支链烯烃基羰基、CfC6的直链或支链的含羟基的烷基羰基或二十二碳六烯羰基；R9是苯 甲酰基、叔丁基氧基羰基、叔丁基羰基、氢、Ci-Cw的直链或支链的烷基羰基、c 直链或 支链的卤代烷基羰基、(；-(；的直链或支链的含羟基的/烷基羰基、C 的直链或支链烯烃 基羰基或二十二碳六烯羰基。
[0017] 本发明的紫杉醇类磷脂化合物中，Rx和Ry优选紫杉醇2'位取代基、紫杉醇7位 取代基、紫杉醇10位取代基、多烯紫杉醇2'位取代基、多烯紫杉醇7位取代基、多烯紫杉醇 10位取代基。
[0018] 本发明紫杉醇类磷脂化合物的优选方案中，抗衡离子是一种阳离子，或一种阳离 子和一种阴离子的组合。
[0019] 本发明紫杉醇类磷脂化合物的优选方案中，端基为靶向基团的N-聚乙二醇-氨基 乙基中，革G向基团是叶酸、半乳糖、多肽、抗体、抗体片段、透明质酸、无唾液酸糖蛋白、多糖、 核酸和拟肽中的任一种。
[0020] 本发明的紫杉醇类磷脂化合物可以按照以下方法制备，首先将紫杉醇或紫杉醇类 似物的羟基与二酸酐或羧酸反应，制备得到含有羧基的中间体，然后进一步将所述中间体 与亲水部分在缩合试剂作用下进行缩合反应，即得到紫杉醇类磷脂化合物。
[0021] 本发明的药物组合物，包括上述的紫杉醇类磷脂化合物或所述的紫杉醇类磷脂化 合物与药效学上可接受的载体。
[0022] 本发明的药物组合物是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶 剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。
[0023] 本发明药物组合物的优选方案中，药物组合物为粒径10-1000纳米的脂质体纳米 颗粒。
[0024] 本发明药物组合物的优选方案中，药物组合物为粒径10-1000纳米的脂质体纳米 颗粒，该药物组合物中还包括助剂。
[0025] 本发明药物组合物的上述优选方案中，助剂是磷脂、胆留醇的一种或两种的组合。
[0026] 本发明的紫杉醇类磷脂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，将紫杉醇类磷脂化合 物或其在药学上可接受的盐，与药效学上可接受的载体制备成药剂。
[0027] 本发明化合物可以异构体的形式存在，而且通常所述的"本发明化合物"包括该化 合物的异构体。本发明化合物可存在不对称中心具有S构型或R构型，本发明包括所有可 能的立体异构体以及两种或多种异构体的混合物。
[0028] 本发明还涉及含有作为活性成份的本发明化合物或本发明化合物和常规药物助 剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有〇. 1-100重量％的本发明化合物。
[0029] 本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果 需要，可将本发明化合物或本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂 结合，制成可作为人药使用的适当的施用形式或剂量形式。
[0030] 本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道 或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
[0031] 本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。给药剂型可以是 液体剂型、固体剂型。
[0032] 本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种 微粒给药系统。
[0033] 为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并 将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微 囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
[0034] 将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这 种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合 剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。
[0035] 由本发明化合物制成脂质体纳米颗粒，颗粒粒径10-1000纳米。
[0036] 由本发明化合物和助剂制成脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米，使用的助剂磷 月旨，键合聚乙二醇的磷脂，端基是靶向基团的键合聚乙二醇的磷脂或胆固醇中的一种或多 种，靶向基团是叶酸、半乳糖、抗体、生物素、多肽、抗体、抗体片段、透明质酸、无唾液酸糖蛋 白、多糖、核酸和拟肽。
[0037] 本发明的药物组合物脂质体纳米颗粒是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊 剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。
[0038] 从体外抗肿瘤活性筛选来看，本发明化合物表现良好的抗肿瘤活性。试验表明本 发明化合物的体内毒性，小于紫杉醇、多烯紫杉醇。
[0039] 从体外抗肿瘤活性筛选来看，本发明化合物脂质体纳米颗粒表现良好的抗肿瘤活 性。试验表明本发明化合物的体内毒性远小于紫杉醇、多烯紫杉醇。
[0040] 从体外降解速度来看，本发明化合物表现快速降解性。
[0041] 本发明的紫杉醇类磷脂化合物脂质体纳米颗粒的制备方