专利名称：一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本申请是针对申请号为201110004638. 9，申请日为2011年I月11日，名称为“一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应用”的发明专利申请的分案申请。 本发明涉及药物组合物领域，具体涉及一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应用。
背景技术：
紫杉醇作为一种具有特殊机制的化疗抗癌药物，在临床上运用于治疗多种恶性肿瘤，例如卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、喉癌、食道癌等。目前临床上使用的紫杉醇制剂为注射剂，由于紫杉醇在水中溶解度很低，现在使用的注射剂大部分采用聚氧乙烯蓖麻油/无水乙醇(I :1，v/v)作为辅料来提高紫杉醇的溶解度，使用前用葡萄糖或生理盐水溶液稀释 (杨涛，吴宗群.抗肿瘤紫杉醇的实验与临床应用进展.大连医科大学学报，2007，29 (2) 197-199、唐福山，焦海胜，原凌燕等.紫杉醇制剂用进展.兰州大学学报，2005，31 (2) 97-99)。但是这种注射剂因含有较大量的聚氧乙烯蓖麻油，在体内降解时释放组胺会引起较严重的过敏反应。过敏反应根据临床表现可分为轻度过敏反应、严重过敏反应、超敏反应 (即过敏性休克)以及其他症状。轻度过敏反应一般表现为皮肤潮红、荨麻疹、皮疹，全身蚁走感；严重过敏反应一般表现为低血压、心动过速、胸闷、哮喘、呼吸困难；过敏性休克一般表现为面色苍白、口唇发绀、大汗淋漓、四肢湿冷、无法测得血压及脉搏甚至心跳、呼吸停止等症状；此外，还有血管肿痛、胸部和四肢疼痛等其他症状(刘朝晖；曾聪彦；79例紫杉醇注射液致过敏反应文献分析.中国药物应用与监测，2010，7 (2) :100-102)。紫杉醇注射液的过敏反应阻碍其临床应用。紫杉醇的口服生物利用度低，是阻碍紫杉醇口服制剂的开发研究的重要原因。随着研究的深入，发现紫杉醇口服生物利用度低的原因除了其水溶性差之外，紫杉醇作为肠道一种运转外排蛋白P-glycoprotein (P_gp)的底物是降低其口服生物利用度的另一个重要原因。P-gp的外排泵作用使紫杉醇吸收入血减少。因此，运用P-gp抑制剂提高紫杉醇的口服生物利用度已经被广泛运用，但是目前所用的P-gp抑制剂均为药效的化合物单体， 对于癌症病人的运用具有局限性。例如，环孢素A (CsA)是一种免疫抑制剂，同时为P-gp 的底物，能够有效提高紫杉醇的口服生物利用度，但是由于CsA具有一定的不良反应，限制其作为P-gp抑制剂的应用。所以，筛选多种具有临床用途的、可供选择性的、低毒副作用的 P-gp抑制剂是突破该技术瓶颈的重要科研工作。同时，细胞色素P450 (CYP)是紫杉醇的代谢酶，其中CYP2C，3A亚型为主要的代谢酶(Jennifer Spratlin, Michael B. Sawyer; Pharmacogenetics of paclitaxel metabolism. Oncology/Hematology, 2007,(61)222-229)。在口服吸收过程中，被胃肠道和肝脏的CYP代谢成6α-羟基紫杉醇、3’ -P-羟基紫杉醇和6α，3’ _ρ_羟基紫杉醇，Rahman等[9]研究表明细胞色素Ρ450 2C8 (CYP2C8)主要将紫杉醇代谢成6 α -羟基紫杉醇，Cresteil 等(Cresteil Tj Monsarrat B，Alvinerie P，Treluyer JMj Vieira I， Wright M. Taxol metabolism by human liver microsomes: identification of cytochrome P450 isozymes involved in its biotransformation. Cancer Res 1994:54(2) :386 - 92)细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)主要对应3’ -p-羟基紫杉醇的代谢， Harris等(Harris JWj Rahman A，Kim BR，Guengerich FPj Collins JM. Metabolism of taxol by human hepatic microsomes and liver slices: participation of cytochrome P450 3A4 and an unknown P450 enzyme. Cancer Res 1994; 54 (15) : 4026 - 35)发现细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)仅参与3’-p-羟基紫杉醇的代谢，并没有参与6α-羟基紫杉醇的代谢过程。虽然其代谢产物各异，但是均为羟基化代谢产物。3种主要代谢产物对于肿瘤细胞没有细胞毒性，但是对于人类骨髓细胞具有细胞毒性(Henningsson A，Karlsson MO， Vigano Lj Gianni Lj Verweij Jj Sparreboom A. Mechanism-based pharmacokinetic model for paclitaxel. J Clin Oncol 2001;19 (20):4065 - 73)。Baker SD 等(Baker SDj Verweij J，Rowinsky EKj et al. Role of body surface area in dosing of investigational anticancer agents in adults, 1991 -2001. J Natl Cancer Inst 2002;94(24) : 1883 - 8)报道，紫杉醇代谢主要由氧化代谢和胆汁排泄，只有5-10%的紫杉醇是通过肾脏消除的。综上所述，口服吸收紫杉醇的主要问题集中在P-gp介导的外排和细胞色素P450 的氧化代谢，换言之，首关效应中的胃肠道、肝脏和胆是紫杉醇口服生物利用度低的相关器官。所以有效提高紫杉醇生物利用度，关键在于有效抑制肠道、肝脏和胆中相关的P-gp亚型和CYP亚型。所以运用细胞吸收模型和整体动物实验研究有效低毒的抑制剂才能从根本上解决紫杉醇口服吸收的问题。随着中药在临床方面研究的深入，中药单体作为P-gp、CYP 抑制剂或者诱导剂的运用，具有其低毒副作用的特点，有利于与紫杉醇配伍组合成单体复方口服制剂。但是未见中药单体与紫杉醇配伍制成机理明确的复方制剂(药物组合物)的报道。
发明内容
本发明的目的在于根据现有的口服吸收紫杉醇中存在的生物利用度低等问题，提供一种可以提高紫杉醇口服生物利用度、减少首关效应时对紫杉醇代谢的、具有低毒副作用的、可提高血药浓度的复方药物组合物。本发明还有一个目的在于提供含有上述可以复方药物组合物的紫杉醇药物。本发明另一目的在于提供上述复方药物组合物的应用。本发明上述目的通过以下技术方案予以实现
一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物，包括中药提取单体化合物，所述中药提取单体化合物为五味子甲素、五味子醇乙和胡椒碱、柚皮素、芹菜素、染料木素、鹰嘴豆素、黄芩素、山奈酚、儿茶素、姜黄素、水飞蓟素、大黄素、绿原酸、甘草酸、补骨脂素、淫羊藿苷元中的两种以上的混合物。一种含有上述复方药物组合物和紫杉醇单体化合物的药物组合物，所述紫杉醇单体化合物和中药提取单体化合物的质量比为I: f 100，加工成为口服制剂。紫杉醇的分子式C47H51N014化学名5 β , 20-环氧-1, 2 α，4, 7 β，10 β，13 a - TK轻基紫杉烧 _11-稀 _9~ 丽-4, 10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯_13[ (2’ R，3’ S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]
理化性质白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。本发明通过MDR1-MDCK II细胞模型筛选具有P_gp抑制作用的中药单体，并通过 ATPase的表达初步阐明其作用机理，通过大鼠在体实验研究其药物两两组合后的血药浓度，最后进行裸鼠实验研究药物组合的抗肿瘤药效筛选；最终，经过多次筛选确定以下具有提高紫杉醇口服生物利用度和抗肿瘤活性的药物五味子醇乙、五味子甲素、胡椒碱、柚皮素、芹菜素、染料木素、鹰嘴豆素、黄芩素、山奈酚、儿茶素、姜黄素、水飞蓟素、大黄素、绿原酸、甘草酸、补骨脂素、淫羊藿苷元等。本发明提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物可以用于提高紫杉醇口服生物利用度，还可以用于提高紫杉醇的抗癌效果。本发明通过将上述复方药物组合物与紫杉醇单体化合物结合，制备成为抗癌药， 可以用于预防或治疗癌症疾病。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果
本发明不但通过中药单体组合有效提高紫杉醇的口服生物利用度，而且提高其抗肿瘤活性。首先，经过双向转运方法研究中药单体在P-gp高表达的MDR1-MDCK II细胞模型的活性，并通过western blot技术测定P_gp ATPase的表达,根据其对ATPase活性将中药单体分类为P-gP抑制或者调控剂；再通过其在体大鼠实验研究其抑制首关效应，在研究中发现，与口服紫杉醇对照组相比，中药单体配伍后，紫杉醇的Cmax、AUC等药动学指标均显著提高，说明其具有抑制首关效应的作用，增加紫杉醇的口服吸收。在证实其具有首关效应抑制作用后，运用负瘤裸鼠实验研究组合物的药效，结果表明，紫杉醇配伍中药单体后，比单独口服紫杉醇具有更显著的抑制肿瘤作用。毒性研究表明，与紫杉醇注射剂对比，组合物(紫杉醇配伍中药单体)的死亡率、体重等指标具有显著优势，说明药物组合的毒副作用低。本发明的药物组合，可以通过2个或以上的中药单体配伍紫杉醇或者其提取物增强其口服生物利用度。本发明的口服制剂可以是口服液、片剂、胶囊剂、颗粒，本发明的药物的原料药(紫杉醇及上述各种活性物质)可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂等制备成口服制剂。本发明筛选不同的药物组合，由于其作用机理相对明确和组合的多样性，能够灵活根据不同癌症和相关症候选择适合的药物组合，有利于本发明在临床运用的推广。
具体实施例方式以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。实施例I药效实验 MDR1-MDCK II细胞模型实验结果
用UPLC-MS/MS测定在不同浓度中药单体的作用下，浓度为I μ M的紫杉醇经MDRI-MDCKII单层细胞转运至AP面的浓度。BL-AP转运表观渗透系数Papp值见表I。实验结果表明，各种中药单体具有一定的抑制紫杉醇外排。表I各种中药单体的渗透系数
权利要求
1.一种提高紫杉醇口服生物利用度的药物，其特征在于为鹰嘴豆素A的提取单体化合物。
2.一种包含紫杉醇的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包括紫杉醇单体化合物和权利要求I所述的提高紫杉醇口服生物利用度的药物。
3.根据权利要求2所述的包含紫杉醇的药物组合物，其特征在于所述紫杉醇单体化合物和中药提取单体化合物的质量比为1:广100。
4.根据权利要求3所述的包含紫杉醇的药物组合物，其特征在于所述组合物通过常规方法，加上辅料，制备成为口服剂型。
5.根据权利要求4所述的包含紫杉醇的药物组合物，其特征在于所述口服剂型为片剂、(软)胶囊剂、丸剂、口服液体制剂、糖浆剂、颗粒剂、散剂、膏剂、滴丸剂、缓释制剂或控释制剂。
6.权利要求I所述的药物在提高紫杉醇口服生物利用度中的应用。
7.权利要求I所述的药物在提高紫杉醇的抗癌率中的应用。
8.权利要求2所述的包含紫杉醇的药物组合物在制备预防或治疗癌症疾病中的应用。
全文摘要
本申请是针对申请号为201110004638.9，申请日为2011年1月11日，名称为“一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应用”的发明专利申请的分案申请。本发明公开了一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应用。本发明还公开了含有上述复方药物组合物和紫杉醇单体化合物的药物组合物。本发明复方药物组合物可以用于提高紫杉醇的口服生物利用度，用于制备抗癌药物时，可以提高紫杉醇的抗癌效果。本发明复方药物组合物中，紫杉醇为抗癌的主要成分，中药提取单体化合物通过抑制紫杉醇的首关效应，从而提高紫杉醇的口服生物利用度和抗癌效果。实验研究表明，本发明复方药物组合物制备成口服药，可以提高口服后的紫杉醇血药浓度和抗肿瘤效果。
文档编号A61K31/337GK102579423SQ201210000248
公开日2012年7月18日 申请日期2011年1月11日 优先权日2011年1月11日
发明者古练权, 毕惠嫦, 蔡大可, 金晶, 黄民 申请人:中山大学