专利名称：一种复方奥利司他纳米乳口服液及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种用于安全减肥的复方配方，以及将该复方制备成一种新剂型的方法，具体地说是一种复方奥利司他纳米乳口服液及其制备方法。
背景技术：
世界卫生组织已确认肥胖是一种疾病，全世界的肥胖症患者正以约5年增加一倍的趋势日益增多，目前全球共有肥胖者至少2飞亿之多，超重者约10亿人。我国20岁以上超重者约3亿，肥胖者超过4000万，肥胖常伴随着“三高”(高血压、高血糖、高血脂)，增加得“三病”(糖尿病、心脏病、癌症)的机会。糖尿病人80%以上有肥胖史，90%以上会并发心脑血管疾病。越来越多的研究表明，肥胖会引起人体免疫功能衰退，使得肥胖人群成为癌症高发人群，并且造成性功能衰退和生育率下降。此外，肥胖的人往往缺乏自信和对异性的吸引力，从而导致沉重的心理压力。奥利司他(Orlistat)，是目前全球唯一的OTC减肥药，全球超过40，000, 000人服用并成功减重，是目前最畅销的减肥产品。目前，奥利司他是世界上唯一的被美国FDA、以及我国食品药品监督管理局批准的减肥药。它是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。它是安全减肥，有效成分不进入血液循环，不作用于中枢神经，副作用较少，不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况。然而作为唯一被批准使用的减肥药物，奥利司他仍然有它的缺陷，主要表现在以下四个方面。1)奥利司他不溶于水，使用时常制成片剂或胶囊剂使用。当它在胃肠道与食物混合消化时，很难分布均勻与胃肠道脂肪酶充分接触，从而导致局部药物浓度高，并且造成大部分药物未发挥作用，从而导致用药过量。2)研究表明，服用奥利司他会引起脂溶性维生素的流失，特别是维生素A、D、E、K的缺失。3)在减脂过程中，奥利司他阻断了新摄入的热量和脂肪，同时也阻止了人体必需脂肪酸的摄取，导致减肥患者在服用奥利司他时产生体乏、嗜睡、皮肤干燥、发育迟缓等不良反应。4)奥利司他只是外源性的减少了脂肪的摄入。在分解自身已有脂肪，特别是降低血脂含量方面，奥利司他并不能发挥作用，需要同时服用其他成分帮助患者分解自身脂肪，同时降低血脂含量。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题与缺陷，本发明的目的在于提供一种有效提高奥利司他生物利用度、水溶性好、同时补充由于服用奥利司他导致缺失的营养成分、物理性质稳定的复方奥利司他纳米乳口服液。实现上述发明目的的技术方法是一种复方奥利司他纳米乳口服液，由下列组分的原料组成表面活性剂35% 45%、助表面活性剂0 1%、油相0 1%、奥利司他0. 5% 4%、 火麻仁油0. 5% 3%、月见草油0. 5% 2%、β—胡萝卜素0. 1% 0. 5%、维生素D 0. 0001% 0.00 、维生素E 0. 1% 0. 5%、维生素K 0. 0001% 0. 00 、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。制备本发明药物的配方优选质量百分比范围是表面活性剂37% 42%、助表面活性剂0 0. 75%、油相0. 1% 0. 8%、奥利司他1% 3%、火麻仁油1% 3%、月见草油0. 5%
1.5%、β —胡萝卜素 0. 2% 0. 4%、维生素 D 0. 0005% 0. 0015%、维生素 E 0. 2% 0. 4%、 维生素K 0. 0005% 0. 0015%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。制备本发明药物的配方最佳质量百分比是表面活性剂40%、助表面活性剂 0. 25%、油相0. 5%、奥利司他2. 5%、火麻仁油1. 25%、月见草油0. 75%、β —胡萝卜素0. 318%、 维生素D 0.001%、维生素E 0.沈％、维生素K 0.001%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。所述的表面活性剂是EL-40、RH-40、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或几种的混合物；
所述的助表面活性剂是无水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-400中的一种或几种的混合物，本发明无助表面活性剂也能形成澄清透明，稳定性好的纳米乳；
所述的油相为核桃油、肉豆蔻酸异丙酯、杏仁油、小麦胚芽油、橄榄油和大豆油的一种或几种的混合物，所采用油相全部为无毒无害的可食用油。本发明首次将奥利司他、β—胡萝卜素、维生素D、维生素Ε、维生素K、火麻仁油、 月见草油作为复方配方使用，有效的弥补了口服奥利司他导致的脂溶性维生素与必需氨基酸的缺失，从而达到了安全减肥的目的。在补充脂溶性维生素A时，本发明采用了补充维生素A的前体物质——β -胡萝卜素的办法，从而避免了维生素A服用过量而产生的副作用。 火麻仁油不仅可以帮助人体排出肠道垃圾，其中所含丰富的不饱和脂肪酸与植物留醇能有效降低血脂含量、清除细胞自由基、延缓衰老。月见草油含有大量人体必需脂肪酸，降低总胆固醇，能刺激体内囤积的大量顽固的棕色脂肪组织，消耗体内过多热量，从而达到“燃脂” 的效果。因此，本发明复方针对安全减肥，达到了三管齐下的效果1)减少食物中脂肪及热量的摄取，即从外源上阻断了新脂肪的摄入；2)加速消耗体内已经囤积的顽固棕色脂肪组织，并且同时控制血脂、胆固醇含量；3)补充减肥过程中其他微量营养物质的流失，达到安全减肥的效果。本发明的配比完全依照世界卫生组织(WHO)、食品和药物管理局(FDA)推荐的剂量复方，并通过试验的检验，是安全可靠的。本发明在采用奥利司他、β—胡萝卜素、维生素D、维生素Ε、维生素K、火麻仁油、 月见草油的复方的基础上，将这几种成分同时全部制备成纳米乳，同时增强了这几种成分的生物利用度，也同时赋予了这几种成分可以任意溶于水更易吸收的特性。本发明所达到的复方纳米乳剂型，并不是将这几个成分单独制成纳米乳再简单的混合而成，要考虑到整个体系的稳定性、各个成分的最佳配比、所用溶剂的相溶性等问题。 经过一系列探索与试验，制备成本发明一种透明、稳定、疗效好的复方奥利司他纳米乳口服液。本发明还有一个目的是提供上述复方奥利司他纳米乳口服液的制备方法，其特征在于包括以下步骤
(1)称取配方比例的表面活性剂、助表面活性剂、油相、奥利司他、火麻仁油、月见草油、β—胡萝卜素、维生素D、维生素Ε、维生素K、去离子水，备用；
(2)将奥利司他加入油相，混勻；
(3)加入火麻仁油、月见草油，混勻；
(4)加入β—胡萝卜素、维生素D、维生素Ε、维生素K，混勻；
(5)加入表面活性剂与助表面活性剂，混勻；
(6)室温下缓慢加入去离子水，且边加去离子水边搅拌，直至形成澄清透明、无色或微黄色、粘度小且流动性好的液体，即得。本发明的一种复方奥利司他纳米乳口服液适用于治疗用于所有肥胖症或体重超重患者(体重指数》24)的治疗。具有长期的体重控制(减轻体重、维持体重和预防反弹) 的疗效。服用本品可以降低与肥胖相关的危险因素和与肥胖相关的其它疾病的发病率。用法餐时或餐后1小时内口服4. 8g (以最佳质量百分比确定的服用剂量，其他配方请参考本配方含量增减剂量)。如果有一餐未进或食物中不含脂肪，则可省略一次服药。本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在10 100 nm之间，外观为黄色或无色透明液体，具有很好的稳定性
1.经时稳定性
经时稳定性是指纳米乳在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该复方奥利司他纳米乳口服液持久透明，未发现浑浊或沉淀，说明其经时稳定性好。2.热贮稳定性
将该复方奥利司他纳米乳口服液置于试管，密封，置于37°C恒温水浴箱中储存14 天，该液贮存后外观透明。3.抗冷冻稳定性
将该复方奥利司他纳米乳口服液于_4°C保存一周，取出后恢复至室温。该复方奥利司他纳米乳口服液在_4°C时成固体，恢复至室温后其恢复至透明，且放置一周后仍透明，说明该纳米乳状液抗冷冻性好。4.加速稳定性
将该复方奥利司他纳米乳口服液置于试管中，密封，于15000 r/min离心20 min，未分层，仍澄清透明。本发明的一种复方奥利司他纳米乳口服液与现有技术相比，具有以下优点
1)本发明复方纳米乳滴粒径小于100nm，药物脂溶性高，生物利用度高，且具有缓释作用，不仅起效快，且作用时间长；
2)本发明的纳米乳剂型，使得所有有效成分均可自由溶于水，服用方便且用量准确；
3)针对肥胖或超重患者的特点，本发明同时具有减少脂肪和热量的摄入、分解体内已经囤积的脂肪、降低血脂和胆固醇含量、补充流失的微量营养成分等多重作用，保证了患者在减肥过程中的健康；
4)本发明的有效成分是真正的减“脂”，而不会减少人体水分，也无失眠、心悸等副作
用；
5)使用本品减肥过程中可以按正常进食量进食，若无进餐一次可少服用本品一次，极大了减轻了减肥患者节食的痛苦；
6)所采用成分以及辅料均无毒无害可食用，安全可靠；
7)制备工艺简单，适合规模化生产。
具体实施例方式以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。(所用纳米乳配方为制备本发明药物的配方最佳重量百分比表面活性剂40%、助表面活性剂 0. 25%、油相0. 5%、奥利司他2. 5%、火麻仁油1. 25%、月见草油0. 75%、β —胡萝卜素0. 318%、 维生素D 0. 001%、维生素E 0. 26%、维生素K 0. 001%、去离子水54. 17%)
试验例1毒性试验
经毒理学实验表明，一种复方奥利司他纳米乳口服液是安全可靠的口服药物。急性毒性一种复方奥利司他纳米乳口服液对小鼠经口 LD5tl雌雄均大于20g/kg体
重，属无毒类。微核试验一种复方奥利司他纳米乳口服液对小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验检测结果为阴性，无致癌作用。小鼠精子畸形实验一种复方奥利司他纳米乳口服液对小鼠精子畸形试验检测结果为阴性。污染物致突变性检测(Ames)试验一种复方奥利司他纳米乳口服液Ames试验，试验结果为阴性。30天喂养试验一种复方奥利司他纳米乳口服液30天喂养试验未见实验动物出现中毒症状，大体解剖及组织学观察也未见异常病理改变，未观察到有害作用的计量为4g/ kg体重。试验例2 —种复方奥利司他纳米乳口服液对肥胖型小鼠疗效实验及对比实验
健康小鼠36只，每只约20g，5周龄，购自第四军医大学实验动物中心。基础饲料购自第四军医大学实验动物中心，高脂饲料中基础饲料79. 5%，蛋黄粉1096，猪油10%，胆固醇0. 5%。 在干燥、清洁、通风良好的室温室内条件下，所有小鼠喂基础饲料7d适应环境，然后把36只小鼠分成6组，分别为I基础饲料组6只，II高脂饲料组6只，III高脂饲料+本发明复方奥利司他纳米乳口服液(160mg/kg，其中奥利司他含量为％ig/kg，灌胃)组6只，IV高脂饲料+本发明复方奥利司他悬液组(服用有效成分剂量与III组相等，灌胃)，V高脂饲料+专利 CN101167721A中采用复方(其中奥利司他含量与III组等同剂量，灌胃)，VI高脂饲料+奥利司他悬液(奥利司他含量与III组等同剂量，灌胃)组6只。自由采食，饲喂14d后同时禁食 4h，乙醚麻醉后眼眶后静脉采血，室温放置30min，8000r/min离心IOmin分离血清。用紫外可见分光光度计，在500nm处测定波长。以CHOD-PAP法测定血清总胆固醇；以GPO-PAP法测定血清甘油三脂；以磷钨酸-镁沉淀法测定高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；以聚乙烯硫沉淀法测定低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；根据计算公式计算出上述各指标的含量。侧体长 (鼻至肛门长度)，将鼠脱颈椎处死，剥离出生殖器周围全部脂肪，称脂重。肥胖指数=体重的立方根X IO3/体长；脂肪指数=脂肪重量g/100g体重。实验结果
表1一种复方奥利司他纳米乳口服液对小鼠生长指标与肥胖指数的影响
权利要求
1.一种复方奥利司他纳米乳口服液，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成 表面活性剂35% 45%、助表面活性剂0 1%、油相0 1%、奥利司他0. 5% 4%、火麻仁油0. 5% 3%、月见草油0. 5% 2%、β 一胡萝卜素0. 1% 0. 5%、维生素D 0. 0001% 0. 00 、维生素E 0. 1% 0. 5%、维生素K 0. 0001% 0. 002%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%;所述的表面活性剂是EL-40、RH-40、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或几种的混合物；所述的助表面活性剂是无水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-400中的一种或几种的混合物，本发明无助表面活性剂也能形成澄清透明，稳定性好的纳米乳；所述的油相为核桃油、肉豆蔻酸异丙酯、杏仁油、小麦胚芽油、橄榄油和大豆油的一种或几种的混合物。
2.根据权利要求1所述的复方奥利司他纳米乳口服液，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成表面活性剂37% 42%、助表面活性剂0. 1% 0. 75%、油相0. 1% 0. 8%、奥利司他 1% 3%、火麻仁油1% 3%、月见草油0. 5% 1. 5%、β 一胡萝卜素0. 2% 0. 4%、维生素D 0. 0005% 0. 0015%、维生素E 0. 2% 0. 4%、维生素K 0. 0005% 0. 0015%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。
3.根据权利要求1所述的复方奥利司他纳米乳口服液，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成表面活性剂40%、助表面活性剂0. 25%、油相0. 5%、奥利司他2. 5%、火麻仁油1. 25%、月见草油0. 75%、β —胡萝卜素0. 318%、维生素D 0. 001%、维生素E 0. 26%、维生素K 0. 001%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。
4.根据权利要求1所述的复方奥利司他纳米乳口服液，其特征在于，该纳米乳的粒径为 1 100 nm。
5.权利要求1所述的复方奥利司他纳米乳口服液的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)称取配方比例的表面活性剂、助表面活性剂、油相、奥利司他、火麻仁油、月见草油、 β—胡萝卜素、维生素D、维生素Ε、维生素K、去离子水，备用；(2)将奥利司他加入油相，混勻；(3)加入火麻仁油、月见草油，混勻；(4)加入β—胡萝卜素、维生素D、维生素Ε、维生素K，混勻；(5)加入表面活性剂与助表面活性剂，混勻；(6)室温下缓慢加入去离子水，且边加去离子水边搅拌，直至形成澄清透明、无色或微黄色、粘度小且流动性好的液体，即得。
全文摘要
发明公开了一种复方奥利司他纳米乳口服液，由下列质量百分比的原料组成表面活性剂35%～45%、助表面活性剂0～1%、油相0～1%、奥利司他0.5%～4%、火麻仁油0.5%～3%、月见草油0.5%～2%、β—胡萝卜素0.1%～0.5%、维生素D0.0001%～0.002%、维生素E0.1%～0.5%、维生素K0.0001%～0.002%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。本发明针对肥胖患者的特点，具有减少食物中脂肪和热量的吸收、加速消耗体内囤积的顽固棕色脂肪组织、补充减肥过程中流失的微量营养物质、降低血脂与胆固醇等多种功效，无失眠、乏力、心悸等副作用。
文档编号A61K31/365GK102552409SQ201210000089
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月2日 优先权日2012年1月2日
发明者周莹, 欧阳五庆, 欧阳伸雨 申请人:西北农林科技大学