专利名称：紫杉醇、紫杉醇类似物或紫杉醇结合物的药物组合物及相关制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及紫杉醇和紫杉醇类似物或其结合物，以及其它疏水性药剂的制剂。
技术背景
由于不溶于水溶液，所以诸如紫杉醇和紫杉醇类似物之类的疏水性药剂，在给 予患者之前，典型地，要么在非水或表面活性剂缓冲液中溶解(溶液化，solubilized)， 要么附接在亲水部分上以增加在水溶液中的溶解性。在商业供应的紫杉醇剂型中，每毫 升含有6mg紫杉醇、527mg纯化的CremophoK克列莫佛) EL (聚氧乙烯蓖麻油)以及 49.7% (ν/ν)的脱水醇、USP和乙醇。在给予之前，将调配的紫杉醇稀释在氯化钠/葡萄 糖或葡萄糖的林格氏液(Ringer’ s solution)中。由于Cremophor可引起超敏(例如，过 敏)反应，接受紫杉醇的患者需要在术前给予地塞米松(dexamethasone)从而降低这些反 应的发生率。由于这些反应，因而在4小时后给予紫杉醇，从而将超敏作用减至最低。
由于在标准紫杉醇制剂中包括CremophOT可引起高比率的副作用，因而产生供 替换的制剂。这些制剂依赖于紫杉醇与可溶性化合物的结合(联合、关联，association)。 Abraxane(商标名)是紫杉醇结合在白蛋白上的紫杉醇制剂。还提出了微脂体(liposomal) 紫杉醇制剂。
由于诸如紫杉醇之类的疏水性药剂的现有制剂要么含有不期望的赋形剂，要么 很难制造，因此需要此种药剂的新制剂。发明内容
在一方面，本发明的特征在于一种组合物，其包含(a)疏水性药剂，紫杉醇、紫 杉醇类似物、或结合物(例如，ANGKK^)，或本文描述的任何疏水性药剂，该结合物包 括⑴多肽载体和Gi)选自由紫杉醇和紫杉醇类似物组成的组中的治疗剂，其中该治疗剂 结合在多肽上；该组合物还包含(b)可选的张度剂(例如，氯化钠或本文描述的任何张度 剂)；(C)缓冲剂(例如，甘氨酸、乳酸或柠檬酸，或本文描述的任何缓冲剂)；(d)膨 胀剂(或增量剂，bulking iigentM例如，甘露醇、山梨醇或本文描述的任何膨胀剂)；以 及(e)增溶剂(例如，脂肪酸聚氧乙烯酯，如Solutol HS 15 (聚乙二醇-12-羟基硬脂酸 酯-1 ，或本文描述的任何增溶剂)，例如，其中该增溶剂不是Cremophor。该多肽载体 可以包括这种氨基酸序列，其与选自由SEQ ID NO 1-105及107-116组成的组的氨基酸 序列(例如，血管肽(AngioPep)-KSEQIDNO 67)、血管肽_2 6EQID NO 97)，或血 管肽-76EQIDNO: 112))基本相同(例如，至少 70%、80%, 90%, 95%,或 100% 相同)。在某些实施方式中，该缓冲剂将溶液pH维持为小于6 (例如，pH4 6)。在 某些实施方式中，该组合物进一步包括0.01-10% (例如，少于8%、6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.2%,或0.1%)的DMSO。在某些实施方式中，该组 合物基本不含Cremophor (例如，不含Cremophor)。该组合物可溶解在水中。
在某些实施方式中，该组合物包含表1-4中任一个所给出的量的药剂。
表 权利要求
1.一种组合物，包含(a)紫杉醇、紫杉醇类似物或其结合物；(b)可选的张度剂；(c)缓冲剂；(d)膨胀剂；以及(e)增溶剂，其中所述增溶剂不是Cremophor。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述结合物包含(i)多肽载体；和(ii)选自由紫杉醇和紫杉醇类似物组成的组中的治疗剂，其中，所述治疗剂结合至多肽。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述多肽载体包含与选自由SEQID NO: 1-116组成的组中的氨基酸序列具有至少70%同一性的氨基酸序列。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述多肽载体包含与血管肽-KSEQID NO: 67)、血管肽-2 6EQ ID NO 97)或血管肽 _7 ^EQ ID NO 112)具有至少 70% 同 一性的氨基酸序列。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述同一性是90%。
6.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述治疗剂是紫杉醇。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述结合物是ANG1005。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中，所述张度剂是氯化钠。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中，所述缓冲剂维持溶液pH小于6。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述pH是4-6。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中，所述缓冲剂是甘氨酸。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中，所述缓冲剂是柠檬酸或乳酸。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中，所述增溶剂是脂肪酸聚氧乙烯
14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述增溶剂是SolutolHS15。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述膨胀剂是甘露醇或山梨醇。
16.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含 (f)0.01-10% DMSO。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中，DMSO的量少于5%。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中，所述DMSO的量少于1%。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述DMSO的量在0.2%禾Π1.0%之间。
20.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物基本不含Cremophor。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述组合物不含Cremophor。
22.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物溶解在水中。
23.一种组合物，包含__
24.根据权利要求23所述的组合物，其中，所述张度剂是氯化钠，所述缓冲剂是甘氨 酸，以及所述膨胀剂是甘露醇。
25.根据权利要求23所述的组合物，包含
26.根据权利要求25所述的组合物，其中，所述张度剂是氯化钠，所述缓冲剂是甘氨 酸，以及所述膨胀剂是甘露醇。
27.—种组合物，包含
28.根据权利要求27所述的组合物，其中，所述缓冲液是乳酸或柠檬酸，以及所述膨 胀剂是甘露醇。
29.根据权利要求27所述的组合物，包含以下物质
30.根据权利要求四所述的组合物，其中，所述缓冲液是乳酸或柠檬酸，以及所述膨 胀剂是甘露醇。
31.一种向罹患癌症的患者给予权利要求1-30中任一项所述的组合物的方法，所述方 法包括向所述患者给予足够治疗所述癌症的量的所述组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述癌症是脑癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、脾 癌或肾癌。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述脑癌选自由由胶质母细胞瘤、星形细 胞瘤、胶质瘤、髓母细胞瘤、以及少突神经瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤和脑膜瘤组成的组。
34.一种含有权利要求沈所述的组合物的密封容器。
35.—种试剂盒，包含(a)根据权利要求沈所述的密封容器；和(b)使用说明。
36.—种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括(a)将疏水性药剂溶解在第一增溶剂中从而形成混合物；(b)将第二增溶剂加入到步骤(a)的所述混合物中；(c)可选地将水和缓冲剂加入到所述混合物中；(d)冻干步骤(c)的混合物；其中，所述冻干致使所述第一增溶剂的量减少至少 20%,但没有显著减少所述第二增溶剂的量。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述第一增溶剂是DMSO。
38.根据权利要求36所述的方法，其中，所述第二增溶剂是脂肪酸聚氧乙烯酯。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述脂肪酸聚氧乙烯酯是SolutolHS 15。
40.根据权利要求36所述的方法，其中，所述疏水性药剂包含紫杉醇或紫杉醇类似物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述疏水性药剂包含结合物，所述结合物包含(a)多肽载体；和(b)选自由紫杉醇和紫杉醇类似物组成的组中的药剂，其中，所述药剂结合至所述载体。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述多肽载体包含与选自由SEQID NO: 1-105及107-116组成的组中的氨基酸序列具有至少70%同一性的氨基酸序列。
43.根据权利要求41所述的方法，其中，所述多肽载体包含与血管肽-KSEQID NO: 67)、血管肽-2 6EQ ID NO 97)或血管肽 _7 ^EQ ID NO 112)具有至少 70% 同 一性的氨基酸序列。
44.根据权利要求42所述的方法，其中，所述同一性为至少90%。
45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述多肽包含血管肽-KSEQID NO: 67)、 血管肽-2 6EQ ID NO 97)或血管肽_7 6EQID NO 112)的氨基酸序列。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述结合物是ANG1005。
47.根据权利要求41所述的方法，其中，水和缓冲剂在步骤(C)中加入，并且所述步 骤(d)冻干包括(i)冷冻所述混合物；(ii)在足够除去至少一部分所述水的第一温度和压力下干燥所述冷冻产品；以及(iii)在足够除去至少一部分所述第一溶剂的第二温度和压力下干燥所述产品。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述第一溶剂是DMSO，并且所述第二溶剂 是 Solutol HS 15。
49.根据权利要求36所述的方法，其中，在步骤(c)冻干之前过滤步骤(b)的所述混 合物。
50.根据权利要求36所述的方法，其中，在步骤(C)冻干之前将所述混合物放置在小 瓶中。
51.根据权利要求36所述的方法，进一步包括以下步骤 (e)再悬浮所述冻干产品。
52.一种通过权利要求36-51中任一项所述的方法而生产的药物组合物。
53.—种用于生产药物组合物的方法，包括以下步骤(a)将包含结合至多肽载体的紫杉醇或紫杉醇类似物的结合物溶解在DMSO中，从而 形成混合物；(b)将SolutolHS15加入到所述混合物中；(c)将水、缓冲剂和可选的盐或膨胀剂加入到所述混合物中；以及(d)在从所述混合物中除去所述水和所述DMSO的条件下冻干所述混合物。
54.根据权利要求53所述的方法，其中，在加入到所述混合物中之前，将所述Solutol HS 15与水、缓冲剂和可选的张度剂或膨胀剂混合，其中，所述水、缓冲剂和可选的张度 剂的添加量维持所述结合物在所述混合物中的溶解性。
55.根据权利要求M所述的方法，其中，所述缓冲剂将溶液的pH维持在4至6之间。
56.根据权利要求53所述的方法，其中，在所述步骤(a)溶解之前将所述DMSO酸 化为pH 3.5至4.5之间。
57.根据权利要求53所述的方法，其中，所述冻干不显著减少所述混合物中Solutol HS 15的量。
58.根据权利要求53所述的方法，其中，所述结合物包含血管肽-26EQ ID NO:97)。
59.根据权利要求58所述的方法，其中，所述紫杉醇-多肽结合物为ANG1005。
60.一种通过权利要求53-59中任一项所述的方法而生产的药物组合物。
全文摘要
本发明公开了对疏水性药剂紫杉醇、紫杉醇类似物或其结合物(例如，ANG1005)有用的药物组合物，其不含有CremophorTM。该组合物进一步包含可选的张度剂、缓冲剂、膨胀剂和增溶剂，该增溶剂不是CremophorTM。本发明还包括制备所述组合物的方法和所述组合物用于治疗癌症的方法。
文档编号A61P35/00GK102026667SQ200980117029
公开日2011年4月20日 申请日期2009年4月20日 优先权日2008年4月18日
发明者克里斯蒂安·切, 凯瑟琳·加诺恩, 安东尼·雷吉纳, 理查德·贝利沃, 米歇尔·德默勒, 让-保罗·卡斯泰恩, 赖因哈德·加巴特勒 申请人:安吉奥开米公司