一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用。该药物组合物包括紫杉醇类磷脂化合物或紫杉醇类磷脂化合物和药效学上可接受的载体的组合药用组合物，是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂。该药物组合物是紫杉醇类磷脂化合物或紫杉醇类磷脂化合物和助剂制成的脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米。该紫杉醇类磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂，毒性低，可用于各种肿瘤高效治疗。
【专利说明】一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明是一种具有抗肿瘤作用的紫杉醇类磷脂化合物和其药物组合物与用途，涉 及医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 紫杉醇是一种生物碱，可以从植物中提取，也可进行化学合成。紫杉醇是红豆杉属 植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳 定已聚合微管的药物。研究表明，紫杉醇结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二 聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的 各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过II -III期临 床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、 脑瘤也都有一定疗效。
[0003] 紫杉醇虽然具有良好的抗肿瘤作用，但水溶性差，需采用聚氧乙烯蓖麻油和无水 乙醇助溶，而聚氧乙烯蓖麻油可能导致过敏反应，患者用药前需预服抗过敏药物。有研究表 明，聚氧乙烯蓖麻油的应用降低了紫杉醇的抗肿瘤活性，同时紫杉醇由于选择性差，具有较 强的毒性作用；易产生耐药性，无法透过血脑屏障等缺点。过敏反应轻微症状为面潮红、皮 肤反应、心率略快、血压稍降，严重反应为血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身寻麻疹 等。副作用有指趾麻木、一过性心动过速和低血压、关节和肌肉疼痛、消化道反应、轻度脱发 以及胆红素、碱性磷酸酶、谷草转氨酶升高等。
[0004] 紫杉醇及其类似物可以从植物中提取，也可进行化学合成或半合成。紫杉醇或其 类似物用于肿瘤治疗的最大缺陷是水溶性差，难以获得高浓度的溶液。为了改善紫杉醇的 缺陷，许多研究机构和企业对紫杉醇的化学结构进行了改性，或者制成脂质体等。另一方 面，紫杉醇及其衍生物的用于肿瘤治疗存在副反应大等缺陷。因此有必要通过对紫杉醇及 其衍生物进行结构修饰，或者采用高效的载体系统，以达到提高药物溶解性、靶向性，提高 疗效，降低毒性的目的，也一直是药物领域的研究热点。
[0005] 脂质体是一种具有靶向给药功能的新型药物制剂，在抗癌药物研究领域具有极其 广泛的应用。磷脂是构成脂质体的主要化学成分，由具有磷酸相连的取代基因构成的亲水 头和长烃基链构成的疏水尾组成。当分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避 开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，形成脂质体。由于 天然磷脂疏水尾部多含有不饱和键，对脂质体的稳定性造成了很大的影响，因此对磷脂疏 水尾部进行结构修饰以提高其稳定性逐渐成为研究热点。作为载体时，疏水性药物通常在 脂质体的双脂质层中，亲水性药物在脂质体内的水相中。由于脂质体膜的流动性，导致药物 易于渗漏出来，使包裹的药物难以发挥良好的药效。
[0006] 本发明利用2分子的紫杉醇或其类似物化学结构部分作为疏水尾和磷脂亲水头 通过共价键相连，制备紫杉醇类磷脂化合物，溶解性显著优于紫杉醇及其衍生物；本发明 将紫杉醇类磷脂化合物制备成纳米颗粒，具有脂质体的特性，具有可形成液体制剂、固体制 齐IJ、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性，用于肿瘤治疗。这种紫杉醇类磷脂化合物纳 米颗粒不仅是一种前药，也是紫杉醇类药物全新的药物释放载体，具有靶向功能；本发明的 紫杉醇类磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒也是一种全新的紫杉醇类药物的前药，在体内经 酯酶水解发挥药效，具有较低的毒副作用。
【发明内容】
[0007] 技术问题：本发明的目的在于提供一种提高紫杉醇或其类似物溶解性的紫杉醇类 磷脂化合物，同时提供一种基于该紫杉醇类磷脂化合物的药物组合物，以及该紫杉醇类磷 脂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0008] 技术方案：为了对化合物命名和定位，定义紫杉醇各原子的位置如下：
【权利要求】
1. 一种紫杉醇类磷脂化合物，其特征在于，该磷脂化合物为下列通式（1)的化合物或 所述通式（1)的化合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：
式（1)中，R1和R2为间隔臂，是亚烃基，所述亚烃基定义为碳原子数为1? 20的直链 或支链的亚焼经基/亚稀经基或碳原子数为6?1〇的芳径基；L代表2-氨基-2-羧基乙 基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基阳离子或2、3_二羟基丙基； 艮和&是结构为下列式（2)的紫杉醇类似物2'位取代基、式（3)的紫杉醇类似物7位 取代基或式（4)的紫杉醇类似物1〇位取代基，其中各碳原子的构型均为：1S，2S，3R， 4S，5R ，7S，8S，10R，13S，2' R，3' S :
式（2)、（3)、⑷中，R3是氢；R4是以下基团中的任一种：苯甲酰基、C1-C 6的烷基羰基、 C1-C6的直链或支链的齒代烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C 1-C6的直 链或支链烯烃基羰基；R5是以下基团中的任一种：乙酰基、C 1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或 支链的卤代烷基羰基、C 1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、Cl-C6的直链或支链烯烃基 羰基；R 6是氢、C1-C6的直链或支链的烷基、C1-C6的烷基羰基、C 1-C6的直链或支链的卤代烷 基、C1-C6的直链或支链的齒代烷基羰基、C 1-C6的直链或支链的含羟基的烷基/烷基羰基、 C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、Ci-C6的直链或支链烯烃基羰基、 Ci_Q的直链或 支链烷氧基亚甲基、苯氧基亚甲基或苯甲酯基亚甲基；r7是氢、乙酰基、C1-C6的直链或支链 的烷基、c「c 6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基、C1-C 6的直链或支链的卤代烷基 羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C 1-C6的直链或支链烯烃基羰基、C1-C6的直 链或支链烷氧基亚甲基、苯氧基亚甲基或苯甲酯基亚甲基；R 8是氢、C1-C6的烷基羰基、C1-C6 的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基X1-C 6的直链或支 链烯烃基羰基、C1-C6的直链或支链的含羟基的烷基羰基或二十二碳六烯羰基：?是氢、苯 甲酰基、叔丁基氧基羰基、叔丁基羰基X 1-C18的直链或支链的烷基羰基、C1-C6的直链或支链 的卤代烷基羰基、C 1-C6的直链或支链的含羟基的/烷基羰基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰 基或二十二碳六烯羰基。
2. 根据权利要求1所述的紫杉醇类磷脂化合物，其特征在于，所述抗衡离子是阳离子 氢离子、钠离子、钾离子、钙离子、铁离子、镁离子、铵离子、锌离子、阴离子氯离子、硫酸根离 子、硫酸根离子、硝酸根离子、羧酸根离子、碳酸根离子、溴离子、磷酸根离子、甲酸根、乙酸 根、柠檬酸根、乳酸根、富马酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根离子的任一种或任两种的组合。
3. -种药物组合物，其特征在于，该组合物包括权利要求1或2所述的紫杉醇类磷脂化 合物或所述的紫杉醇类磷脂化合物与药效学上可接受的载体。
4. 根据权利要求3的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是液体制剂、固体制 剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。
5. 根据权利要求3的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为粒径10-1000纳米 的脂质体纳米颗粒，该药物组合物中还包括助剂。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的助剂是磷脂、胆留醇的任一 种或两种的组合。
7. -种将权利要求1或2所述紫杉醇类磷脂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用其特征 在于，该方法将所述紫杉醇类磷脂化合物或其在药学上可接受的盐，与药效学上可接受的 载体制备成药剂。
【文档编号】A61K31/337GK104225615SQ201410493199
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月24日 优先权日:2014年9月24日
【发明者】李新松, 方硕 申请人:东南大学