专利名称：一种含有pH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法
一种含有PH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法发明领域本发明涉及药物制剂技术，具体涉及一种紫杉烷类药物溶液及其制备方法。
背景技术：
紫杉烷类药物(taxanes)包括紫杉醇(paclitaxel，商名为Taxol)和多西紫杉醇 (docetaxel，商品名为Taxotem)，是由FDA批准的两种紫杉烷类抗癌药物。紫杉醇与多西紫 杉醇水溶性很小，几乎不溶于水(约4μ g/ml)，口服吸收率仅为2% 4 %，故只能静脉给 药。为了提高紫杉醇的水溶性，临床应用的紫杉醇注射液是由聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇 (50 50，V/V)制成的无色粘稠状浓溶液，该复合溶媒虽然解决了紫杉醇的溶解问题，但该 注射液中含有易引起过敏反应的聚氧乙烯蓖麻油，用药后出现呼吸困难、面红、心跳加快、 皮疹等过敏反应，给患者带来了安全隐患和痛苦。而多西紫杉醇临床制剂是吐温-80溶液 与13%的乙醇溶液两部分组成，用药时将其分散在生理盐水中静脉点滴，虽然解决了多西 紫杉醇的溶解问题，但该注射液含有具有溶血作用的吐温-80，临床用药易发生溶血反应， 安全性较差。鉴于临床现有制剂存在诸多不足，故人们对紫杉烷类药物注射剂的研究与开 发较为活跃。Fortner 等(Am. J. Hosp. Pharm. (1975) 32, 582-584))报道，将水难溶性药物溶解 于适宜的注射用溶剂中制成药物溶液，使用时分散于注射乳剂中滴注，这一给药剂型逐步 为大家重视。B. S安德森的“紫杉醇的非肠道稳定无毒制剂”(中国专利97196934. 5)中，药物 溶液部分的药物溶媒是由聚乙二醇400与二甲基乙酰胺以3 1的比例组成，二甲基乙酰 胺虽然能提高药物的溶解度，但同时也增加了药物制剂的毒副作用。二甲基乙酰胺的加入 提高了制剂的毒副作用。周连芳等(二甲基乙酰胺的毒性效应研究进展[J].中国职业医 学，2009,36(1) :66-67)报道，指出二甲基乙酰胺可引起大小鼠体重减轻，视网膜萎缩，脑 电波改变，肺、胃、肝、肾等损害。武田光市等“含有水难溶性药物的医药组合物”(中国专利200680007345. 3)中， 药物溶液部分的药物溶媒主要是由聚乙二醇400与油酸组成。R.C.罗等(药用辅料手册 [M],原著第四版476)表明，油酸可导致血红细胞的破裂，即具有溶血性，在英国只允许用 于非注射剂中。胡宇方的“一种含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂及其使用方法”(中国专利 200410025522. 3)中，药物溶液部分中含有表面活性剂，如吐温80、聚维酮、卵磷脂等。这些 表面活性剂都具有一定的溶血性与刺激性。目前的技术关键集中在选用材料的生物相容性、体内耐受性及剂型稳定性等问题 上。尽管某些剂型研究取得突破，但是由于载药量低，稳定时间短，达不到有效治疗药物浓 度，其应用仍受到限制。我们开发的“一种紫杉烷类药物静脉给药制剂及其制备方法”(中 国专利200810100234. 8)，由于处方中不含任何具有毒副作用的增溶剂，如聚氧乙烯蓖麻 油、吐温-80、二甲基乙酰胺、油酸、聚维酮等，使其安全性得到明显的提高，并具有很好稳定性。本发明是我们通过对其(中国专利200810100234. 8)进一步深入的研究，发现当 药物溶液的PH值在特定的范围时，与乳剂分散后分散液的稳定时间与表观都收到了意想 不到的效果，稳定时间显著延长，分散液液面无飘油现象，表观较好。从而进一步提高了临 床用药的安全性与有效性。故本发明是一种改进的紫杉烷类药物静脉给药制剂及其制备方 法。
发明内容
本发明提供一种紫杉烷类药物组合物，由紫杉烷类药物溶液和乳剂两部分药剂配 制而成，其中药物溶液中含有PH值调节剂，调节溶液pH值的范围为2. 0-4.0，所述配制而成 是按体积比为1 10-100的比例将药物溶液和乳剂混合。优选的为1 20-50的比例混 合，最优选为1 25的比例。本发明的组合物因在配制前在紫杉烷类药物溶液中加入了 PH值调节剂，调节溶 液PH值的范围为2. 0-4.0，使其在和注射用乳剂混合后表现出了强的稳定性。为此本发明提供一种紫杉烷类药物溶液，其中含有紫杉烷类药物，PH值调节剂，溶 剂。优选的各组分的配比为紫杉烷类药物1-8 % (克/毫升)pH值调节剂 适量，调节pH至2-4其余为溶剂和必要时加入的其它药物载体。更优选的各组分的配比为紫杉烷类药物1-6 % (克/毫升)pH值调节剂 适量，调节pH至2-3. 98其余为溶剂和必要时加入的其它药物载体。其中所述其它药物载体是在配制溶液的过程中，根据需要加入的，如助溶剂，等 渗剂，表面活性剂，鳌合剂等，这些载体可以加入，也可以不加，根据紫杉烷类药物，PH值调 节剂和溶剂的性质进行选择。本发明的溶液，优选的调节pH至3-3. 98.本发明的溶液，所述紫杉烷类药物为任何一种紫杉烷类药物，优选的是已经上市 的紫杉醇或多西紫杉醇。所述的pH值调节剂为水溶性的酸。所述的水溶性的酸选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、 盐酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一种或一种以上的混合物；优选柠檬酸。本发明的溶液，所述的溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙 二醇600、丙二醇、甘油、无水乙醇、注射用水中的一种或一种以上的混合物；优选聚乙二醇 400。本发明还包括本发明溶液的制备方法，包括将紫杉烷类药物和pH值调节剂在溶 剂中溶解，必要时加入其它药物载体的步骤。优选的包括如下步骤称取紫杉醇或多西紫杉醇至溶剂中，在50-100°C下加热 搅拌或剪切溶解，然后用溶剂定容至全量；用PH调节剂调节pH值范围为2. 0-4. 0 ；加入重量体积百分含量为0. 01% -3%克/毫升的针用活性炭，在25-100°C的加热温度下吸附 15-120分钟，然后过滤、分装、封口、消毒，即得。本发明还提供一种药物组合包装，由本发明所述的紫杉烷类药物溶液和乳剂组合 包装而成，两种药剂分别装载在容器中，分立放置，组合包装在一起。本发明的组合包装， 是将本发明的紫杉烷类药物溶液和药用乳剂，分别罐装在塑料瓶或玻璃瓶中，两种药物以 1 10-10 1的比例组合包装在一起，优选1 1的比例，包装在同一大的包装容器中。 以一次使用量进行包装为宜。本发明所述的乳剂是一种油水混合的乳化制剂，是油类药物或药物油溶液以液滴 状态分散在分散介质中所形成的非均勻分散体系，有口服乳剂、静脉注射乳剂之分。本发明 使用静脉注射的乳剂，优选静脉注射用脂肪乳剂，具体如20%中/长链脂肪乳剂，20%长 链脂肪乳剂等。本发明所述的乳剂为市售的注射用乳剂产品或根据现有技术配制的乳剂产品。一 般含有注射用油、乳化剂、抗氧剂、等渗调节剂、PH调节剂、注射用水等。其中所述注射用油选自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油 三酯、灵芝孢子油、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、薏苡仁 油、鸦胆子油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘 油、莪术油、红花籽油、芝麻油、玉米油、榄香烯油、大蒜油等中的一种或一种以上的混合物， 其重含量为1-30%克/毫升。优选的注射用油选自辛癸酸甘油三酯、大豆油中的一种或一种以上的混合物，含 量为10-30%克/毫升。其中所述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂 酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂 酰乙醇胺、泊洛沙姆188的一种或一种以上的混合物，其含量为0. 5-5%克/毫升。优选的 乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂中的一种或一种以上的混合物，含量为0. 8-3%克/毫升。其中所述抗氧剂为生育酚，其含量为0-0. 5%克/毫升。优选的含量为0-0. 3%克 /毫升。其中所述等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种， 优选为甘油。其中所述pH调节剂选自柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、乳酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢 氧化钠中的一种或几种，优选为氢氧化钠，调节PH至6. 0-9. 0。优选的调节pH至6. 5-8. 5。静脉注射用乳剂的制备方法为现有常规技术，如将注射用油、抗氧剂混合，加热至 50-90°C，加入乳化剂，搅拌或剪切使乳化剂溶解，得油相；将等渗调节剂、稳定剂加入适量 注射用水中，加热至50-90°C搅拌溶解，得水相；将油相和水相在50-90°C温度下混合，用剪 切乳化器乳化或搅拌乳化5-60分钟，转速为5000-30000转/分钟，得初乳。将初乳进一步 乳化，然后用注射用水定容，用PH调节剂调节pH为6. 0-9. 0，过滤，分装，充氮，封口，消毒， 即得。—般情况下乳剂的制备步骤中包括把乳化剂溶解在注射用油中或把乳化剂溶解 在水中。其中初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化，压力为5000-25000psi。乳剂的制备 步骤中的消毒是采用旋转式高压蒸汽灭菌锅、流通蒸汽或过微孔滤膜等灭菌消毒，其中高温灭菌温度100-121°C，时间8-45分钟。乳剂的制备步骤中的过滤用装置，包括但不限于微 孔滤膜、砂滤棒、垂溶漏斗或囊式过滤器。乳剂为白色或类白色乳状液体，有乳光，平均粒径 为 100-500nm, pH 为 6. 0-9. 0。本发明还包括本发明的紫杉烷类药物溶液的使用方法，该方法包括将紫杉烷类药 物溶液和药用乳剂按体积比为1 10-100，优选1 25的比例，将药物溶液分散在乳剂中， 摇勻，静脉滴注，也可将用乳剂分散后的药物加入生理盐水或葡萄糖溶液用于注射。以下通过实验数据说明本发明的有益效果。1、紫杉醇静脉给药制剂给药前分散液的稳定性评价以实施例1所制备的紫杉醇静脉给药制剂为例，考察给药前分散液的药物含量、 粒径变化情况以及外观。考察方法为吸取药物溶液4毫升，将其分散在100毫升的乳剂中，摇勻；用高效 液相色谱仪、粒径测定仪，分别测定该分散液在不同时间点的药物含量、粒径；在测定含量 时，先用注射器抽取适量的分散液过0. 45 μ m的微孔滤膜，测定滤液中药物的含量，计算出 标示百分含量，以此含量来评价药物是否析出结晶；粒径则直接测定；用肉眼观察外观，结 果见表1。表1以实施例1为代表的紫杉醇静脉给药制剂给药前分散液的稳定性考察(分散 乳剂为自制乳剂)
权利要求
1.一种紫杉烷类药物溶液，其特征在于，含有紫杉烷类药物、PH值调节剂、溶剂。
2.权利要求1所述的紫杉烷类药物溶液，其特征在于各组分的配比为紫杉烷类药物1-8% (克/毫升)PH值调节剂 适量，调节pH至2-4其余为溶剂和必要时加入的其它药物载体。
3.权利要求2所述的紫杉烷类药物溶液，其特征在于各组分的配比为紫杉烷类药物1-6% (克/毫升)PH值调节剂 适量，调节pH至2-3. 98其余为溶剂和必要时加入的其它药物载体。
4.权利要求3所述的紫杉烷类药物溶液，其特征在于所述的pH调节剂调节pH至 3-3. 98。
5.权利要求1 4任意一项所述的紫杉烷类药物溶液，所述紫杉烷类药物为紫杉醇或 多西紫杉醇。
6.权利要求1 4任意一项所述的紫杉烷类药物溶液，所述的pH值调节剂为水溶性的酸。
7.权利要求6所述的紫杉烷类药物溶液，所述的水溶性的酸选自柠檬酸、乳酸、苹果 酸、盐酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一种或一种以上的混合物；或者，柠檬酸。
8.权利要求1 4任意一项所述的紫杉烷类药物溶液，所述的溶剂选自聚乙二醇200、 聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、无水乙醇、注射用水中的一种或 一种以上的混合物；或者，聚乙二醇400。
9.权利要求1-8任意一项所述的紫杉烷类药物溶液的制备方法，其特征在于将紫杉烷 类药物和PH值调节剂在溶剂中溶解，必要时加入其它药物载体。
10.权利要求9所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤称取紫杉醇或多西紫杉 醇至溶剂中，在50-100°C下加热搅拌或剪切溶解，然后用溶剂定容至全量；用pH调节剂调 节PH值范围为2. 0-4. 0 ；加入重量体积百分含量为0. 01% -3%克/毫升的针用活性炭，在 25-100°C的加热温度下吸附15-120分钟，然后过滤、分装、封口、消毒，即得。
11.一种紫杉烷类药物组合物，由权利要求1 8任意一项所述的紫杉烷类药物溶液和 乳剂两部分药剂混合在一起配制而成，所述的配制是按体积比为1 10-100的比例将紫杉 烷类药物溶液和乳剂混合。
12.—种药物组合包装，其特征在于，由权利要求1 8任意一项所述的紫杉烷类药物 溶液和乳剂组合包装而成，两种药剂分别装载在容器中，分立放置，组合包装在一起。
全文摘要
本发明提供了一种含有pH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法，以及和乳剂的应用，用药前将药物溶液分散在乳剂中，摇匀，即可静脉滴注，由于pH值调节剂的加入，意想不到的延长了药物溶液分散在乳剂中的稳定时间，同时克服了分散液飘油的问题，进一步提高了临床用药的安全性与有效性，本发明还进一步提供了紫杉烷类药物溶液的制备方法，含有紫杉烷类药物溶液和乳剂的组合物，由紫杉烷类药物溶液和乳剂组成的组合包装。
文档编号A61K47/34GK102038635SQ20091007093
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月23日 优先权日2009年10月23日
发明者刘薇, 孙靖, 张佳良, 张莹莹, 杨秋霞, 邓莉, 陈建明, 顾芃, 高保安 申请人:天津天士力集团有限公司