一种杀菌药物氨曲南化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种杀菌药物氨曲南化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 氨曲南是一种白色或微黄色多晶型粉末，具有多种晶型目前已知的晶体结构形式 有4种，S卩Ct型、0型、Y型和S型。其中，a晶型的氨曲南是含水结晶体，通常包含 7%~14%水分，存储稳定性差，因此需将其转化成P晶型的氨曲南，后者是无水的，具有防 潮和良好的流动性等特点，更适合于作为药用制剂的原料药。
[0003] 为了进一步提高氨曲南的性能，特提出此发明，本发明的氨曲南晶体化合物的纯 度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，临床应用安全可靠。
【发明内容】
[0004] 本发明的首要发明目的在于提出了一种杀菌药物氨曲南化合物； 本发明的第二发明目的在于提出了该氨曲南晶体化合物的制备方法。
[0005] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为： 一种杀菌药物氨曲南化合物，所述化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍 射图如图1所示。
[0006] 本发明还涉及该氨曲南晶体化合物的制备方法，包括以下步骤： 将氨曲南溶解于30-40°C的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中；先加入乙醇与乙醚的混合 溶剂，边加边搅拌，控制温度30-40°C，养晶2-4小时；然后再加入蒸馏水，养晶1-3小时 后，降温，然后保持搅拌速度110-130转/分钟搅拌析晶、养晶2-3小时；过滤，洗涤，减压干 燥得到氨曲南晶体化合物。
[0007] 其中所述的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂的体积为氨曲南重量的7-9倍，甲醇与二 甲亚砜的体积比为1. 5:5 ;先加入的乙醇与乙醚的混合溶剂的体积为氨曲南重量的8-10 倍，加入速度为25-35ml/min，乙醇、乙醚的体积比为2. 5:1 ;再加入的蒸馏水的体积总量为 氨曲南重量的6-8倍，加入速度为20-30ml/min;所述降温是指以5-15°C/小时的速度降温 至-5。。。
[0008] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 氨曲南为(6-内酰胺类药物，其单酰胺环易开环，形成杂质且开环后易发生自身聚合， 形成高分子聚合物，从而降低药物含量，导致药物效价降低，使氨曲南的杀菌和抑菌效果降 低，并且高聚物会引起内源性过敏反应。本发明制备得到的氨曲南化合物的稳定性好，不易 开环分解，其聚合物含量微量。
[0009] 氨曲南具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质 的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而据文献报道，许多抗生素在干 燥状态下稳定，但受潮后就会分解。因此，吸湿性对于氨曲南的稳定性具有非常重要的影 响。因此，如果可以降低氨曲南的吸湿性，则对于氨曲南的稳定性具有极为重要的意义。同 时，吸湿性强的药物在制剂生产过程中需要严格控制分装间的相对湿度，不超过临界相对 湿度，从而保证产品质量和稳定性。如果不易吸湿，则更加方便制剂的生产，同时保证稳定 性。 本发明的一种杀菌药物氨曲南化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射 图如图1所示。通过对其吸湿性的研究，发明人惊喜的发现，本发明的化合物其吸湿性大大 低于现有的晶体化合物。从而说明本发明的氨曲南晶体化合物更加稳定，并且更加适应制 剂的制备。
[0010] 本发明的氨曲南晶体化合物的纯度可达到99. 9%，其结构经核磁共振氢谱确证。本 发明氨曲南晶体化合物的制备方法简单，并且纯度高，收率高，非常合适大规模的工业化生 产。
[0011] 本发明的氨曲南晶体化合物可用于制备临床上使用的多种剂型，如冻干粉针、无 菌粉针、水针等。并经稳定性试验证实，采用本发明的氨曲南晶体化合物，其稳定性高于现 有技术，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0012] 图1为实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射 线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0013] 本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
[0014] 实施例1:氨曲南晶体化合物的制备 将氨曲南溶解于30°c体积为氨曲南重量的7倍的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中，甲醇 与二甲亚砜的体积比为1. 5:5 ;先以25ml/min的速度加入体积为氨曲南重量的8倍的乙醇 与乙醚的混合溶剂，乙醇、乙醚的体积比为2. 5: 1，边加边搅拌，控制温度30°C，养晶2小时； 然后再以20ml/min的速度加入体积总量为氨曲南重量的6倍的蒸馏水，养晶1小时后，以 5°C/小时的速度降温至_5°C，然后保持搅拌速度110转/分钟搅拌析晶、养晶2小时；过 滤，洗涤，减压干燥得到氨曲南晶体化合物。
[0015] 使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定 其纯度为99. 9%。
[0016] 实施例2:氨曲南晶体化合物的制备 将氨曲南溶解于35 °C体积为氨曲南重量的8倍的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中，甲醇 与二甲亚砜的体积比为1. 5:5 ;先以30ml/min的速度加入体积为氨曲南重量的9倍的乙醇 与乙醚的混合溶剂，乙醇、乙醚的体积比为2. 5: 1，边加边搅拌，控制温度35°C，养晶3小时； 然后再以25ml/min的速度加入体积总量为氨曲南重量的7倍的蒸馏水，养晶2小时后，以 KTC/小时的速度降温至-5°C，然后保持搅拌速度120转/分钟搅拌析晶、养晶2. 5小时； 过滤，洗涤，减压干燥得到氨曲南晶体化合物。
[0017] 使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定 其纯度为99. 8%。
[0018] 实施例3:氨曲南晶体化合物的制备 将氨曲南溶解于40°C体积为氨曲南重量的9倍的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中，甲醇 与二甲亚砜的体积比为1. 5:5 ;先以35ml/min的速度加入体积为氨曲南重量的10倍的乙 醇与乙醚的混合溶剂，乙醇、乙醚的体积比为2. 5: 1，边加边搅拌，控制温度40°C，养晶4小 时；然后再以30ml/min的速度加入体积总量为氨曲南重量的8倍的蒸馏水，养晶3小时 后，以15°C/小时的速度降温至_5°C，然后保持搅拌速度130转/分钟搅拌析晶、养晶3小 时；过滤，洗涤，减压干燥得到氨曲南晶体化合物。
[0019] 使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定 其纯度为99. 9%。
[0020] 实验例1:影响因素试验 1、高温试验 取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于 40 ±2°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验 结果与〇天比较。
[0021] 2、高湿度试验 取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在 25±2°C相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考 察项目进行检测，试验结果与0天比较。
[0022] 3、强光照射试验 取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照 度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检 测，结果与〇天比较。结果见表1 表1影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的氨曲南晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强 光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的氨曲南晶体化合物进行影响因 素实验，得到了相同的实验结果。
[0023] 实验例2:加速实验 取实施例1-3制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于 40°C±2°C、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样 一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表2。
[0024] 表2 :加速试验结果
结果表明：本发明制备得到的氨曲南晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性好， 聚合物含量低，总杂含量低。
[0025] 实验例3:吸湿性试验 1仪器 PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱； 2方法 取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的 盐存在)，干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密 称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25°C恒温恒湿培养箱或20°C稳定 性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
[0026] 计算公式：吸湿率=(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重 量X100%。结果如表3 : 表3吸湿性试验结果
【主权项】
1. 一种杀菌药物氨曲南化合物，其特征在于：所述化合物使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的杀菌药物氨曲南化合物，其特征在于：所述化合物的制备方 法包括以下步骤： 将氨曲南溶解于30-40°C的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中；先加入乙醇与乙醚的混合 溶剂，边加边搅拌，控制温度30-40°C，养晶2-4小时；然后再加入蒸馏水，养晶1-3小时 后，降温，然后保持搅拌速度110-130转/分钟搅拌析晶、养晶2-3小时；过滤，洗涤，减压干 燥得到氨曲南晶体化合物。3. 根据权利要求2所述的杀菌药物氨曲南化合物，其特征在于：所述甲醇、二甲亚砜的 混合溶剂的体积为氨曲南重量的7-9倍，所述甲醇与二甲亚砜的体积比为1. 5:5。4. 根据权利要求2所述的杀菌药物氨曲南化合物，其特征在于：先加入的乙醇与乙醚 的混合溶剂的体积为氨曲南重量的8-10倍，加入速度为25-35ml/min，乙醇、乙醚的体积比 为 2. 5:1〇5. 根据权利要求2所述的杀菌药物氨曲南化合物，其特征在于：再加入的蒸馏水的体 积总量为氨曲南重量的6-8倍，加入速度为20-30ml/min。6. 根据权利要求2所述的杀菌药物氨曲南化合物，其特征在于：所述降温是指以 5-15°C /小时的速度降温至_5°C。
【专利摘要】本发明公开了一种杀菌药物氨曲南化合物及其制备方法，属于医药技术领域。该化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。实验结果显示，所述氨曲南晶体化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，临床应用安全可靠。
【IPC分类】C07D417/12, A61P31/00
【公开号】CN105001215
【申请号】CN201510478860
【发明人】刘学键
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年8月3日