稠环化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及GPR40靶点的一系列结构新颖的稠环化合物以及其制备方法和应用， 它们是可用于治疗2型糖尿病和代谢性病症等GPR40相关性疾病。
【背景技术】
[0002] 目前全球已有糖尿病患者3. 71亿左右，其中II型糖尿病患者约占糖尿病患者总 数的90~95%，同时以高于6%的增长率继续上升。目前中国糖尿病患者已达1. 14亿，占中国 成年人口的11. 6%，总患者数约占全球糖尿病人总数的三分之一，并成快速上升势头。中国 糖尿病发病率属于亚洲最高的国家之一，绝对数是全世界最大。其中II型糖尿病患者占整 个糖尿病人群的90%以上，其主要表现为胰岛素抵抗（靶器官对胰岛素的敏感性下降）和 胰岛素分泌量不足。口服或注射药物是目前糖尿病治疗最有效的方式。用于II型糖尿病治 疗的药物主要有：降糖类，如二甲双胍，降低肝糖原的分解；促进胰岛素分泌类，如磺酰脲， DPP-4抑制剂及GLP-I类似物等，增加胰腺P细胞胰岛素的分泌量；a-葡萄糖苷酶抑制 剂，抑制肠道内葡萄糖的产生；过氧化物酶体增殖物激活受体Y(PPAR-Y)激活剂，提高机 体对胰岛素的敏感性。不过，这些药物都存在一定的副作用，例如引起低血糖、体重增加、胃 肠道不良反应、药物耐受等。
[0003]GPR40受体（G蛋白偶联受体40)是典型的七次跨膜受体，为一种表达于胰岛细胞 的G-蛋白偶联受体（GPCR)。研究显示，该受体与多种疾病，尤其是糖尿病密切相关。游 离脂肪酸作为胰岛素分泌过程中一种重要的信号分子，其促胰岛素分泌作用依赖于葡萄糖 且由GPR40受体介导，其能起到放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌效应，故而GPR40可成为糖尿 病治疗的新型潜在靶点。另外，GPR40还被认为和一些神经类疾病以及某些癌症有关。
[0004]GPR40对胰岛素分泌的促进作用具有葡萄糖依赖性：即在低浓度葡萄糖时，GPR40 对胰岛素分泌的促进作用很小，从而不会导致血糖浓度继续降低；而在高浓度时，对胰岛素 分泌的促进作用较强，可以有效的降低血糖浓度。因此，GPR40激动剂在治疗II型糖尿病的 同时，可以防止低血糖的风险。基于以上特点，GPR40激动剂可以用来治疗II型糖尿病以 及相关适应症，例如肥胖，代谢综合征，动脉粥样硬化，高血脂等。因此，发现和改造以GPR40 为靶点的激动剂，对于科学研究和临床应用都有非常重要的价值。
[0005] 目前公开了一系列的GPR40激动剂的专利申请，其中包括W02005086661、 W0200800193UW02010045258,W0201207269UW02012011125,W02012004269, W02011161030、US2011313008、US2011312995、US2012004234 和US2012035196 等。
[0006]尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等的GPR40激动剂，但目前 尚未有相应上市药物。因此仍需不断研究，开发新的具有更好药效的化合物。经过不断努 力，本发明设计具有通式（I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优 异的GPR40激动效果和作用。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一类作为GPR40激动剂的新化合物及其用途。
[0008] 本发明涉及下式所示的化合物，或其药学上可接受的盐，以及光学异构体
其中R5是R8-SO2-,其中R8为氢或任选被取代的经基,或任选被取代的羟基,或任选被 取代的氨基，或任选被取代的巯基； Z为键或二价烃基； R3、R4、R6、R7为相同或不同，并且各自独立为氢原子、卤原子、任选被取代的经基,或任 选被取代的羟基，或任选被取代的氨基，或任选被取代的巯基； 环C为5至7元环；Y为键或1-6碳的烃基； R1为任选被取代的羟基； 环A为5至7元芳香环或芳香杂环； 环B为5至7元环； 环A和环B的稠合键可为芳香环A或芳香杂环A的任一键； 其中X为键或氧、硫、氮、碳等原子； 除非另有说明，作为本说明书中"任选被取代的烃基"，提及例如，1到多个碳原子的直 链或支链烷烃，并且该烷烃可被卤素，氧、氮、硫等原子基团所取代；或3到多个碳原子的环 烷烃，并且该环烷烃可被卤素，氧、氮、硫等原子基团所取代；或2到多个碳原子的直链或支 链烯烃，并且该烯烃可被卤素，氧、氮、硫等原子基团所取代；或2到多个碳原子的直链或支 链炔烃，并且该炔烃可被卤素，氧、氮、硫等杂原子基团所取代；或C7 16的芳烷基，并且该芳 烃基可被卤素，氧、氮、硫等杂原子基团所取代；或C7 16的芳杂烷基，并且该芳烃基可被卤 素，氧、氮、硫等杂原子基团所取代； 除非另有说明，作为本说明书中"芳烷基"，提及例如，苯甲烷，苯乙烷，苯丙烷等苯烷 基，其中苯环可被被卤素，烷烃或任选被取代的氧、氮、硫等杂原子基团所取代； 除非另有说明，作为本说明书中"任选被取代的烃基"包括烷烃基，可以提及例如，甲 基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基，异戊基等，优选甲基、乙基； 除非另有说明，作为本说明书中"任选被取代的烃基"包括烯烃基，所述烯烃基可以提 及例如，乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2- 丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
[0009] 除非另有说明，作为本说明书中"任选被取代的烃基"包括炔烃基，所述炔烃基可 以提及例如，2- 丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等。
[0010] 除非另有说明，作为本说明书中"任选被取代的羟基"，可以提及例如，"羟基"、"任 选被取代的C1-6烷氧基"、"任选被取代的环烷氧基"、"任选被取代的C7-14芳烷氧基"等； 除非另有说明，作为本说明书中"任选被取代的羟基"，包括"任选被取代的C1-6烷氧 基"，可以提及例如，甲氧基，乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基，戊氧基，异戊氧基等，优 选甲氧基、乙氧基； 除非另有说明，作为本说明书中"任选被取代的羟基"，包括"任选被取代的环烷基氧 基"，可以提及例如，环戊烷甲氧基、环戊烷乙氧基、环己烷甲氧基、环己烷乙氧基、环庚烷甲 氧基、环庚烧乙氧基等。
[0011] 除非另有说明，作为本说明书中的"C7-14芳烷氧基"，可以提及例如，苄氧基、苯 乙基氧基等。
[0012] 除非另有说明，作为本说明书中的"任选被取代的氨基，任选被取代的硫基"，与说 明书所述"任选被取代的羟基"的含义基本一致，其中氨基可被两个任选被取代的烃基所取 代； 除非另有说明，作为本说明书中的"卤素"，可以提及例如，氟，氯、溴、碘等； 除非另有说明，作为本说明书中的"1-6碳的烃基"，包括但不仅限于C1 6的直链烷烃、 烯烃、炔烃，C1 6的支链烷烃、烯烃、炔烃，C3 6的环烷烃等； 除非另有说明，作为本说明书中的"5至7元环"，可以提及任选被取代的C5 7环烷烃， 包括环戊烷、环己烷、环庚烷；任选被取代的C5 7环杂烷烃，包括四氢呋喃环，四氢吡喃环， 氧杂环庚烷，四氢吡咯环，哌啶环，氮杂环庚烷，四氢噻吩环，四氢噻喃环，硫杂环庚烷等；任 选被取代的C5 7的芳香环，包括环戊-1，3 -二烯，苯环等；任选被取代的C5 7的芳杂环，比如 噻吩基（例如，2-噻吩基、3-噻吩基）、呋喃基（例如，2-呋喃基、3-呋喃基）、吡啶基（例 如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基）、噻唑基（例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基）、噁 唑基（例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基）、吡嗪基、嘧啶基（例如，2-嘧啶基、4-嘧啶 基）、吡咯基（例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基）、咪唑基（例如，1-咪唑基、2-咪唑 基、4-咪唑基）、吡唑基（例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基）、三唑基（例如，1-三唑 基、2-三唑基）、四唑基、哒嗪基（例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基）、异噻唑基（例如，3-异噻唑 基、4-异噻唑基、5-异噻唑基）、异噁唑基（例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基）、 吲哚基（例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基）； 除非另有说明，作为本说明书中的"芳香环或芳香杂环"，包括但不仅限于芳香烷基，含 1个或多个〇、N、S等杂原子的芳香杂环；所述芳香烷及芳香杂环的具体结构实例如此前所 述结构实例基本一致； 除非另有说明，作为本说明书中的"环A和环B的稠合键可为芳香或芳香杂环A的任一 键"；包含但不限于以下多种稠合方式；
本发明所述的化合物，可通过适当的制备途径而得到，具体参见实施例。
[0013] 作为化合物（I)的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸 形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的优选实例包括碱 金属盐比如钠盐、钾盐等；碱土金属盐比如钙盐、镁盐、钡盐、铝盐等。
[0014] 与有机碱形成的盐的优选实例，包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2, 6-二 甲基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺等形成的 盐。
[0015] 作为与无机酸形成的盐的优选实例，包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硫氢酸、 硝酸、磷酸、磷氢酸等形成的盐。
[0016] 作为与有机酸形成的盐的优选实例，包括与乙酸盐、丙酸、丙烯酸、丙二酸、丁酸、 草酸、乳酸、柠檬酸、酸式柠檬酸、酒石酸、氢酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、肉桂酸、香草 酸、苹果酸、葡糖糖酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸等形成的盐 作为与碱性氨基酸形成的盐的优选实例，包括与赖氨酸、精氨酸、组氨酸等形成的盐。
[0017] 作为与酸性氨基酸形成的盐的优选实例，包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
[0018] 上述盐中，优选药理学可接受的盐。
[0019] 本发明可取至下列化合物：
实验过程： 第一步：_2_ (6- (3- (4-溴-2-羟基苯基）-3-氧代丙烯-1-基）-2, 3-二氢苯并呋 喃-3-基）乙酸（Al)的合成 将4-溴-2-羟基苯乙酮（2. 6g，12mmol)、2-(6-甲酰基-2, 3-二氢苯并呋喃-3-基） 乙酸甲酯（2.2g,lOmmol)、八水合氢氧化钡（7.6g, 24mmol)、无水甲醇500mL置于IL爺型 瓶中。搅拌，加热至回流，反应24h。反应结束后，浓缩除去有机溶剂，6N盐酸溶液酸化至 pH=l~2,析出大量固体。过滤，滤饼干燥后得2.8g类白色固体，收率：69%。[M-H] :402.2。
[0021] 第二步：(A) -2-(6_ (3_ (4_漠_2_羟基苯基）_3_氧代丙稀-1-基）_2, 3_二氧苯 并呋喃-3-基）乙酸甲酯（A2)的合成 将(方）-2- (6- (3- (4-溴_2_羟基苯基）_3_氧代丙烯-1-基）-2, 3-二氢苯并呋 喃-3-基）乙酸（六1)(2.028，51111]1〇1)，浓硫酸5(1，无水甲醇15〇1111^加至25〇1111^爺型瓶中，搅 拌加热至回流，TLC检测(二氯甲烷：甲醇=20:1)至无原料Al。浓缩除去甲醇，饱和NaHCO3 碱化至pH=7~8。乙酸乙酯（100mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，浓缩得类白色固体 1.98g，收率：95%。[M+2H] + :419.5。
[0022] 第三步：2-(6-(7-溴-4-氧代-苯并-Y_吡喃-2-基）_2, 3-二氢苯并呋 喃-3-基）乙酸甲酯（A3)的合成 将(方）-2- (6- (3- (4-溴_2_羟基苯基）_3_氧代丙烯-1-基）-2, 3-二氢苯并呋 喃-3-基）乙酸甲醋（A2) (1.66g, 4mmol)，鹏（0.76g, 6mmol)加至 15mLDMS0 中，揽泮 加热至回流，反应6h。反应结束后，反应液冷却至室温，倒入冰水中，乙酸乙酯（100mL*3) 萃取，有机相经无水硫酸镁干燥后柱层析分离得固体1.25g，产率75%。[M+2H] + : 417. 3; 4-匪1?(30010^，0)(：13);8(??111) :7.57((1，1