具有生物活性的哌啶酮链接邻氟苯化合物的制备方法与流程

本发明属于药物化学的合成技术领域，具体涉及一种具有生物活性的哌啶酮链接邻氟苯化合物的制备方法

背景技术：

含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性而在医药和农药等人类健康和农业生产中发挥着重要的作用。近年来，这类物质在医药和农药发展中的作用日益明显，大多数杂环类的新农药对温血动物毒性很小，对鸟类、鱼类的毒性也很低，这为新型农药医药的研发提供了极其广阔的应用前景。哌啶衍生物是重要的农药和医药中间体，比如在农药行业中可以合成一种名为哌草丹的稻田除草剂，它是一种选择性的非激素型硫代氨基甲酸类除草剂，具有很大的发展空间；在医药行业可以用于合成盐酸乙酰罗沙替丁(是一种消化系统药物)，双密达莫心(是一种血管疾病药物)等。因此，探索具有哌啶基团的新型化合物对于合成新的农药及医药等先导化合物具有重要的现实意义。本课题组设计并合成了一系列新型哌啶酮链接邻氟苯化合物，并对其进行了相关活性测试。

技术实现要素：

本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单，分子结构新颖的具有抗真菌活性的哌啶酮链接邻氟苯化合物的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型的哌啶酮链接邻氟苯化合物制备方法，其特征在于具体步骤为：

a、n-boc-4-哌啶酮与碳酸二甲酯在叔丁醇钾的作用下反应得到n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

b、n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸铵作用下，酮羰基氧化还原成氨基，得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

c、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶与氯甲酰乙酸乙酯在tea作用下发生取代反应得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

d、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇钾的作用下发生分子内成环得到化合物然后在酸性条件下该化合物进行分子内氢转移和羰基还原得到化合物

e、在强酸条件下，加热脱去酯基和boc基团，得到化合物

f、在三氯氧磷作用下，羟基被氯取代得到化合物

g、在浓盐酸作用下使氯代碳氮双键变为酰胺键得到化合物

h、在碱性条件下，进行boc氨基保护得到化合物

i、在碳酸铯作用下与碘甲烷反应得到化合物

j、在磷酸钾作用下与邻氟苯硼酸反应生成

k、脱去boc基团得到化合物

l、与羧酸化合物在碱性条件进行酰化和脱甲基反应得到

进一步限定，步骤a的具体过程为：在反应瓶中，把1eq的n-boc-4-哌啶酮加入到10v体积的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇钾，加热至70℃反应1h，冷却至室温，加水淬灭，用1mol/l的hcl调节反应液ph为7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

进一步限定，步骤b的具体过程为：将1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍体积的甲醇中，再加入3eq的乙酸铵，反应过夜，旋干甲醇，加入3倍体积的水，二氯甲烷萃取反应液后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到红的油状液体n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

进一步限定，步骤c的具体过程为：将1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍体积的dcm中，再加入1.05eq的tea，冷却至10℃，滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯，室温反应过夜，再加入8倍体积的dcm稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得红色油状产物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

进一步限定，步骤d的具体过程为：把1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍体积的thf中，再分批加入2.0eq的t-buok，反应温度控制在小于25℃，反应1h后加入冰水淬灭，用2mol/l的hcl调节反应液ph为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品

进一步限定，步骤e的具体过程为：在10eq6mol/l的hcl溶液中，分批加入1.0eq的加热至100℃，反应过夜，旋干反应溶剂，再用乙醚洗涤，真空干燥得到类白色固体

进一步限定，步骤f的具体过程为：向5eqpocl3中分批加入1.0eq的加热至100℃，反应过夜，旋干pocl3得到红色油状产物

进一步限定，步骤g的具体过程为：把加入到4倍体积的1,4-二氧六环中，再加入4倍体积的浓盐酸，加热至100℃，回流反应2天，旋干溶剂后加入10倍体积的乙酸乙酯，水洗三次，干燥旋干后得到棕色固体

进一步限定，步骤h的具体过程为：把1eq的加入到10倍体积的1,4-二氧六环和10倍体积的水中，再分批加入3.0eq的碳酸钠和1.5eq的(boc)2o，室温反应10h后，过滤，再用乙酸乙酯洗涤滤饼后用乙酸乙酯萃取反应液，再用氯化钠溶液洗涤，干燥，旋反应液得到

进一步限定，步骤i的具体过程为：把1.0eq的加入到10倍体积的dmf中，再加入1.5eq的cs2co3，1.3eq的碘化钾，室温反应过夜，加入冰水淬灭反应液，乙酸乙酯萃取反应液，氯化钠溶液洗涤，干燥，旋干，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体

进一步限定，步骤j的具体过程为：将1.0eq的加入到20倍体积的thf中，再加入3eq的1mol/l的磷酸钾和1.2eq的邻氟苯硼酸，加热至100℃，反应过夜，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干后柱层析分离得到

进一步限定，步骤k的具体过程为：1.0eq的加入到10倍体积的甲醇和10体积的12mol/l的hcl/1,4-二氧六环中，室温反应过夜，旋干，乙醚洗涤，得到

进一步限定，步骤l的具体过程为：在反应瓶中，把加入到dmf中，再加入三乙胺和羧酸化合物，加热到70℃，反应一段时间，同时进行酰化和脱甲基得到化合物

本发明所述的具有生物活性的哌啶酮链接邻氟苯化合物合成路线为：

本发明通过对哌啶酮分子进行了改造，合成了一系列哌啶酮链接邻氟苯化合物并进行了抗真菌活性测试，发现该类化合物对白假丝酵母菌具有较好的抑制活性。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

在反应瓶中，把n-boc-4-哌啶酮20g(0.1mol)加入到甲苯200ml中，再加入碳酸二甲酯18g(0.2mol)和叔丁醇钾22g(0.2mol)，加热至70℃反应1h，冷却至室温，加水100ml淬灭，用1mol/l的hcl调节反应液ph为7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮24g；¹hnmr(400mhz,cd3cl)δ:3.81(s,1h),3.71(d,j＝8.4hz,1h),3.68(d,j＝8.4hz,1h),3.45(s,3h),3.07-3.05(m,2h),2.76-2.73(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):258.3[m+h⁺]。

实施例2

在反应瓶中，将n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g(0.1mol)加入到甲醇300ml中，再加入乙酸铵22g(0.3mol)，反应过夜，tlc监控原料反应完全，旋干甲醇，加入水900ml，用二氯甲烷300ml萃取反应液三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到红的油状液体n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶22g；¹hnmr(400mhz,cd3cl)δ:8.56(s,2h),3.93(s,2h),3.77(s,3h),3.57-3.55(m,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):257.3[m+h⁺]。

实施例3

在反应瓶中，将n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶26g(0.1mol)加入到二氯甲烷200ml中，再加入tea11g(0.11mol)，冷却至10℃，缓慢滴加4-氯甲酰乙酸乙酯16g(0.105mol)，室温反应过夜，tlc监控原料反应完全，再加入二氯甲烷200ml稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得红色油状产物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶23g；¹hnmr(400mhz,cd3cl)δ:4.71(s,2h),3.93(s,2h),3.79(s,3h),3.57-3.55(m,2h),3.53(s,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h),1.29(s,3h).ms-esi(m/z):371.4[m+h⁺]。

实施例4

在反应瓶中，把n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶37g(0.1mol)加入到thf400ml中，再分批加入t-buok23g(0.2mol)，反应温度控制在小于25℃，反应1h后加入冰水300ml淬灭，用2mol/l的hcl调节反应液ph为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品32g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.51(s,1h),5.35(s,1h),4.71(s,2h),4.33(d,j＝4.0hz,2h),3.66-3.62(m,2h),3.25(d,j＝12.0hz,2h),1.41-1.39(m,9h),1.33-1.32(m,3h)。

实施例5

在反应瓶中，加入在6mol/l的hcl溶液200ml，再分批加入34g(0.1mol)，加热至100℃，反应过夜，旋干反应溶剂，再用乙醚洗涤，真空干燥得到类白色固体15g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.47(s,1h),5.95(s,1h),5.41(s,1h),3.86-3.85(m,2h),3.71(d,j＝12.0hz,2h),3.11-3.09(m,2h),1.90(s,1h)。

实施例6

在密闭的反应瓶中，向三氯氧磷50g(0.5mol)中分批加入16g(0.1mol)，缓慢加热至100℃，反应过夜，真空旋干三氯氧磷得到红色油状产物16g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.61(s,1h),3.81(s,2h),3.37(d,j＝12.0hz,2h),3.13-3.12(m,2h),1.87(s,1h)。

实施例7

在带有温度计和搅拌的反应瓶中，把20g加入到1,4-二氧六环100ml中，再缓慢加入浓盐酸100ml，加热至100℃，回流反应2天，旋干溶剂后加入10倍体积的乙酸乙酯，水洗三次，干燥旋干后得到棕色固体17g；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.17(s,1h),6.62(s,1h),3.35(s,2h),2.96(d,j＝12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h).ms-esi(m/z):185.6[m+h⁺]。

实施例8

在反应瓶中，把18g(0.1mol)加入到1,4-二氧六环200ml和水200ml中，再分批加入碳酸钠30g(0.3mol)和(boc)2o33g(0.15mol)，室温反应10h后，tlc监控原料反应完全，过滤反应液，再用乙酸乙酯100ml洗涤滤饼后用乙酸乙酯200ml萃取反应液三次，再用氯化钠溶液洗涤，干燥，旋反应液得到20g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:6.61(s,1h),3.93(s,2h),3.54(s,3h),3.57(d,j＝12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h),1.39(s,9h)。

实施例9

在反应液中，把28g(0.1mol)加入到dmf300ml中，再加入碳酸铯50g(0.15mol)，碘化钾20g(0.13mol)，室温反应过夜，tlc监控原料反应完全，加入冰水100ml淬灭反应液，乙酸乙酯200ml萃取反应液三次，饱和氯化钠溶液200ml洗涤反应液，干燥，旋干，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体26g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:6.61(s,1h),3.94(s,2h),3.54(s,3h),3.55(d,j＝8.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h),1.38(s,9h).ms-esi(m/z):299.8[m+h⁺]。

实施例10

在反应液中，将30g(0.1mol)加入到无水thf500ml中，再加入1mol/l的磷酸钾70ml(0.3mol)和2-氟苯硼酸17g(0.12mol)，加热至100℃，反应过夜，再用乙酸乙酯300ml萃取反应液两次，合并有机相干燥，旋干有机相后经柱层析分离得到39g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.47-7.41(m,4h),5.71(s,1h),3.96(s,2h),3.57(s,3h),3.51(d,j＝12.0hz,2h),2.11-2.10(m,2h),1.39(s,9h)。

实施例11

在反应瓶中，将36g(0.1mol)加入到甲醇400ml和12mol/l的hcl/1,4-二氧六环400ml中，室温反应过夜，tlc监控原料反应完全，旋干，乙醚洗涤浓缩物，得到22g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.63-7.59(m,2h),7.19-7.17(m,2h),5.71(s,1h),3.93(s,2h),3.55(d,j＝12.0hz,2h),3.54(s,3h),2.95-2.93(m,2h),2.07-2.05(m,2h)。

实施例12

在反应瓶中，把26g(0.1mol)加入到dmf中，再加入三乙胺20g(0.2mol)和苯甲酸12g(0.1mol)，加热到70℃，反应3h后经tlc监控原料反应完全，把反应液倒入水中，用氯仿200ml萃取反应液三次，合并有机相后旋干得到化合物31g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.11(s,1h),8.01-7.89(m,3h),7.70-7.66(m,2h),7.12-7.09(m,2h),7.02(d,j＝4.0hz,1h),5.71(s,1h),3.93(s,2h),3.55(d,j＝12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h)。

实施例13

生物活性测定

根据国标gb15979-2002，测定了药物质量浓度为0.1ml/l时，目标化合物对白假丝酵母菌和光滑假丝酵母菌标准菌株的抑菌活性。以质量浓度为0.1mg/l的化合物对白假丝酵母菌和光滑假丝酵母菌的活性测试过程为例，测试步骤如下：(1)取实验样品0.05mg，加入3mldmso和2ml蒸馏水，配成质量分数为10mg/l的样品溶液；(2)菌液的配置：用棉签蘸取适量的白假丝酵母菌或光滑假丝酵母菌，溶入到装有缓冲液的标准试管中混匀，与比浊管对比，浊度与比浊管相当即为所需浓度；(3)取实验样品管和含有相同体积相同溶剂的对照液各1管，高压灭菌；(4)分别用移液枪移去步骤(2)中的菌悬液100μl，分别加入盛有实验样品液和对照样液的试管中，混匀，作用20min；(5)分别取0.5ml样品溶液，加入含4.5ml缓冲溶液的试管内，用混匀器混匀，取3个稀释度；(6)分别取0.5ml稀释后的样品溶液，置于两个材料、规格相同的无菌培养皿中，在其中加入约15ml温度为40～50℃的无菌沙氏培养基，轻轻转动培养皿，使培养基在培养皿中厚度均匀，待培养基凝固后翻转平板，置于37℃培养箱中培养72h；(7)培养完毕，取出培养皿数菌落个数，计算抑菌率。经过实验发现该类化合物苯环取代基上，间位为吸电子取代基时对光滑假丝酵母菌的抑制作用普遍优于对白假丝酵母菌的抑制作用，当间位为给电子取代基时对白假丝酵母菌的抑制作用普遍优于对光滑假丝酵母菌的抑制作用。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。