本发明涉及医药技术领域，具体涉及喹诺酮类化合物，及其异构体及药学上可接受的盐，其制备方法和用途以及包含所述化合物的组合物。本发明还涉及所述化合物、其异构体及药学上可接受的盐及含有其的组合物作为蛋白激酶c-met抑制剂用于治疗肿瘤疾病。
背景技术：
目前，恶性肿瘤正严重威胁着人类的生命，已成为造成人类死亡的第一原因，尽管现在医疗技术水平有了很大的提高，但肿瘤患者治愈率依然很低，它给人们带来无限的痛苦。由于抗肿瘤药物都存在着毒性大、易产生耐药性、价格昂贵等缺点，因此新结构和新作用机制抗肿瘤药物的研发一直是人们关注的重点。
近年来，人们通过研究正常细胞和恶性肿瘤细胞中的各种信号传导途径，对肿瘤形成和增殖过程有了更深入的了解，同时也发现了多种抗肿瘤的新靶点，其中c-met作为酪氨酸激酶家族中唯一一个与肝细胞生长因子高度亲和的跨膜受体而备受关注，目前已成为抗肿瘤研究重要的靶标。c-met通路与细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞调亡，促进血管生成等有关，在肿瘤的形成和增殖过程中发挥着重要的作用。研究还发现，egfr激酶抑制剂产生耐药性的关键原因与c-met基因的扩增有关，这一发现推动了靶向c-met抗肿瘤药物的研制和开发。
目前，在阻断hgf/c-met信号通路研究中，小分子抑制剂的研究虽说相对起步较晚，但经过人们近几年的开发已经发现多种具有较好c-met抑制活性的小分子化合物，其中绝大部分处于临床前研究，少数进入了临床研究阶段。从临床上证实了c-met作为抗癌靶标的有效性。虽然激酶抑制剂在临床上表现出优良的靶向治疗效果，但肿瘤耐药性变异的发生大大降低了这类药物长期治疗的有效性。化学结构的相似也使得激酶抑制剂的交叉耐药性问题日益严重。
综上所述，新结构新机制先导化合物的发现是目前靶向c-met激酶的抗肿瘤药物研发的热点。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明的一个目的是提供一种多取代喹诺酮类化合物、其异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，以及包含该化合物的药物组合物。
本发明另一方面的目的是提供上述喹诺酮类化合物的制备方法。
本发明又一方面的目的是提供上述喹诺酮类化合物在制备用于抑制酪氨酸激酶c-met活性的药物中的应用，在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子及其受体(c-met)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的应用，尤其是用于制备预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下的技术方案：
本发明的第一方面，提供了一种如下式ⅰ所示的多取代喹诺酮化合物，其光学异构体，及药学上可接受的盐或溶剂合物：
环a
x和y各自独立地选自n、o、ch和s；
r1为无，或为选自下组的基团：氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基，取代或未取代的c1-c6杂环基，取代或未取代的c6-c10芳基、或者取代或未取代的含有1-2个选自n、o、s中的杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环基；
r2表示位于环a上的1-5个(优选为1-3个)选自下组的取代基：氢、卤素、羟基、硝基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c6环烷基，取代或未取代的c1-c6杂环基，取代或未取代的c6-c10芳基、或者取代或未取代的含有1-2个选自n、o中的杂原子的5-10元饱和或不饱和杂环基，
所述取代指基团上的一个或多个氢原子各自独立地为选自下组的取代基取代：卤素、-cn、-cf3、-no2、羟基、氨基、叔丁氧羰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、五元或六元饱和杂环基-c1-c6烷氧基、或者取代或未取代的含有1-2个选自n、o中的杂原子的五元或六元饱和杂环基团；
r3选自氢或卤素；
z为氟，或未取代或被一个或多个卤素原子取代的选自下组的结构：
m选自下组：无、nh、o、s、c1-c10烷基、c5-c10芳基、或c5-c10杂芳基；在上述通式ii、iii、iv、v中，虚线表示单键或双键；
r4选自氨基、
r5和r6各自独立地选自下组：氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c5-c10芳基、或者取代或未取代的含有1-2个选自n、o或s中的杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环基团；
b，c1，d，d1，e各自独立地选自下组：无、n、nh、o、ch、ch2和s；优选地，b，c1，d，d1，e各自独立地选自n、nh、ch和s。
在另一优选例中，x和y各自独立地选自n、o、ch；优选地，x选自n或o，且y选自n或c。
在另一优选例中，环a为苯环或含有1或2个选自n或o中的杂原子的六元饱和或不饱和杂环基团或者杂芳香基团；
在另一优选例中，环a为苯环或含有1个n原子的六元不饱和杂环基团或者芳香基团；
在另一优选例中，环a为吡啶或者苯环。
在另一优选例中，r1为无，或为选自下组的基团：氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基，取代或未取代的c1-c6杂环基，取代或未取代的c6-c10芳基。
在另一优选例中，r1为无，或为选自下组的基团：氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基，取代或未取代的c1-c6杂环基；优选地，r1为无，或为选自下组的基团：氢，c1-c3的烷基、c3-c6的环烷基、取代或未取代的哌啶基、吡喃。
在另一优选例中，r2表示位于环a上的1-5个(优选为1-3个)选自下组的取代基：氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、2-(甲氧基)-乙氧基、巯基、-cf3、-cn、-no2、-nh2、或者取代或未取代的五元或六元饱和或不饱和杂环基；其中，所述的取代指任选地被1或2个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、或者含有1-2个n和/或o杂原子的六元饱和杂环基团取代。
在另一优选例中，r2为1-3个选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、-cf3、-cn、-no2、-nh2、或者取代或未取代的含有1-2个选自n、o中的杂原子的五元或六元饱和杂环基团或者并环；其中，所述的取代指任选地被1-2个c1-c6烷氧基、或者含有1-2个n和/或o杂原子的六元饱和杂环基团取代；
在另一优选例中，r2为1-3个选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、-cf3、-cn、-no2、-nh2、或者取代或未取代的含有1-2个选自n原子的六元饱和杂环或者并环；其中，所述的取代指任选地被1-2个甲氧基、或者含有1-2个n和/或o杂原子的六元饱和杂环基团取代。
在另一优选例中，r3选自氢、f、cl和br；更优选地，r3位于z基的邻位。
在另一优选例中，所述的r4选自氨基、或c1-c10烷基。
在另一优选例中，所述的r5和r6各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的含有1-2个选自n或s中的杂原子的五元或六元杂环基团；更优选地，r5和r6选自氢、苯基、氮甲基咪唑基、噻唑基。
在另一优选例中，环a、x、y、r1、r2、r3、z、r4、r5和r6、b，c1，d，d1，e各自独立地为实施例中具体化合物所对应的基团。
在另一优选例中，所述的z选自下组：氟，或以下任一结构：
在另一优选例中，所述化合物为实施例中具体化合物，或具体实施方式部分所述的化合物。
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式i化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
在惰性溶剂中，在碱和缩合剂存在下，用喹诺酮母核与胺片段进行缩合，得到式i化合物；其中，各基团的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述的缩合剂选自下组：碳二亚胺类缩合剂、磷正离子型缩合剂。
在另一优选例中，所述的缩合剂选自下组：n,n’-二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n’-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)、卡特缩合剂(bop)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(pybop)、o-苯并三氮唑-n,n,n’,n’-四甲基脲四氟硼酸(tbtu)、苯并三氮唑-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、或双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(bop-cl)。
在另一优选例中，所述的缩合剂选自下组：bop、pybop、hbtu、tbtu、edc·hcl。
在另一优选例中，所述的碱为tea或diea。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：dmf、二氯甲烷、thf，或其组合。
在另一优选例中，所述的喹诺酮母核通过包括如下一个或多个步骤方法制备：
其中，各基团的定义如上文中所述；
1)化合物s2的合成：以取代的2-氟芳基甲酸为原料进行氯代反应，其中，氯代试剂选自下组：氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷，优选氯化亚砜、草酰氯。
2)化合物s3的合成：用式s2化合物与3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯反应，所述反应在碱存在下进行；优选地，所用的碱为无水碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺(diea)、吡啶；更优选三乙胺、diea、吡啶。
3)化合物s4的合成：用式s3化合物与相应的胺在室温下搅拌得到。
4)式s5化合物的制备：在碱存在下，用式s4化合物进行环合反应从而制备；其中，环合反应所用的溶剂为n,n-二甲基乙酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)，所用的碱为无水碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、diea、吡啶。
5)式s6化合物的制备：用式s5化合物进行水解制得，其中，所述的水解所用的试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、硫酸；优选氢氧化钠。
6)式s7化合物的制备：用r1为苄基的式s6化合物进行脱除反应，其中，所述的脱除方法为钯碳还原、三氟甲磺酸或硝酸铈铵；优选钯碳还原脱苄。
在另一优选例中，所述的胺片段通过如下方法制备：
在惰性溶剂中，用2-氟-4-氨基苯酚和z-cl反应，得到所述的胺片段。
在另一优选例中，所述的反应在有机碱或无机碱的存在下进行，优选地，所述的碱选自下组：无水碳酸钾、碳酸铯、三乙胺(tea)、diea、叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠，或其组合；更优选为无水碳酸钾、碳酸铯、tea、diea、叔丁醇钾，或其组合。
在另一优选例中，所述的溶剂选自下组：dmf、nmp、四氢呋喃(thf)，或其组合。
其中，各基团的定义如上所述。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：治疗有效量的式i所示化合物或多种式i化合物的组合，或其光学异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物；和药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式i化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物，或含有所述的式i化合物的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备选自下组的药物：作为多靶点蛋白激酶抑制剂的药物、抑制酪氨酸激酶c-met活性的药物、用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(c-met)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病的药物，或与血管新生或肿瘤转移相关的疾病的药物(尤其是制备预防或治疗肿瘤生长与转移的药物)。
在另一优选例中，所述药物用于治疗和/或预防与蛋白激酶特别是c-met有关的疾病。
在另一优选例中，所述肿瘤为选自下组的肿瘤：肺癌、甲状腺髓样瘤、恶性胶质瘤、胃癌、肾细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，或结直肠癌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，发现了一类具有优异的酪氨酸激酶c-met抑制活性的多取代喹诺酮类化合物。所述的化合物对于酪氨酸激酶c-met表现出高抑制活性(部分化合物可以低于10nm)，因此是一种性能优异的c-met抑制剂，可以用于c-met活性相关的疾病的治疗或预防。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“c1-c6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。形如“c1-c6”的表述意在包括具有1个、2个、3个、4个、5个、或6个碳原子的相应基团，例如，“c1-c6烷基”指具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的烷基，“c6-c10芳基”指具有6个、7个、8个、9个或10个碳原子的非杂芳基。
如本文所用，术语“c1-c6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。
术语“c6-c10芳基”指具有6-10个碳原子的芳基基团，如苯基。
术语“6元杂芳基”或“六元杂芳香基团”指具有6元的环系上具有一个或多个选自o、s、n的杂原子的非饱和环系取代基，如吡啶基、噻吩基，或类似基团。
如本文所用，术语“杂环基”指成环骨架中存在至少1个(优选为1-5个，更优选为1-3个，如1个，2个或3个)选自n、o、s中的杂原子的环基。所述的杂环基可以是本领域中任何符合化学成键规律的基团，例如单环、多环、并环或稠环结构。所述的杂环基可以是全部饱和或部分不饱和的基团，优选地，在本文中，所述的杂环基不包括杂芳基。
如本文所用，术语“c1-c6烷氧基”指形如“具有1～6个碳原子的直链或支链烷基-氧基”结构的取代基，如乙氧基、丙氧基、丁氧基，或类似基团。
术语“卤素”指f、cl、br和i。
本发明中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-cn、-cf3、-no2、羟基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、五元或六元饱和杂环基-c1-c6烷氧基、或者取代或未取代的含有1-2个选自n、 o中的杂原子的五元或六元饱和杂环基团。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为r构型或s构型，或r构型和s构型的混合物。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式i所示的化合物。该术语还包括及式i化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
式i化合物及其制备
本发明提供了一种具有下式所示结构的化合物。
其中，各基团的定义如上文中所述。
优选的所述化合物选自下组：
下文的实施例中更具体地描述本发明式i结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
本发明使用的喹诺酮母核与胺片段可以通过市售途径得到，或以市售化合物作为原料，由本领域技术人员根据常规方法制备得到，在本发明所公开的内容基础上，这样的操作属于本领域技术人员能力范围之内的。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对酪氨酸激酶c-met的抑制活性，因此本发明化 合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与c-met活性或表达量相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：肺癌、甲状腺髓样瘤、恶性胶质瘤、胃癌、肾细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，或结直肠癌。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧 乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明有如下有益效果：
通过对c-met激酶活性筛选，发明人发现：上述通式i表示的化合物在10nm下对c-met激酶有高效的抑制活性，能够用于与c-met激酶过度表达引起的肿瘤等相关疾病的治疗。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
制备实施例
质谱ei-ms使用finniganmat-95型质谱仪，esi-ms使用finniganlcqdeca型质谱仪测定。质谱ei-ms采用高分辨质谱由finniganmat仪器测定。
1h-nmr光谱数据测量使用varianmercury-300mhz或者varianmercury-400mhz核磁共振仪，以四甲基硅烷(tetramethylsilane，tms)为内标。
所有溶剂均为分析纯试剂大部分来自于国药集团化学试剂有限公司，其他试剂一般均购自国药集团化学试剂有限公司、吉尔生化(上海)有限公司、百灵威、韶远、acros、毕得等试剂公司，除非特别提及，这些试剂都未经处理直接使用。无水溶剂纯化参照purificationoflaboratorychemicals,d.d.perrinandw.l.f.armarego,pergamonpress:oxford,1980。
除说明外，所有反应都通过薄层色谱法跟踪监测。使用的薄层层析硅胶板型号为hsgf254，来自山东青岛海洋化工厂。常用后处理步骤是先将特定有机溶剂加入到反应体系之中，然后用水稀释，反复萃取3次，将合并的有机相用饱和食盐水或饱和氯化铵溶液进行洗涤，收集有机相并用无水na2so4干燥，然后用旋转蒸发仪除去有机溶剂得到反应粗产品，粗产品通过快速柱层析方法所(使用的正相柱层析硅胶，型号为：zcx-11，200-300)或者用特定的溶剂进行重结晶或者洗涤得到纯品。
实施例1n-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氢氮杂萘-3-甲酰胺(1)的制备
(z)-乙基-2-(2,4-二氟苯甲酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯
取化合物2,4-二氟苯甲酸(950mg，6mmol)溶于2ml二氯亚砜，加热至80℃回流2小时，反应完毕后，旋干溶剂，得到油状化合物，将油状化合物放在油泵上抽半小时，立刻投入下一步。将上一步化合物快速溶于干燥的甲苯中，并加入3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(1g，7mmol)，三乙胺(1.01g，10mmol)加热到90℃，充分搅拌12h，冷却到室温，旋干溶剂，溶于乙酸乙酯并用水洗涤多次，浓缩后通过柱层析梯度洗脱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1至2:1)拿到黄色油状化合物1a(1.42g，85％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.81(s,1h),7.57–7.47(m,1h),7.00–6.86(m,2h),4.84(s,6h),3.94(q,j＝7.1hz,2h),0.95(t,j＝7.1hz,3h).
(z)-乙基-3-(2,4-二氟苯甲酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯
取1a(1.2g，4.24mmol)溶于乙醚：乙醇(1:3)的混合溶剂中，然后将苄胺(856mg，8mmol)逐滴加入到反应液中，室温搅拌15分钟有大量的白色固体粉末析出，过滤收集到黄色固体粉末再用乙醇洗涤，得到白色固体粉末1b(1.3g，91％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.14(s,1h),8.37–8.12(s,1h),7.76–7.24(m,6h),7.06–6.71(m,2h),4.62(q,j＝7.1hz,2h),4.10(m,2h),1.06(t,j＝7.1hz,,3h).
1-苄基-7-氟-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-羧酸酯
取1b(1g，2.9mmol)溶于5mldmf并加入碳酸钾(828mg，6mmol)油浴下90℃加热1h，过滤除去碳酸钾后，旋干dmf并加入200ml乙酸乙酯并有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤旋干溶剂后得到淡黄色粉末，用丙酮重结晶后得到白色粉末1c(920mg，96％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h),8.55(dd,j＝8.9,6.5hz,1h),7.53–7.32(m,3h),7.27–7.07(m,3h),6.99(dd,j＝10.2,2.2hz,1h),5.36(s,2h),4.42(q,j＝7.1hz,2h),1.43(t,j＝7.1hz,3h).
1-苄基-7-氟-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-羧酸
将化合物1c(975mg，3mmol)溶于10ml6n的盐酸中，并加入，10ml的乙醇80℃回流过夜，有大量的白色粉末析出，旋干溶剂直接用丙酮重结晶，得到白色粉末1d(887mg，91％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.91(s,1h),8.70–8.46(m,1h),7.25 (dd,j＝42.4,22.0hz,7h),5.39(d,j＝51.5hz,2h).
7-氟-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-羧酸
取化合物1d(887mg，2.9mmol)溶于50ml乙醇中，加入80mg氢氧化钯碳，在氢气氛围下搅拌12h。过滤除去钯碳，旋干溶剂，用乙酸乙酯重结晶得到灰白色粉末1e(550mg，89％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ13.40(s,1h),8.96(s,1h),8.37(dd,j＝8.9,6.1hz,1h),7.59(d,j＝9.8hz,1h),7.50(t,j＝7.8hz,1h).
3,4-二氯吡啶酰胺
取化合物四甲基哌嗪(311mg，2.2mmol)溶于8ml无水乙醚，然后在0℃逐滴加入正丁基锂(138mg，2.2mmol)，并在冰浴下搅拌30min。这时将反应温度降至-78℃下搅拌30min，同时将3,4-二氯吡啶(296mg，2mmol)溶于2ml无水乙醚逐滴加入反应中，在-78℃下反应2小时，反应完毕，加入三甲基硅基异氰酸酯(400ul，3mmol)升到室温反应1h。待反应完毕，加入醋酸：水(1:4)的溶液50ml。搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，得到褐色油状物，通过柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:100至1:30)得到粉红色粉末1f(150mg，39.6％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.10(s,1h),7.83(d,j＝5.2hz,2h).
4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氯吡啶酰胺
将上一步反应得到的化合物1f(110mg0.6mmol)、2-氟-4氨基苯酚(127mg，1mmol)溶于1mldmf后，充分搅拌并加入叔丁醇钾(112mg，1mmol)，然后微波80℃下反应1h，反应完毕后，旋干dmf，溶于乙酸乙酯并用水、饱和氯化铵水溶液洗涤。旋干溶剂后得到黑色油状物，通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得到褐色粉末1g(131mg，81％)。1hnmr(300mhz,cd3od)δ8.28(d,j＝3.0hz,1h),6.98(t,j＝8.7hz,1h),6.75(dt,j＝11.2,5.6hz,1h),6.63–6.50(m,2h).
n-(4-((2-氨基甲酰-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
将化合物1e(103mg，0.5mmol)、hatu(190mg，0.5mmol)和diea(200μl，0.8 mmol)溶于dmf室温下搅拌0.5h。然后加入1g(140mg，0.5mmol)反应5h，反应完毕后加入100ml乙酸乙酯，再用水，饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。旋干溶剂后得到褐色油状物，通过柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到褐色粉末1h(100mg，42％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ12.66(s,1h),8.93(s,1h),8.46–8.32(m,2h),8.10(d,j＝10.4hz,2h),7.78(s,1h),7.63–7.37(m,4h),6.88(d,j＝5.4hz,1h).
n-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氢氮杂萘-3-甲酰胺(1)
将化合物1h(47mg，0.1mmol)溶于乙酸乙酯：乙腈：水分别为2:2:1的混合溶剂中，冰水浴下加入醋酸碘苯(65mg，0.2mmol)，升至室温反应2h，反应完毕后，加入乙酸乙酯50ml，分别用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，得到褐色油状物，通过柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到淡红粉末1(25mg，65％)1hnmr(300mhz,dmso)δ12.59(s,1h),8.94(s,1h),8.44–8.33(m,1h),8.04(d,j＝13.0hz,1h),7.78(d,j＝5.6hz,1h),7.42(ddd,j＝24.0,21.5,9.5hz,4h),6.43(s,2h),5.97(d,j＝5.5hz,1h).13cnmr(125mhz,dmso)δ176.23,163.87,163.44,160.16,157.97,152.75,147.76,145.80,141.25,141.14,137.92,137.84,136.28,136.18,124.12,123.39,116.75,114.91,114.72,110.88,108.96,108.78,105.28,105.08,100.68,100.62.ms-esim/z:441.3(m-h)-；hr-esimscalcdforc21h14clf2n4o3(m+h)+:443.0644,found:443.0733。
实施例2n-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4二氢喹啉-3-甲酰胺(2)的制备
4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺
取化合物4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(448mg，2mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(381mg，3mmol)溶于10ml甲基乙基酮中，然后加入催化量四丁基溴化铵100mg，2ml2n氢氧化钠溶液，充分搅拌并加热回流0.5h，待反应完毕冷却以后，加入200ml二氯甲烷稀释，并用2nhcl将ph调到中性，分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，得到褐色粉末粗产品，用甲醇重结晶得到淡褐色粉末2a(580mg，95％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),7.58(s,1h),7.34(s,1h),7.09(t,j＝8.5hz,1h),6.58(dd,j＝11.7,2.6hz,1h),6.53(ddd,j＝8.6,2.7,1.1hz,1h),4.09(dd,j＝5.0,3.0hz,6h).ms-esim/z:316.2(m+h)+
n-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4二氢喹啉-3-甲酰胺(2)
将化合物1e(103mg，0.5mmol)、hatu(190mg，0.5mmol)和diea(200μl，0.8mmol)溶于dmf室温下搅拌0.5h。然后加入2a(158mg，0.5mmol)反应5h，反应完毕后加入100ml乙酸乙酯，再用水，饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。旋干溶剂后得到褐色油状物，通过柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到褐色粉末2(125mg，49％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ13.07(s,1h),12.60(s,1h),8.96(d,j＝5.0hz,1h),8.58(s,1h),8.40(dd,j＝9.0,6.2hz,1h),8.09–7.99(m,1h),7.62–7.38(m,6h),4.00(d,j＝4.1hz,6h).13cnmr(125mhz,d6-dmso)δ175.74,164.69,162.13,159.31,159.03,158.35,155.45,150.87,144.32,142.28,139.83,137.25,128.85,127.72,127.30,126.29,122.44,115.34,110.97,103.38,103.01,42.53.ms-eim/z:504(m)+,hr-eimscalc’dforc26h18f2n4o5(m+):504.1245,found:526.1246。
实施例3n-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4二氢喹啉-3-甲酰胺(3)的制备
4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺
取化合物4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(110mg，0.5mmol)、2-氟-4-氨基苯酚(127mg，1mmol)溶于1mldmf后，充分搅拌并加入叔丁醇钾(112mg，1mmol)，然后微波80℃下反应1.5h，反应完毕后，旋干dmf，溶于乙酸乙酯并用水、饱和氯化铵水溶液洗涤。旋干溶剂后得到黑色油状物，通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得到褐色粉末3a(100mg，66％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ8.46(d,j＝5.2hz,1h),7.45(d,j＝37.8hz,2h),7.08(t,j＝9.0hz,1h),6.63–6.35(m,3h),5.50(s,2h),3.95(s,6h).
n-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4二氢喹啉-3-甲酰胺
将化合物1e(80mg，0.38mmol)、hobt(191mg，0.5mmol)和edci(67mg，0.5mmol)溶于dmf室温下搅拌0.5h。然后加入3a(70mg，0.25mmol)80℃反应3h，反应完毕后加入100ml乙酸乙酯，再用水，饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。旋干溶剂后得到褐色油状物，通过柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到褐色粉末3(40 mg，35％).1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ13.08(s,1h),12.63(s,1h),8.96(s,1h),8.45(d,j＝32.0hz,2h),8.11(d,j＝12.5hz,1h),7.77–7.30(m,5h),6.52(s,1h),3.97(s,6h)δ13cnmr(125mhz,d6-dmso)δ176.24,165.85,163.86,163.45,159.85,155.04,153.13,146.73,145.62,141.16,141.06,138.08,136.17,136.08,129.39,129.31,124.75,123.38,116.90,115.00,114.90,114.71,110.90,109.06,108.88,108.20,105.21,105.01,99.42,56.21.ei-msm/z:503(m)+.hr-eimscalcdforc27h19f2n3o5(m)+:503.1293,found:503.1309.
实施例4的制备方法
7-氟-n-(3-氟-4((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
4-(3-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)吗啡啉
取4-氯-6甲氧基-7-羟基喹啉(210mg，1mmol)、碳酸钾(1.38g，10mmol)溶于5mldmf，充分搅拌然后，逐滴加入1-溴-3-氯丙烷(1.26g,8mmol)室温反应24h，过滤除去碳酸钾，旋干溶剂，直接投入下一步。将上步产物粗产品碳酸钾(690mg，5mmol)直接溶于5mldmf，室温搅拌，然后逐滴加入吗啡啉(600mg，6mmol)升温至70℃反应20h，反应完毕，过滤除去多余的碳酸钾，加入200ml乙酸乙酯后分别用水，饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，浓缩后的都深黄色固体粉末，然后通过柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)得到黄色固体粉末4a(300mg，69％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.56(d,j＝4.8hz,1h),7.40(d,j＝11.8hz,2h),7.33(d,j＝4.9hz,1h),4.25(t,j＝6.6hz,2h),4.03(s,3h),3.79–3.65(m,4h),2.59(t,j＝7.1hz,2h),2.50(s,4h),2.20–2.07(m,2h).
3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基苯胺
取化合物4a(110mg，0.33mmol)、2-氟-4-氨基苯酚(127mg，1mmol)溶于1mldmf后，充分搅拌并加入叔丁醇钾(112mg，1mmol)，然后微波105℃下反应1h，反应完毕后，旋干dmf，溶于乙酸乙酯并用水、饱和氯化铵水溶液洗涤。旋干溶剂后得到黑色油状物，通过柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)得到褐色粉末4b(100mg，66％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝5.2hz,1h),7.58(s,1h),7.42(s,1h),7.03(t,j＝8.7hz,1h),6.53(dd,j＝17.6,10.8hz,2h),6.39(d,j＝5.2hz,1h),4.26(t,j＝6.6hz,2h),4.03(s,3h),3.71(d,j＝4.2hz,4h),2.57(t,j＝7.1hz,2h),2.48(s,4h),2.13(dd,j＝13.3,6.3hz,2h).ms-esim/z:428.3(m+h)+.
7-氟-n-(3-氟-4((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4- 羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
将化合物1e(21mg，0.1mmol)、hobt(22mg，0.15mmol)和edci(30mg，0.15mmol)diea(50ul，0.15mmol)溶于dmf室温下搅拌0.5h。然后加入4b(30mg，0.25mmol)60℃反应3h，反应完毕后加入100ml乙酸乙酯，再用水，饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。旋干溶剂后得到褐色油状物，通过柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到褐色粉末4(33mg，55％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ12.71(s,1h),8.97(s,1h),8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.44–8.34(m,1h),8.11(d,j＝13.1hz,1h),7.62–7.36(m,6h),6.50(d,j＝5.3hz,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.61(s,4h),2.49(dd,j＝16.1,14.4hz,6h),2.00(s,2h).13cnmr(125mhz,d6-dmso)δ176.04,163.69,159.72,152.34,150.08,149.29,146.79,146.33,136.06,135.96,124.68,123.97,123.48,116.78,114.88,110.68,110.13,108.93,108.77,102.47,99.45,67.09,66.63,56.19,55.24,53.80,26.10.ms-eim/z:616(m)+,hr-eimscalc’dforc33h30f2n4o6(m+):616.2133,found:616.2146
实施例5的制备方法
n-(4-((1h-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(5)
4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1h-吡咯[2,3-b]吡啶
取化合物4-氯吡啶并吲哚(703mg，4.2mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(456mg，3mmol)溶于1mlnmp后，充分搅拌并加入diea(583mg，4.2mmol)，然后微波200℃下反应1h，反应完毕后，溶于乙酸乙酯并用水、饱和氯化铵水溶液洗涤。旋干溶剂后得到亮黄色油状物，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到黄色色粉末5a(330mg，40％)。1hnmr(400mhz,d6-acetone)δ8.31(dd,j＝10.5,2.7hz,1h),8.25(d,j＝5.3hz,1h),8.22–8.15(m,1h),7.52–7.41(m,2h),6.76(d,j＝5.4hz,1h),6.36(dd,j＝3.5,1.5hz,1h)
4-((1h-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺
取化合物5a(300mg，1.1mmol)溶于甲醇：四氢呋喃(1:2)的混合溶剂，并加入锌粉(350mg，5.5mmol)和氯化铵(294mg，5.5mmol)室温下搅拌过夜，过滤除去锌粉，溶于二氯甲烷并用水，饱和食盐水洗涤。旋干溶剂后的到灰色固体，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到白色粉末5b。(210mg，80％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ8.58(s,2h),8.06(d,j＝5.2hz,1h),7.25(dd,j＝30.7,22.0hz,2h),6.76(dd,j＝30.8,10.5hz,2h),6.37–6.19(m,2h).ms-esim/z:244.1(m+h)+
n-(4-((1h-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(5)
化合物1e(80mg，0.38mmol)、hobt(191mg，0.5mmol)和edci(67mg，0.5mmol)diea(120ul，0.6mmol)溶于dmf室温下搅拌0.5h。然后加入5b(70mg，0.28mmol)80℃反应3h，反应完毕后加入100ml乙酸乙酯，再用水，饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。旋干溶剂后得到黄色油状物，通过柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到白色粉末5(12mg，25％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ12.62(s,1h),11.79(s,1h),8.96(s,1h),8.47–8.32(m,1h),8.08(t,j＝8.8hz,2h),7.62–7.21(m,5h),6.42(d,j＝5.4hz,1h),6.28(s,1h).ms-eim/z:432(m)+,hr-eimscalc’dforc23h14f2n4o3(m+):432.1034,found:432.1028。
实施例6的制备方法
7-氟-n(3-氟-4-((5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(6)
2-(1-苯基亚乙基)丙二腈
取苯乙酮(3g,25mmol)、丙二腈(3g,50mmol)和醋酸铵(1g,14mmol)溶于二甲苯中搅拌均匀，然后滴加4ml冰醋酸并回流过夜，反应完毕后，旋干溶剂得到黑色油状物，粗产品用甲醇重结晶，得到白色晶体6a(3g,70％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.62–7.45(m,5h),2.68–2.60(m,3h).
4-氨基-2-苯基噻吩-3-甲腈
取化合物6a(1.68g，10mmol)、硫粉(480mg，15mmol)溶于10ml四氢呋喃溶液，然后逐滴加入20ml碳酸氢钠(7％aq)升温至35℃，搅拌过夜，反应完毕后过滤除去硫粉,旋干溶剂得到黄色油状物，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到黄色固体粉末6b(1.61g，80％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.66–7.51(m,2h),7.49 –7.30(m,3h),6.37(s,1h),4.87(s,2h).
5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮
取化合物6b(1g,5mmol)溶于5ml甲酸做溶剂，室温搅拌后升温至130℃回流6h。待反应完毕以后旋干溶剂，加入200ml乙酸乙酯并将ph调至中性，分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。旋干溶剂得到粉红色固体粉末，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体粉末6c(1.05g，92％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ11.92(s,1h),7.64–7.50(m,2h),7.50–7.35(m,3h),7.18(d,j＝3.6hz,1h).
4-氯-5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶
取化合物6c(456mg，2mmol)溶于2ml三氯氧磷升温至110℃回流4小时，反应完毕后加反应液加入到冰水中迅速淬灭并用2n的氢氧化钠将ph调为中性，加入乙酸乙酯萃取并用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，得到黄色粉末，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到黄色固体粉末6d(470mg，96％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.88(s,1h),7.52–7.34(m,6h).
3-氟-4-((5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺
取化合物6d(246mg，1mmol)、2-氟-4-氨基苯酚(254mg，2mmol)溶于1mldmf后，冰浴下充分搅拌并加入氢化钠(48mg，2mmol)，在0℃下反应2h，反应完毕后，旋干dmf，溶于乙酸乙酯并用水、饱和氯化铵水溶液洗涤。旋干溶剂后得到黑色油状物，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到褐色粉末6e(310mg，95％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.64(d,j＝1.7hz,1h),7.67–7.56(m,2h),7.48–7.29(m,4h),6.96–6.83(m,1h),6.50(dd,j＝11.8,2.5hz,1h),6.42(ddd,j＝8.6,2.6,1.2hz,1h),3.76(s,2h).
7-氟-n(3-氟-4-((5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
将化合物1e(103mg，0.5mmol)、hobt(191mg，0.5mmol)和edci(67mg，0.5mmol)diea(120μl，0.6mmol)溶于dmf室温下搅拌0.5h。然后加入6e(163mg，0.5mmol)80℃反应3h，反应完毕后加入100ml乙酸乙酯，再用水，饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。旋干溶剂后得到黄色油状物，通过柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)得到白色粉末6(131mg,50％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ12.56(s,1h),8.94(s,1h),8.69(s,1h),8.38(s,1h),8.06–7.87(m,2h),7.69(s,2h),7.49(d,j＝34.2hz,7h).13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ176.18,170.34,163.37,163.10,153.33,145.70,141.17,141.04,138.10,138.00,135.61,135.14,134.48,134.35,125.42,124.89,123.36,116.42,114.85,114.62,110.90,108.57,108.33,105.21,104.97.ms-eim/z:526(m)+,hr-eimscalc’dforc26h15f2n5o3s(m+):526.0911,found:526.0902。
实施例7的制备方法
n-(4-((6,7-二(2-甲氧乙氧基)喹啉-4-基)氧代)-3-氟苯基)-1-环丙基-7-氟-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-酰胺(7)
1,2-二(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(7a)
将4-硝基-1,2-苯酚(3g，19.3mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(5.9g，42.5mmol)溶于10mldmf，以碳酸钾(8g，58mmol)为碱100℃下反应16h，反应完毕后除去dmf，用乙酸乙酯萃取得到黄色油状物7a。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.81(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.71(d,j＝2.6hz,1h),6.88(d,j＝9.0hz,1h),4.21–4.13(m,4h),3.77–3.70(m,4h),3.39(d,j＝2.0hz,6h).
3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯胺(7b)
将7a(4.65g,18mmol)溶于20ml甲醇中，加入500mg钯碳/氢气室温条件下反应8h。反应完毕，过滤除去钯碳，通过柱层析得到黄色油状7b，直接投下一步。
2-(((3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(7c)
将7b(2.0g,8.3mmol)加入到2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(2.3g,10mmol)加热至100℃下反应3h,冷却至室温后直接通过柱层析得到化合物7c。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.83(d,j＝13.7hz,1h),8.29(d,j＝13.7hz,1h),6.79(d,j＝8.5hz,1h),6.64–6.53(m,2h),4.22–3.96(m,8h),3.67–3.57(m,4h),3.30(d,j＝3.3hz,6h),1.21(dt,j＝14.4,7.1hz,6h).
6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(7d)
将7c(1.0g,，2.4mmol)溶于苯醚中加热至280℃下反应2h,冷却至室温后加入大量石油醚，搅拌10min后有大量固体析出，过滤得到褐色固体粉末，通过柱层析得到化合物7d。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.07(s,1h),8.45(s,1h),7.54(s,1h),7.08(s,1h),4.21(s,6h),3.74(s,4h),3.36(s,6h),1.28(d,j＝6.4hz,3h).
6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(7e)
将7d(730mg,2mmol)溶于10ml2nnaoh(aq)溶液和10ml甲醇中加热至80℃下反应3h,冷却至室温后加入2nhcl(aq)，搅拌10min后除去反应液得到粗产品7e。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.65(s,1h),7.49(s,1h),7.17(s,1h),4.21(s,4h),3.74(s,4h).
6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4(1氢)-酮(7f)
将7e(500mg,1.7mmol)溶于溶于苯醚中微波条件下加热至280℃下反应2h,冷却至室温后加入大量石油醚，搅拌10min后有大量固体析出，过滤得到灰色固体粉末，通过柱层析得到化合物7f。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.87(s,1h),7.69(d,j＝7.7hz,2h),7.04(s,1h),6.23(d,j＝7.2hz,1h),4.17–4.08(m,2h),4.05–3.97(m,2h),3.77–3.63(m,4h),3.34(t,j＝8.9hz,6h).
4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉(7g)
取化合物7f(426mg，1.5mmol)溶于2ml三氯氧磷升温至110℃回流4小时，反应完毕后加反应液加入到冰水中迅速淬灭并用2n的氢氧化钠将ph调为中性，加入乙酸乙酯萃取并用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，得到黄色粉末，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到黄色固体粉末7g(401mg，89％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.51(d,j＝4.9hz,1h),7.37(d,j＝3.1hz,2h),7.28(d,j＝4.9hz,1h),4.27(dd,j＝9.3,3.5hz,4h),3.86–3.81(m,4h),3.46–3.43(m,6h).
4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(7h)
化合物7h的制备方法与化合物4b的制备方法类似，以7g为原料，反应完毕，得到7h。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝5.3hz,1h),7.58(s,1h),7.41(s,1h),6.98(t,j＝8.6hz,1h),6.56–6.41(m,2h),6.38(d,j＝5.3hz,1h),4.29(dd,j＝9.0,4.4hz,4h),3.85(t,j＝4.5hz,4h),3.47(s,6h).
n-(4-((6,7-二(2-甲氧乙氧基)喹啉-4-基)氧代)-3-氟苯基)-1-环丙基-7-氟-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-酰胺(7)
化合物7的制备方法与化合物4的制备方法类似，以7e为原料，反应完毕，得到7。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.25(s,1h),8.82(s,1h),8.39(t,j＝6.6hz,2h),7.89(dd,j＝12.5,1.9hz,1h),7.60–7.51(m,2h),7.32(d,j＝8.7hz,2h),7.14(t,j＝8.6hz,2h),6.37(d,j＝5.1hz,1h),4.25(dd,j＝9.7,6.0hz,4h),3.83(d,j＝14.7hz,4h),3.44(d,j＝9.7hz,6h),1.31(d,j＝6.5hz,2h),1.13(s,2h).ms-esim/z:632.6(m+h)+；hr-esimscalcdforc34h32f2n3o7(m+h)+:632.2208,found:632.2195.
实施例8的制备方法
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-氧基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(8)
化合物8的制备方法与化合物4的制备方法类似，以7e和4b为原料，反应完毕，得到8。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.89(s,1h),8.78(s,1h),8.47(d,j＝5.3hz,1h),7.97(dd,j＝12.4,1.8hz,1h),7.72(s,1h),7.58(s,1h),7.38(d,j＝13.7hz,2h),7.21(dd,j＝16.4,7.7hz,1h),6.89(s,1h),6.47(d,j＝5.1hz,1h),4.20(dd,j＝12.6,5.6hz,4h),4.02(d,j＝8.1hz,4h),3.78(s,2h),3.71–3.61(m,5h),3.36(d,j＝26.2hz,6h),2.50(dd,j＝19.8,12.6hz,6h),2.12–2.00(m,2h).ms-esim/z:747.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc39h44fn4o10(m+h)+:747.3041,found:747.3022.
实施例9的制备方法
7-氟-n-(3-氟-4-((噻吩-2-基)-3h-吲哚[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-羰 基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(9)
4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-氨基
取2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶(346mg，2mmol)、2-氟-4-氯苯酚(508mg，4mmol)溶于1mldmf后，冰浴下充分搅拌并加入叔丁醇钾(448mg，4mmol)，在0℃下反应2h，反应完毕后，旋干dmf，溶于乙酸乙酯并用水、饱和氯化铵水溶液洗涤。旋干溶剂后得到黑色油状物，通过柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)得到褐色粉末2-9a(310mg，45％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ7.96(d,j＝5.7hz,1h),7.15(s,2h),6.98(t,j＝9.0hz,1h),6.49(dd,j＝13.2,2.5hz,1h),6.41(d,j＝9.0hz,1h),5.92(d,j＝5.7hz,1h),5.52(s,2h).
n-(4-((2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)氧基)3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
将化合物1e(207mg，1mmol)、hatu(380mg，1mmol)和diea(400ul，1.6mmol)溶于dmf室温下搅拌0.5h。然后加入9a(298mg，1mmol)反应5h，反应完毕后加入100ml乙酸乙酯，再用水，饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。旋干溶剂后得到褐色油状物，用甲醇、丙酮溶剂洗涤得到粉红色粉末9b(253mg，56％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ12.63(s,1h),8.95(s,1h),8.46–8.34(m,1h),8.14–7.97(m,2h),7.46(dt,j＝16.8,9.2hz,4h),7.25(s,2h),6.03(d,j＝5.6hz,1h).
n-(4-((2，3-氨基吡啶-4-基)氧基)3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
取化合物9b(223mg，0.5mmol)溶于50ml乙醇中，加入25mg氢氧化钯碳，在氢气氛围下搅拌3h。过滤除去钯碳，旋干溶剂，用乙酸乙酯重结晶得到灰白色粉末9c(200mg，91％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ12.54(s,1h),8.93(s,1h),8.38(dd,j＝9.0,6.2hz,1h),8.00(dd,j＝13.1,2.5hz,1h),7.52(dd,j＝9.7,2.5hz,1h),7.46–7.35(m,2h),7.23(d,j＝5.7hz,1h),7.14(t,j＝9.0hz,1h),5.95(d,j＝5.7hz,1h),5.71(d,j＝27.7hz,2h),4.57(s,2h).
7-氟-n-(3-氟-4-((噻吩-2-基)-3h-吲哚[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
取化合物9c(106mg，0.25mmol)溶于1ml硝基苯中，加入过量的2-噻吩醛，在微波210℃搅拌1个小时。反应完毕后至直接柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)过柱得到褐色化合物9(50mg，44％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ13.75(s,1h),13.04(s,1h),12.59(d,j＝21.7hz,1h),8.95(d,j＝10.5hz,1h),8.39(dd,j＝9.0,6.2hz,1h),8.12(dd,j＝18.2,9.1hz,2h),7.94(d,j＝3.1hz,1h),7.78(d,j＝4.8hz,1h),7.57–7.48(m,2h),7.48–7.38(m,2h),7.29–7.22(m,1h),6.49(d,j＝5.4hz,1h).δ13cnmr(125mhz,d6-dmso)δ176.23,165.85,163.86,163.52,162.78,155.00,153.05,145.96,141.43,141.32,133.56,130.17,129.40,129.32,128.92,128.35,124.36,123.45,116.85,114.87,114.68,110.89,109.05,108.87,105.38,105.18,103.68.ms-eim/z:515(m)+,hr-eimscalc’dforc26h15f2n5o3s(m+):515.0864,found:515.0861
实施例10的制备方法
7-氟-n-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
噻吩-3-氨基
将2-甲酯-3-氨基噻吩(1.0g，6.3mmol)溶于2n的naoh,升温至100℃反应2h，冷却至室温后加入2nhcl将ph调至2后旋干溶剂，直接投下一步反应。
将未经纯化的化合物溶于10ml异丙醇和过量的草酸，室温下反应45min，反应完毕后将温度降至0℃后加入大量的乙醚就有固体析出，然后过滤得到化合物10a(320mg,45％).1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.13-7.11(m,1h),6.65-6.63(m,1h),6.17-6.16(m,1h),3.60(brs,2h).
2,2-二甲基-5-((噻吩-3-氨基)亚甲基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮
将丙二酸环(亚)异丙酯(1.44g，10mmol)溶于异丙醇然后加入原甲酸三乙酯,升温至100℃反应1h，冷却至室温后就有大量固体析出，过滤得到白色固体化合物，未 经纯化直接投下一步反应。将化合物10a(990mg,10mmol)和上步未纯化的化合物(2.5g,12mmol)溶于5ml异丙醇，然后升温至回流，反应0.5h之后，停止反应冷却至室温，会有大量固体产生，过滤即可得到白色粉末10b(2.4g,82％)
噻吩[3,2-b]吡啶-7(4h)-酮
将化合物10b(1.1g，10mmol)溶于10ml二苯醚然后升温至240℃反应30min，反应完毕后将温度降至0℃后加入大量的石油醚就有固体析出，然后过滤得到褐色固体10c(2g,53％).1h-nmr(300mhz,d6-dmso)δ12.15(brs,1h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.82(d,j＝10.8hz,1h),7.24(d,j＝7.8hz,1h),6.01(d,j＝10.8hz,1h).
7-氯噻吩[3,2-b]吡啶
将化合物10c(2.5g，16mmol)溶于5ml乙腈然后加入2ml三氯氧磷至90℃反应90min，反应完毕后将温度降室温后加入大量的冰块，然后用乙酸乙酯进行萃取并通过柱层析得到10d(1.5g,63％).1h-nmr(300mhz,d6-dmso)δ8.23(d,j＝8.4hz,1h),7.72(d,j＝10.8hz,1h),7.28(d,j＝7.8hz,1h),6.12(d,j＝10.8hz,1h).
7-氯-2-碘代噻吩[3,2-b]吡啶
将化合物10d(1.5g，8.8mmol)溶于5mlthf然后降温至-70℃，搅拌20min后逐滴加入n-buli(2.5minhexane,6ml,14mmol)反应1h。接着将碘粉溶于thf逐滴加入到反应体系中反应1h，反应完毕后将温度降室温后加入大量的冰块，然后用乙酸乙酯进行萃取并通过柱层析得到10e(1.5g,63％).1h-nmr(300mhz,d6-dmso)δ8.32(d,j＝7.2hz,1h),7.68(d,j＝9hz,1h),7.24(d,j＝7.2hz,1h).
7-氯-2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)噻吩[3,2-b]吡啶
将n-甲基咪唑(4.0ml,50mmol)溶于50mlthf然后降温至-78℃，搅拌30min后逐滴加入n-buli(2.5minhexane,22mml,55mmol)反应1h。接着将四丁基二甲基氯化锡于thf逐滴加入到反应体系中反应30min，再升至室温反应24h。反应完毕后加入大量的饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸镁干燥得到粗产 品(6.2g,65％)，未经纯化直接投下一步。将10e(1.12g,3.79mmol)和粗产品(1.57g,4.22mmol)溶于10mldmf然后加入pd(ph3p)4(219mg,0.189mmol,5mol％)无水无氧操作，升温至90℃反应22h。反应完毕后加入1n的盐酸溶液，然后用二氯甲烷进行萃取，无水硫酸镁干燥并通过柱层析得到产品10f(0.73g,45％)。1hnmr(300mhz,cd3od)δ8.57(t,j＝4.7hz,1h),7.85(s,1h),7.68–7.61(m,1h),7.44(dd,j＝9.7,5.5hz,2h),3.94(s,3h).
3-氟-4-((2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯胺
化合物10g的制备方法与化合物4b的制备方法类似，以10f为原料，反应完毕，得到10g
7-氟-n-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物10的制备方法与化合物4的制备方法类似，以10g为原料，反应完毕，得到10。1hnmr(300mhz,dmso)δ12.62(s,1h),8.94(s,1h),8.55(s,1h),8.40(s,1h),8.09(d,j＝12.7hz,1h),7.83(d,j＝26.9hz,2h),7.48(d,j＝33.5hz,4h),6.71(s,1h),3.91(s,3h).ms-esim/z:530.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc27h18f2n5o3s(m+h)+:530.1098found:530.1113.
实施例11的制备方法
7-氟-n-(3-氟-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰基(11)
4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶酰胺
将2-乙酰基-4-氯吡啶与4-硝基-2-氟苯酚(4.0ml,50mmol)溶于10mldmf,然后以叔丁醇钾为碱，升温至80℃反应2h。反应完毕后除去溶剂，然后用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸镁干燥并通过柱层析得到产品11a(0.73g,45％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.16–7.95(m,3h),7.24(t,j＝8.4hz,1h),6.29(dd,j＝5.8, 2.0hz,1h),6.04(d,j＝1.7hz,1h).
4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-苯胺
将化合物11a(47mg，0.1mmol)溶于乙酸乙酯：乙腈：水分别为2:2:1的混合溶剂中，冰水浴下加入醋酸碘苯(65mg，0.2mmol)，升至室温反应2h，反应完毕后，加入乙酸乙酯50ml，分别用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，得到褐色油状物，通过柱层析得到淡红粉末11b(660mg,95％)。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.41(dd,j＝10.5,2.6hz,1h),8.22–8.14(m,1h),7.90(d,j＝5.8hz,1h),7.58–7.48(m,1h),6.27(dd,j＝5.7,2.3hz,1h),6.12(s,2h),6.00(d,j＝2.2hz,1h).
3-氯-n-(4-(2-氟-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丙酰胺
将3-氯丙酰氯(400μl,5mmol)与11b溶于5ml(1g,4mmol)二氯甲烷,然后以三乙胺为碱，室温下反应12h。反应完毕后除去溶剂，然后用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸镁干燥并通过柱层析得到产品11c(781mg,75％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.08(s,1h),8.24(d,j＝5.7hz,1h),8.16(t,j＝6.8hz,2h),7.94(s,1h),7.36(t,j＝8.4hz,1h),6.76(d,j＝5.6hz,1h),3.91–3.81(m,2h),2.93–2.82(m,2h).
n-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
将11c(1.02g,44mmol)与n-甲基哌嗪(410μl,4mmol)溶于5mldmf,然后以三乙胺为碱，升温下至80℃反应12h。反应完毕后除去溶剂，然后用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸镁干燥并通过柱层析得到产品11d(732mg,85％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ11.33(s,1h),8.22(d,j＝5.7hz,1h),8.08(ddd,j＝6.4,3.9,1.9hz,2h),7.84(d,j＝2.1hz,1h),7.30–7.22(m,1h),6.65(dd,j＝5.7,2.3hz,1h),2.75–2.67(m,3h),2.58(s,6h),2.53–2.44(m,3h),2.34(s,3h).
n-(4-(4-氨基-2-氟基苯氧基)吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
取化合物11d(887mg，2.9mmol)溶于5mlthf中，冰浴条件下加入四氢铝锂，升温室温下反应2h。过滤除去固体，旋干溶剂，用乙酸乙酯并通过柱层析得到产品11e(411mg,48％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝5.1hz,1h),8.02(dd,j＝6.9,3.9hz,2h),7.84(d,j＝2.1hz,1h),7.30–7.22(m,1h),6.65(d,j＝5.1hz,1h),3.32(m,2h),2.81–2.67(m,3h),2.58(s,6h),2.53–2.44(m,3h),2.34(s,3h).
4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-n-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)吡啶-2-苯胺
取化合物11e(407mg，1mmol)溶于50ml乙醇中，加入40mg氢氧化钯碳，在氢气氛围下搅拌12h。过滤除去钯碳，旋干溶剂，用乙酸乙酯重结晶得到灰白色粉末11f(359mg,84％)。ms-esim/z:360(m+h)+
7-氟-n-(3-氟-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰基
化合物11的制备方法与化合物4的制备方法类似，以11f为原料，反应完毕，得到11。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ12.71(s,1h),8.97(s,1h),8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.44–8.34(m,1h),8.11(d,j＝13.1hz,1h),7.62–7.36(m,6h),6.50(d,j＝5.3hz,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.61(s,4h),2.49(dd,j＝16.1,14.4hz,6h),3.32(m,2h),2.51(m,2h),2.34(s,3h).ms-esim/z:549.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc29h30f2n6o3(m+h)+:549.2347found:549.2352.
实施例12的制备方法
n-苄基-6-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-4-羰基-1,4-二 氢杂萘-3-甲酰基(12)
4-乙酰氧基-2-氟苯甲酸
2-氟-4-羟基苯甲酸(936mg，6mmol)溶于20ml的吡啶中，然后加入过量的乙酸酐，加热到70℃反应6h，反应完毕，旋干溶剂，用丙酮进行重结晶得到白色粉末12a(1.02g，92％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.99(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),7.12–7.03(m,2h),2.31(s,3h).
(z)-乙基2-(4-乙酰氧基-2-氟苯甲酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯
取化合物12a(1g，5.04mmol)溶于3ml二氯亚砜，加热至80℃回流2小时，反应完毕后，旋干溶剂，得到油状化合物12a的酰氯。将上一步化合物快速溶于干燥的甲苯中，并加入3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(1g，7mmol)，三乙胺(1.01g，10mmol)加热到90℃，充分搅拌12h，冷却到室温，旋干溶剂，溶于乙酸乙酯并用水洗涤多次，浓缩后通过柱层析梯度洗脱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1至2:1)拿到黄色油状化合物12b(1.31g，81％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ8.51(s,1h),7.74(d,j＝9.0hz,1h),7.11(d,j＝8.6hz,2h),6.85(d,j＝8.5hz,2h),6.35(d,j＝8.9hz,1h),6.14(s,1h),5.23(s,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.83–3.65(m,3h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).
(z)-乙基-2-(4-乙酰氧基-2-氟苯甲酰基)-3-((4-甲氧基苄基)氨基)丙烯酸酯
取12b(970mg，3mmol)溶于乙醚：乙醇(1:3)的混合溶剂中，然后将对甲氧基苄胺(548mg，4mmol)逐滴加入到反应液中，室温搅拌15分钟有大量的白色固体粉末析出，过滤收集到黄色固体粉末再用乙醇洗涤，得到白色固体粉末12c(1.0g，88％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ8.81(s,1h),8.09(d,j＝8.8hz,1h),7.43–7.26(m,3h),7.22(d,j＝7.4hz,2h),6.88(d,j＝8.8hz,1h),6.80(s,1h),5.56(s,2h),4.23(q,j＝7.0hz,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h).
乙基-7-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
取12c(710mg，2.0mmol)溶于5mldmf并加入碳酸钾(414mg，3mmol)油浴下80℃加热1h，过滤除去碳酸钾后，旋干dmf并加入200ml乙酸乙酯并有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤旋干溶剂后得到淡黄色粉末，用丙酮重结晶后得到白色粉末12d(620mg，90％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.52(dd,j＝10.5,8.1hz,2h),7.17–6.95(m,4h),6.89(d,j＝8.7hz,2h),5.26(s,2h),4.39(q,j＝7.1hz,2h),3.79(s,3h),1.40(t,j＝7.1hz,3h).
7-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-羰基-1,4二氢杂萘-3-羧酸
将化合物12d(600mg，1.7mmol)溶于10ml6n的盐酸中，并加入10ml的乙醇80℃回流过夜，有大量的白色粉末析出，旋干溶剂直接用丙酮重结晶，得到白色粉末12e(510mg，92％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ15.52(s,1h),11.02(s,1h),9.13(s,1h),8.25–8.18(m,1h),7.22(d,j＝8.7hz,2h),7.07(dd,j＝7.1,2.2hz,2h),6.96–6.89(m,2h),5.64(s,2h),3.72(s,3h).
苄基-1-(4-甲氧基苄基)-4-羰基-7-((三(吡咯烷-1-基)正磷基)氧基)-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
将化合物12e(325mg，1mmol)、pybop(624mg，1.2mmol)和diea(195mg，1.5mmol)溶于dmf,室温搅拌反应1h，然后加入苄胺(214mg，2mmol)室温下搅拌过夜，反应完毕后，加入200ml乙酸乙酯并用饱和氯化铵溶液、饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。旋干溶剂得到黄色油状化合物12f直接投下一步。
n-苄基-7-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-羰基--1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
取12f(325mg，0.5mmol)溶于5mldmf并加入碳酸钾(138mg，1mmol)油浴下80℃加热12h，过滤除去碳酸钾后，旋干dmf并加入200ml乙酸乙酯并有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤旋干溶剂后得到淡黄色粉末，用丙酮重结晶后得到白色粉末12g(400mg，95％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ10.48(s,1h),8.97(s,1h),8.16(d,j＝8.9hz,1h),7.54–7.08(m,6h),7.04–6.88(m,3h),5.56(s,2h),4.57(d,j＝5.6hz,2h),3.73(s,3h).
n-苄基-6-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰基
12h的合成同4b，起始原料为12g和4a。柱层析得灰白色固体，直接用于下一步。
n-苄基-6-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰基
将化合物12h(58mg，0.1mmol)溶于2ml的三氟醋酸中，加热到100℃，反应24h，反应完毕后，逐滴加入2n氢氧化钠水溶液，把ph调成中性，然后用乙酸乙酯萃取，分别用饱和氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。旋干柱层析得12。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ11.66(s,1h),8.99(s,1h),8.49(d,j＝5.4hz,1h),8.23(t,j＝5.4hz,1h),7.45–7.32(m,4h),7.31–7.25(m,2h),7.15(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),7.07–6.99(m,3h),6.88–6.82(m,2h),6.69(d,j＝5.3hz,1h),5.33(s,2h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.61(s,4h),2.49(dd,j＝16.1,14.4hz,6h),2.00(s,2h).
实施例13的制备方法
n-(3-氟-4((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-硝基-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(13)
7-硝基-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-羧酸
化合物13a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以2-氟-4-硝基苯甲酸为原料，得13a。1hnmr(300mhz,dmso)δ9.15(s,1h),8.68(d,j＝2.1hz,1h),8.53(d,j＝8.9hz,1h),8.31(dd,j＝8.9,2.2hz,1h).
n-(3-氟-4((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-硝基-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物13的制备方法与化合物4的制备方法类似，以13a和4b为原料，反应完毕，得到13。1hnmr(300mhz,dmso)δ12.67(s,1h),9.12(s,1h),8.55(dd,j＝21.5,12.5hz,3h),8.18(dd,j＝33.8,10.7hz,2h),7.49(dd,j＝24.8,16.2hz,4h),6.52(s,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.63(s,4h),2.53(s,6h),2.02(s,2h).ms-esim/z:644.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h31fn5o8(m+h)+:644.2157,found:632.2149.
实施例14的制备方法
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-三氟甲基-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(14)
4-羰基-7-(三氟甲基)-1,4-二氢杂萘-3-羧酸
化合物14a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以2-氟-4-三氟甲基苯甲酸为原料，得14a。
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-三氟甲基-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物14的制备方法与化合物4的制备方法类似，以14a和4b为原料，反应完毕，得到14.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.61(s,1h),9.09(s,1h),8.52(dd,j＝13.4,6.8hz,2h),8.12(d,j＝16.2hz,2h),7.85(d,j＝8.5hz,1h),7.62–7.38(m,4h),6.51(d,j＝4.5hz,1h),4.23(t,j＝6.3hz,2h),3.97(s,3h),3.62(s,4h),2.52(s,6h),2.06–1.94(m,2h).ms-esim/z:667.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc34h31f4n4o6(m+h)+:667.2180found:667.2198.
实施例15的制备方法
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-羟基 -4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(15)
7-羟基-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物15a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以2-氟-4-三氟甲基苯甲酸为原料，得15a.1hnmr(300mhz,dmso)δ13.09(s,1h),10.93(s,1h),8.81–8.72(m,1h),8.15(d,j＝8.7hz,1h),7.12–6.99(m,2h).
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-羟基-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物15的制备方法与化合物4的制备方法类似，以15a和4b为原料，反应完毕，得到15.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.91(s,1h),8.78(s,1h),8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.20–8.06(m,2h),7.57–7.41(m,4h),7.01(dd,j＝11.1,2.3hz,2h),6.50(d,j＝5.3hz,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.63–3.59(m,4h),2.43(s,6h),1.99(d,j＝6.7hz,2h).ms-esim/z:615.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h32fn4o7(m+h)+:615.2266found:615.2255.
实施例16的制备方法
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-甲氧基-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(16)
7-甲氧基-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物16a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以2-氟-4-三氟甲基苯甲酸为原料，参照权利6-1)中喹诺酮酸母核的合成路线，反应完毕，得到16a。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.01(s,1h),8.84(m,1h),8.42(d,j＝8.7hz,1h),7.22–7.03(m,2h),4.01(s,3h).
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-甲氧基-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物16的制备方法与化合物4的制备方法类似，以16a和4b为原料，反应完毕，得到16.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.84(s,1h),8.84(s,1h),8.49(t,j＝5.3hz,1h),8.24(d,j＝9.0hz,1h),8.10(d,j＝15.3hz,1h),7.59–7.43(m,4h),7.23–7.12(m,2h),6.51(d,j＝5.1hz,1h),4.23(t,j＝6.1hz,2h),3.97(s,3h),3.92(s,3h),3.63(d,j＝4.5hz,4h),2.66–2.52(m,6h),2.03(s,2h).ms-esim/z:629.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc34h34fn4o7(m+h)+:629.2412found:629.2397.
实施例17的制备方法
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-溴-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(17)
7-溴-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物17a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以2-氟-4-三溴苯甲酸为原料，得17a.1hnmr(300mhz,dmso)δ8.95(s,1h),8.22(d,j＝8.8hz,1h),8.02(s,1h),7.75(d,j＝9.0hz,1h).
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-溴-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物17的制备方法与化合物4的制备方法类似，以17a和4b为原料，反应完毕，得到17.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.60(s,1h),8.96(s,1h),8.50(d,j＝5.2hz,1h),8.25(d,j＝8.7hz,1h),8.11(d,j＝12.7hz,1h),7.98(d,j＝9.5hz,1h),7.72(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.58–7.39(m,5h),6.51(d,j＝5.2hz,1h),4.23(d,j＝5.9hz,2h),3.97(s,3h),3.67(s,4h),2.71(dd,j＝27.5,12.4hz,6h),2.07(s,2h).ms-esim/z:675.3(m-h)-；hr-esimscalcdforc33h31fn4o6br(m+h)+:677.1411,found:677.1395.
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-羟基 -4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(18)
6-羟基-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物18a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以2-氟-5-羟基苯甲酸为原料，参照权利6-1)中喹诺酮酸母核的合成路线，反应完毕，得到18a。1hnmr(300mhz,dmso)δ9.15(s,1h),8.68(d,j＝2.1hz,1h),8.53(d,j＝8.9hz,1h),8.31(dd,j＝8.9,2.2hz,1h).
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-羟基-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物18的制备方法与化合物4的制备方法类似，以18a和4b为原料，反应完毕，得到18.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.94(d,j＝14.9hz,2h),10.16(s,1h),8.80(s,1h),8.51(d,j＝5.2hz,1h),8.12(d,j＝13.8hz,1h),7.69–7.43(m,6h),7.33(d,j＝9.1hz,1h),6.53(d,j＝5.2hz,1h),4.26(s,2h),3.98(s,3h),3.68(s,4h),2.52(s,6h),2.25–2.01(m,2h).ms-esim/z:615.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h32fn4o7(m+h)+:615.2255found:615.2269.
实施例19的制备方法
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-6-羟基-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(19)
6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(19a)
化合物19a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以2，5-二氟苯甲酸为原料，反应完毕，得到19a
6-羟基-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物19的制备方法与化合物4的制备方法类似，以19a和4b为原料，反应完毕，得到19.1hnmr(400mhz,dmso)δ12.66(s,1h),8.93(s,1h),8.48(d,j＝5.2hz,1h),8.09(d,j＝12.9hz,1h),7.96(d,j＝7.5hz,1h),7.85(dd,j＝9.0,4.5hz,1h),7.74(t,j＝8.7hz,1h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),7.50–7.39(m,2h),6.49(d,j＝5.2hz,1h),4.21(t,j＝6.3hz,2h),3.96(s,3h),3.60(t,j＝4.0hz,4h),2.47(s,2h),2.41(s,4h),2.04–1.94(m,2h).ms-esim/z:617.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h31fn4o6(m+h)+:617.2212,found:617.2210
实施例20的制备方法
5-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(20)
5-氟-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物20a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以2，6–二氟苯甲酸为原料，反应完毕，得到20a。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.48(s,1h),8.89(s,1h),7.92–7.82(m,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.39–7.29(m,1h).
5-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物20的制备方法与化合物4的制备方法类似，以20a和4b为原料，反应完毕，得到20.1hnmr(400mhz,dmso)δ12.59(s,1h),8.85(s,1h),8.49(s,1h),8.10(d,j＝13.1hz,1h),7.78(s,1h),7.50(d,j＝49.8hz,5h),7.25(s,1h),6.51(s,1h),4.25(s,2h),3.97(s,3h),3.68(d,j＝63.0hz,4h),3.34(s,4h),2.18(s,2h),1.27(s,4h).ms-esim/z:617.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h31f2n4o6(m+h)+:617.2212found:617.2204.
实施例21的制备方法
8-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(21)
8-氟-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物21a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以2，3–二氟苯甲酸为原料，反应完毕，得到21a。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.46(s,1h),8.98(s,1h),7.96–7.88(m,1h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.48–7.41(m,1h).
8-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物21的制备方法与化合物6的制备方法类似，以21a和6b为原料，反应完毕，得到21.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.63(s,1h),8.78(s,1h),8.50(d,j＝5.3hz,1h),8.20–8.08(m,2h),7.76(d,j＝10.5hz,1h),7.60–7.38(m,5h),6.51(d,j＝5.3hz,1h),4.23(t,j＝6.2hz,2h),3.97(s,3h),3.64(s,4h),2.76–2.54(m,6h),2.03(s,2h).ms-esim/z:617.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc39h41f2n4o6(m+h)+:617.2212found:617.2222.
实施例22的制备方法
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(22)
4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物22a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以2，3–二氟苯甲酸为原料，反应完毕，得到22a。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.39(s,1h),8.92(s,1h),8.56(d,j＝5.1hz,1h),8.32(d,j＝8.4hz,1h),7.92(d,j＝11.4hz,1h).
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物22的制备方法与化合物4的制备方法类似，以22a和4b为原料，反应完毕，得到22.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.79(s,1h),8.93(s,1h),8.50(d,j＝5.3hz,1h),8.36(d,j＝8.4hz,1h),8.13(d,j＝12.3hz,1h),7.81(dd,j＝15.4,7.8hz,2h),7.64–7.38(m,5h),6.51(d,j＝5.3hz,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.61(s,4h),2.44(d,j＝15.6hz,6h),2.01(d,j＝6.4hz,2h).ms-esim/z:599.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc39h41f2n4o6(m+h)+:599.2306found:599.2306.
实施例23的制备方法
7，8-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(23)
7,8-二氟-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物23a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以2，3，4–三氟苯甲酸为原料，得23a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.84(s,1h),8.17–8.06(m,1h),7.56(dd,j＝16.4,9.4hz,1h).
7，8-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物23的制备方法与化合物4的制备方法类似，以23a和4b为原料，反应完毕，得23.ms-esim/z:635.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h30f3n4o6(m+h)+:635.2117found:635.2132.
实施例24的制备方法
6,7-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(24)
6，8-二氟-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物24a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以2，4，5–三氟苯甲酸为原料，得24a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.69(s,1h),8.06(ddd,j＝11.2,8.7,2.8hz,1h),7.85(ddd,j＝8.7,2.7,1.5hz,1h).
6,8-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物24的制备方法与化合物6的制备方法类似，以24a和6b为原料，反应完毕，得到24。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.09(s,1h),8.82(s,1h),8.49(d,j＝5.3hz,1h),8.13(d,j＝12.7hz,1h),7.78(t,j＝9.2hz,2h),7.57–7.40(m,4h),6.51(d,j＝5.2hz,1h),5.98(s,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.62(s,4h),2.70(s,2h),2.47(s,4h),2.01(s,2h).ms-esim/z:635.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h30f3n4o6(m+h)+:635.2117found:635.2126.
实施例25的制备方法
6,7,8-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(25)
6,7,8-三氟-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物25a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以2，4，5,6–四氟苯甲酸为原料，得25a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.87(s,1h),8.03(s,1h).
5，6，7-三氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物25的制备方法与化合物4的制备方法类似，以25a和4b为原料，反应完毕，得到25。1hnmr(300mhz,dmso)δ10.11(s,1h),8.97(s,1h),8.87(m,1h),7.77–7.26(m,6h),6.62(d,j＝5.4hz,1h),4.28(s,2h),3.98(s,3h),3.51(s,4h),2.27(dd,j＝15.7,14.2hz,6h),2.00(s,2h).
实施例26的制备方法
7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(26)
7-氟-1-甲基4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物26a的制备方法与化合物1d的制备方法类似，以2，4–二氟苯甲酸为原料，得26a。1hnmr(300mhz,dmso)δ9.07(s,1h),8.50–8.39(m,1h),7.88(d,j＝10.8hz,1h),7.58(t,j＝8.7hz,1h),4.08(s,3h).
7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物26的制备方法与化合物4的制备方法类似，以26a和4b为原料，反应完毕，得到26.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.61(s,1h),9.06(s,1h),8.54–8.43(m,2h),8.11(d,j＝12.9hz,1h),7.82(d,j＝11.2hz,1h),7.63–7.41(m,5h),6.52(d,j＝5.3hz,1h),4.25(s,2h),4.07(s,3h),3.98(s,3h),3.72(s,4h),2.52(s,6h),2.09–1.94(m,2h).ms-esim/z:653.1(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h29f4n4o6(m+h)+:653.2023found:653.2035.
实施例27的制备方法
1-环丙基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(27)
1-环丙基-7-氟-1-甲基4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物27a的制备方法与化合物1d的制备方法类似，以2，4–二氟苯甲酸为原料，得27a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.78(s,1h),8.50–8.41(m,1h),8.09(d,j＝9.4hz,1h),7.60(s,1h),3.82(s,1h),1.37–1.20(m,4h).
1-环丙基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物27的制备方法与化合物4的制备方法类似，以27a和4b为原料，反应完毕，得27。ms-esim/z:657.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc36h35f2n4o6(m+h)+:657.2525found:657.2531.
实施例28的制备方法
1-环戊基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(28)
1-环戊基-7-氟-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物28a的制备方法与化合物1d的制备方法类似，以2，4–二氟苯甲酸为原料，得28a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.79(s,1h),8.48(dd,j＝9.0,6.6hz,1h),8.17(d,j＝9.9hz,1h),7.59(t,j＝8.5hz,1h),5.33–5.18(m,1h),2.40–2.20(m,2h),2.04–1.79(m,6h).
1-环戊基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物28的制备方法与化合物4的制备方法类似，以28a和4b为原料，反应完毕， 得到28。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.48(s,1h),8.97(s,1h),8.62–8.53(m,1h),8.44(d,j＝5.5hz,1h),8.00(dd,j＝12.5,2.2hz,1h),7.76(d,j＝7.9hz,1h),7.54(d,j＝11.0hz,2h),7.46–7.34(m,3h),7.18(s,1h),6.46(d,j＝5.3hz,1h),4.98–4.83(m,1h),4.16(t,j＝6.2hz,2h),3.99(s,3h),3.75(t,j＝4.4hz,4h),2.70(dd,j＝18.4,10.9hz,6h),2.34(d,j＝7.7hz,2h),2.02(ddd,j＝24.6,20.8,8.7hz,8h).ms-esim/z:685.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc38h39f2n4o6(m+h)+:685.2838found:685.2829.
实施例29的制备方法
1-环己基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺(29)
1-环己基-7-氟-1-甲基4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-羧酸
化合物29a的制备方法与化合物1d的制备方法类似，以2，4–二氟苯甲酸为原料，得29a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.89(s,1h),8.59–8.39(m,1h),8.19(d,j＝12.1hz,1h),7.59(t,j＝8.5hz,1h),4.83(s,1h),2.05(s,2h),1.87(d,j＝10.9hz,4h),1.68(t,j＝13.4hz,3h),1.36(s,1h).
1-环己基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢杂萘-3-甲酰胺
化合物29的制备方法与化合物4的制备方法类似，以29a和4b为原料，反应完毕，得到29。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.50(s,1h),9.01(s,1h),8.59(dd,j＝8.9,6.5hz,1h),8.44(d,j＝5.6hz,1h),8.01(dd,j＝12.4,2.2hz,1h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.61–7.48(m,2h),7.41(q,j＝8.9hz,2h),7.20(dd,j＝8.4,3.3hz,2h),6.47(d,j＝5.5hz,1h),4.34(t,j＝11.8hz,1h),4.16(t,j＝6.2hz,2h),3.97(d,j＝13.5hz,3h),3.82–3.71(m,4h),3.45(s,1h),2.81–2.59(m,6h),2.26–1.96(m,6h),1.84(t,j＝12.1hz,2h),1.66–1.18(m,4h).ms-esim/z:699.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc39h41f2n4o6(m+h)+:699.2994found:699.2999.
实施例30的制备方法
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基 -1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(30)
4-羰基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物30a的制备方法与化合物1d的制备方法类似，以2-氟苯甲酸为原料，得30a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.87(s,1h),8.46(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),8.33(d,j＝8.8hz,1h),8.01(dd,j＝11.5,4.4hz,1h),7.72(t,j＝7.6hz,1h),5.19(d,j＝5.5hz,1h),4.06(d,j＝11.3hz,2h),3.70(t,j＝10.7hz,2h),2.11(dd,j＝12.1,7.7hz,4h).
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
化合物30的制备方法与化合物4的制备方法类似，以30a和4b为原料，反应完毕，得到30。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.89(s,1h),8.50(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),8.38(d,j＝8.8hz,1h),8.00(dd,j＝11.5,4.4hz,1h),7.89–7.22(m,7h),5.20(m,j＝5.4hz,1h),4.25(s,2h),4.00(d,j＝10.5hz,2h),3.88(s,3h),3.72-3.48(m,6h),2.35-2.18(m,10h),1.92(s,2h).ms-esim/z:683.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc38h40fn4o7(m+h)+:683.2881found:683.2877.
实施例31的制备方法
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(哌嗪-4-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(31)
4-羰基-1-(哌嗪-4-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物31a的制备方法与化合物1d的制备方法类似，以2-氟苯甲酸为原料，得31a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.77(s,1h),8.42(dd,j＝13.9,8.5hz,2h), 8.02(t,j＝7.9hz,1h),7.72(t,j＝7.6hz,1h),5.40(s,1h),3.45(dd,j＝18.4,10.3hz,2h),3.28(d,j＝11.1hz,2h),2.34(dd,j＝38.6,11.5hz,4h).
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(哌嗪-4-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
化合物31的制备方法与化合物4的制备方法类似，以31a和4b为原料，反应完毕，得到31。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.51(s,1h),9.03(s,1h),8.50(dd,j＝27.2,6.6hz,2h),7.91(d,j＝12.5hz,1h),7.75(s,2h),7.63–7.31(m,4h),7.16(t,j＝8.8hz,1h),6.39(d,j＝4.9hz,1h),4.81(s,1h),4.26(t,j＝6.3hz,2h),4.00(d,j＝14.1hz,3h),3.73(s,4h),3.58(d,j＝11.2hz,2h),3.13(s,3h),2.57(dd,j＝20.2,13.2hz,6h),2.17(dd,j＝30.2,23.1hz,6h).ms-esim/z:682.4(m+h)+；hr-esimscalcdforc38h41fn5o6(m+h)+:682.3041,found:682.3039.
实施例32的制备方法
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(32)
1-(1-甲基哌嗪-4-基)-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物32a的制备方法与化合物1d的制备方法类似，以2-氟苯甲酸为原料，得32a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.74(s,1h),8.40(dd,j＝28.3,8.2hz,2h),8.03(t,j＝7.3hz,1h),7.73(t,j＝7.4hz,1h),5.36(s,1h),3.63(d,j＝10.9hz,3h),3.38(d,j＝10.9hz,2h),2.81(d,j＝4.3hz,3h),2.34(d,j＝12.7hz,2h).
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
化合物32的制备方法与化合物4的制备方法类似，以32a和4b为原料，反应完毕，得到32。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.53(s,1h),9.08(s,1h),8.61(d,j＝8.2hz,1h),8.48(d,j＝5.2hz,1h),8.00(d,j＝12.7hz,1h),7.87–7.64(m,3h),7.61–7.39(m,4h),6.44(d,j＝5.1hz,1h),4.52(s,1h),4.26(t,j＝6.6hz,2h),4.03(s,3h),3.72(s,4h),3.11(s,2h),2.57(d,j＝7.1hz,2h),2.49(s,4h),2.39(s,3h),2.34–2.04(m,9h).ms-esim/z:696.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc39h43fn5o6(m+h)+:696.3197,found:696.3206.
实施例33的制备方法
7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(33)
4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉
化合物33a的制备方法与化合物4b的制备方法类似，以7-羟基-6-甲氧基喹啉为原料，得33a。1hnmr(300mhz,dmso)δ7.60(d,j＝5.4hz,1h),6.84(d,j＝1.8hz,1h),6.54(s,1h),6.25(t,j＝8.6hz,1h),5.89–5.74(m,2h),5.67(dd,j＝5.4,1.2hz,1h),3.45(t,j＝6.0hz,2h),3.26–3.20(m,3h),2.05–1.94(m,2h),1.87(s,4h),1.38(d,j＝6.0hz,2h),1.07(s,4h).
7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
化合物33的制备方法与化合物1h的制备方法类似，以33a和1e为原料，反应完毕，得到33。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.02(s,1h),8.95(s,1h),8.50(d,j＝5.3hz,1h),8.42–8.32(m,1h),8.12(d,j＝13.3hz,1h),7.59–7.31 (m,6h),6.51(d,j＝5.3hz,1h),4.24(s,2h),3.98(s,3h),2.75(d,j＝25.2hz,6h),2.06(s,2h),1.78(s,4h).
实施例34的制备方法
7-氟-n-(3-氟-4-((7—(3-吗啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(34)
3-溴-2-甲氧基吡啶-4-氨基
将2-甲氧基-4-氨基吡啶(3.81g,27.5mmol)和nbs(5g,28mmol)分别溶于25ml和40ml乙腈中，然后将溶于乙腈的nbs逐滴加入到冰浴下的反应液中，接着室温下反应1h。反应完毕后，除去反应溶剂用乙酸乙酯进行萃取，萃取完毕后，除去溶剂，用丙酮进行重结晶得到化合物34a(895mg,81％).
1hnmr(400mhz,dmso-d6):d7.58(d,j＝5.7hz,1h),6.13(dd,j＝5.7hz,1.6hz,1h),5.92(s,2h),5.80(d,j＝1.6hz,1h),3.72(s,3h).
(e)-5-(((3-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)亚氨基)甲基)-2,2,-二甲基-1,3-二氧六烷基-4,6-二酮
将丙二酸环(亚)异丙酯(1.44g，10mmol)溶于异丙醇然后加入原甲酸三乙酯,升温至100℃反应1h，冷却至室温后就有大量固体析出，过滤得到白色固体化合物，未经纯化直接投下一步反应。将未经纯化的化合物和34a(1.05g，5mmol)溶于异丙醇，升温至80℃反应1h，反应完毕后，冷却至室温，有大量白色固体产生。过滤后得到固体粉末，用少量乙酸乙酯进行洗涤后得到大量白色粉末34b(1.5g，92％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):d11.58(d,j＝13.6hz,1h),8.87(d,j＝13.6hz,1h),8.15(d,j＝5.8hz,1h),7.57(d,j＝5.8hz,1h),3.96(s,3h),1.71(s,6h)
8-溴-7-甲氧基-1,6-萘啶-4(1h)-酮
取34c(714mg，2mmol)溶于20ml苯醚中，升温至220℃反应半小时，冷却至室温后，加入200ml石油醚后有大量固体析出，过滤得到褐色粉末，接着用乙酸乙酯进行重结晶，得到灰色固体34c(502mg，85％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):11.18(s,1h), 8.85(s,1h),7.80(d,j＝7.8hz,1h),6.09(d,j＝7.8hz,1h),4.03(s,3h).
7-甲氧基-1,6-萘啶-4(1h)-酮
取34c(918mg，3.6mmol)溶于加入20ml甲醇，然后分别加入氯化铵(900mg，14.4mmol)、90mg钯回流反应3.5h。趁热过滤除去钯催化剂和氯化铵固体，除去溶剂，通过柱层析分离的方法得到白色粉末34d(600mg，94％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):11.16(s,1h),8.89(s,1h),7.86(d,j＝7.6hz,1h),6.67(s,1h),5.97(d,j＝7.6hz,1h),3.92(s,3h).
4-氯-1,6-萘啶-7-醇
取34d(352mg,2mmol)溶于2ml的三氟甲磺酸，升温至150℃反应3h。反应完毕后，用碳酸钾将ph调至为7，用乙酸乙酯进行萃取，萃取完毕后，用二氯甲烷和甲醇体系进行柱层析，得到黄色固体34e(120mg，36％)。1hnmr(300mhz,dmso)δ9.19(s,1h),8.86(d,j＝4.7hz,1h),7.55(d,j＝4.7hz,1h),7.04(s,1h).
4-(3-((4-氯-1,6-萘啶-7-基)氧基)丙基)吗啡啉
取34e(180mg，1mmol)，2-吗啡啉丙醇(290mg，2mmol)溶于10mlthf，然后加入三苯基磷(655mg，2.5mmol)和无水硫酸镁先搅拌0.5h。接着加入(0.4ml，2.5mmol)edad反应1h，反应完毕后用乙酸乙酯进行萃取，浓缩，二氯甲烷和甲醇体系进行柱层析，得到黄色粉末34f。
3-氟-4-((7-(3-吗啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯胺
化合物34g的制备方法与化合物4b的制备方法类似，以34f为原料，得34g。1hnmr(300mhz,cd3od)δ9.44–9.35(m,1h),8.68–8.61(m,1h),7.16–6.99(m,2h),6.63–6.42(m,3h),4.61–4.49(m,2h),3.75–3.66(m,4h),2.86(dd,j＝7.6,3.6hz,2h),2.62(s,4h)
7-氟-n-(3-氟-4-((7—(3-吗啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
化合物34的制备方法与化合物1h的制备方法类似，以34a和1e为原料，反应完毕，得到34。1hnmr(300mhz,cd3od)δ9.45(s,1h),8.82(s,1h),8.64(s,1h),8.43(s,1h),8.00(d,j＝12.7hz,1h),7.35(d,j＝54.1hz,5h),6.45(s,1h),4.42(s,2h),3.74(s,4h),2.61(d,j＝25.7hz,6h),2.09(s,2h).ms-esim/z:588.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc31h28f2n5o6(m+h)+:588.2059found:588.2042.
实施例35的制备方法
7-氟-n-(3-氟-4-((7-(2-吗啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(35)
4-(2-((4-氯-1,6-萘啶-7-基)氧基)丙基)吗啡啉
取34e(180mg，1mmol)，2-吗啡啉丙醇(276mg，2mmol)溶于10mlthf，然后加入三苯基磷(655mg，2.5mmol)和无水硫酸镁先搅拌0.5h。接着加入(0.4ml，2.5mmol)edad反应1h，反应完毕后用乙酸乙酯进行萃取，浓缩，二氯甲烷和甲醇体系进行柱层析，得黄色粉末35a
3-氟-4-((7-(2-吗啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯胺
化合物35b的制备方法与化合物4b的制备方法类似，以35a为原料，得35b。
7-氟-n-(3-氟-4-((7-(2-吗啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
化合物35的制备方法与化合物1h的制备方法类似，以35a和1e为原料，反应完毕，得到35。1hnmr(300mhz,dmso)δ12.70(s,1h),9.47(s,1h),8.97(s,1h),8.79(d,j＝5.0hz,1h),8.40(s,1h),8.14(d,j＝13.9hz,1h),7.63–7.23(m,5h),6.56(d,j＝4.5hz,1h),4.53(s,2h),3.59(d,j＝4.8hz,4h),2.79(s,2h).ms-esim/z:574.1(m+h)+；hr-esimscalcdforc30h26f2n5o5(m+h)+:574.1902,found:574.1915.
实施例36的制备方法
1-乙基-6-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(36)
7-(4-(二碳酸二叔丁酯)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
取诺氟沙星(319mg，1mmol)，boc2o(220mg，1mmol)溶于5ml二氯甲烷，室温下搅拌0.5h后，加入(202mg，2mmol)三乙胺，反应2h后，除去溶剂通过柱层析得到化合物36a。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.64(s,1h),8.03(d,j＝12.9hz,1h),6.82(d,j＝6.8hz,1h),4.30(q,j＝7.2hz,2h),3.71–3.58(m,4h),3.30–3.19(m,4h),1.57(t,j＝7.2hz,3h),1.47(s,9h).
1-乙基-6-氟-n-(二碳酸二叔丁酯)-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
化合物36b的制备方法与化合物4的制备方法类似，以36a和4b为原料，反应完毕，得到36b。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.54(s,1h),8.77(s,1h),8.47(d,j＝5.3hz,1h),8.09(d,j＝13.0hz,1h),7.99(dd,j＝12.4,2.2hz,1h),7.56(s,1h),7.42(d,j＝12.3hz,2h),7.20(d,j＝8.8hz,1h),6.81(d,j＝6.8hz,1h),6.44(d,j＝5.2hz,1h),4.34–4.21(m,4h),4.02(s,3h),3.77–3.70(m,4h),3.64(s,4h),3.22(s,4h),2.60(dd,j＝20.1,12.7hz,6h),2.21–2.09(m,2h),1.57(t,j＝7.1hz,3h),1.47(s,9h).
1-乙基-6-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
取化合物36b(83mg，0.1mmol)溶于5ml二氯甲烷，然后加入0.5ml的三氟醋酸，室温反应2h，将ph调至为7，通过柱层析得到36。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.54(s,1h),8.79(s,1h),8.48(s,1h),8.06(dd,j＝37.2,12.7hz,2h),7.58(s,1h),7.43(s,2h),7.23–7.16(m,1h),6.86(s,1h),6.44(s,1h),4.29(d,j＝16.3hz,4h),4.03(s,3h),3.73(s,4h),3.28(d,j＝43.1hz,8h),2.55(d,j＝25.8hz,6h),2.14(s,2h),1.59(s,3h).ms-esim/z:729.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc39h43f2n6o6(m+h)+:729.3212,found:729.3193.
实施例37的制备方法
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-4-羰基-1,4-二氢-1,7-萘啶-3-甲酰胺(37)
4-羰基-1,4-二氢-1,7-萘啶-3-羧酸
化合物37a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以4-羧基3-氟吡啶为原料，得37a。1hnmr(300mhz,dmso)δ9.10(s,1h),9.02(s,1h),8.59(d,j＝5.2hz,1h),8.10–8.01(m,1h).
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-4-羰基-1,4-二氢-1,7-萘啶-3-甲酰胺
化合物37的制备方法与化合物4的制备方法类似，以37a和4b为原料，反应完毕，得到37。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.30(s,1h),9.15(s,1h),8.98(s,1h),8.67(d,j＝5.3hz,1h),8.48(d,j＝5.6hz,1h),8.22(d,j＝5.3hz,1h),7.98(d,j＝11.2hz,1h),7.57(s,1h),7.43(d,j＝12.2hz,2h),6.48(d,j＝5.4hz,1h),4.26(s,2h),4.03(s,3h),3.77(s,4h),2.71–2.56(m,6h),2.18(d,j＝6.5hz,2h).ms-esim/z:600.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc32h31fn5o6(m+h)+:600.2258found:600.2276.
实施例38的制备方法
1-乙基-6-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯 基)-4-羰基-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(38)
取化合物36(73mg，0.1mmol)溶于2ml22％hcl(meoh,aq)，然后室温反应2h，反应完毕后，旋除溶剂然后用甲醇溶剂对得到的粗产品进行洗涤，得到纯化合物38。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.54(s,1h),8.79(s,1h),8.48(s,1h),8.06(dd,j＝37.2,12.7hz,2h),7.58(s,1h),7.43(s,2h),7.23–7.16(m,1h),6.86(s,1h),6.44(s,1h),4.29(d,j＝16.3hz,4h),4.03(s,3h),3.73(s,4h),3.28(d,j＝43.1hz,8h),2.55(d,j＝25.8hz,6h),2.14(s,2h),1.59(s,3h).ms-esim/z:729.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc39h43f2n6o6(m+h)+:729.3212,found:729.3193.
实施例39的制备方法
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-4h-色酮-3-甲酰胺(39)
化合物39的制备方法与化合物4的制备方法类似，以色酮-3-甲酸和4b为原料，。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.66(s,1h),9.11(s,1h),8.51(d,j＝5.3hz,1h),8.36(d,j＝8.0hz,1h),7.99(dd,j＝12.1,2.1hz,1h),7.84(t,j＝7.9hz,1h),7.66–7.56(m,3h),7.47(d,j＝6.0hz,2h),7.29(d,j＝6.4hz,1h),6.46(d,j＝5.3hz,1h),4.33–4.24(m,2h),4.06(s,3h),3.77(t,j＝4.4hz,4h),2.62(dd,j＝24.9,17.8hz,7h),2.22–2.12(m,2h).ms-esim/z:600.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h31fn3o7(m+h)+:600.2146,found:632.2161.
实施例40的制备方法
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-硝基-4-羰基-1,4-二氢喹啉(40)
6-硝基-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
化合物40a的制备方法与化合物1e的制备方法类似，以5-硝基-2-氟苯甲酸为原料，得40a。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.88(s,1h),9.06(s,1h),8.99(s,1h),8.64(d,j＝9.2hz,1h),8.03(d,j＝9.1hz,1h).
n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-硝基-4-羰基-1,4-二氢喹啉
化合物40的制备方法与化合物4的制备方法类似，以40a和4b为原料，反应完毕，得到40。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.19(s,1h),9.14(s,1h),8.72(s,1h),8.28(dd,j＝38.9,7.3hz,2h),7.84(s,1h),7.56(d,j＝8.8hz,1h),7.43(s,1h),7.13(d,j＝15.0hz,2h),6.31(s,1h),4.06(dd,j＝22.4,18.8hz,5h),3.57(s,3h),2.44(d,j＝25.5hz,4h),2.00(s,2h),1.06(s,3h).ms-esim/z:644.1(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h31fn5o8(m+h)+:644.2157found:644.2165.
实施例41的制备方法
n-(3-氟-4-((2-(3-吗啡啉丙氧基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢-1,7-萘啶-3-甲酰胺(41)
4-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯胺
取2-氟-4-氨基苯酚(635mg，5mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(471mg，3mmol)溶于dmf，然后加入叔丁醇钾(560mg，5mmol)氮气保护下反应12h，反应完毕后除去溶剂，用乙酸乙酯进行萃取，通过柱层析得到41a(505mg，69％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.22–8.15(m,1h),6.92(t,j＝8.7hz,1h),6.76(d,j＝5.1hz,2h),6.55–6.40(m,2h),3.82(s,2h).
3-氟-4-((2-(3-吗啡啉丙氧基)吡啶-4-基)氧基)苯胺
取化合物41a(238mg，1mmol)和2-吗啡啉丙醇(290mg，2mmol)溶于1mlthf，然后加入叔丁醇钾(242mg，2mmol)，微波100w，70℃条件下反应30min。反应完毕后，除去溶剂后，通过柱层析得到化合物41b(330mg，95％)。1hnmr(300mhz,cd3od)δ7.92(d,j＝5.9hz,1h),6.90(t,j＝8.8hz,1h),6.62–6.40(m,3h),6.08(s,1h),4.24(t,j＝6.2hz,2h),3.66(d,j＝4.2hz,4h),2.48(d,j＝15.3hz,6h),1.91(dd,j＝13.5,6.5hz,2h).
n-(3-氟-4-((2-(3-吗啡啉丙氧基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢-1,7-萘啶-3-甲酰胺
化合物41的制备方法与化合物4的制备方法类似，以37a和41b为原料，反应完毕，得到41。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.33(s,1h),9.10(s,1h),8.94(s,1h),8.61(d,j＝5.4hz,1h),8.20(d,j＝5.0hz,1h),8.04–7.86(m,2h),7.35(d,j＝7.6hz,1h),7.12(t,j＝8.7hz,1h),6.53(d,j＝3.7hz,1h),6.14(s,1h),4.28(t,j＝6.4hz,2h),3.73–3.57(m,4h),2.97(s,1h),2.90(d,j＝0.6hz,1h),2.49–2.40(m,4h),2.00–1.84(m,2h).ms-esim/z:520.1(m+h)+；hr-esimscalcdforc27h27fn5o5(m+h)+:520.1996found:520.2008.
实施例42的制备方法
1-环戊胺-7-n-(3-氟-4-((2-(3-吗啡啉丙氧基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氢-吡啶-3-甲酰胺(42)
化合物42的制备方法与化合物4的制备方法类似，以28a和41b为原料，反应完毕，得到42。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.42(s,1h),8.96(d,j＝15.6hz,1h),8.59(s,1h),7.95(d,j＝11.7hz,2h),7.25(t,j＝39.1hz,5h),6.58(s, 1h),6.14(s,1h),4.92(s,1h),4.34(s,2h),3.89(d,j＝45.1hz,4h),3.16(d,j＝8.0hz,2h),2.58(d,j＝143.4hz,8h),2.25–1.81(m,6h).ms-esim/z:605.1(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h35f2n4o5(m+h)+:605.2576,found:605.2591.
实施例43的制备方法
1-环戊基-n-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(43)
化合物43的制备方法与化合物4的制备方法类似，以28a和3a为原料，反应完毕，得到43。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.48(s,1h),8.97(s,1h),8.63–8.51(m,1h),8.44(d,j＝5.5hz,1h),8.00(dd,j＝12.5,2.2hz,1h),7.76(d,j＝7.9hz,1h),7.54(d,j＝11.1hz,2h),7.47–7.35(m,2h),7.18(dd,j＝18.1,9.3hz,2h),6.46(d,j＝5.3hz,1h),4.98–4.84(m,1h),4.09–3.96(m,3h),3.75(s,3h),2.88(d,j＝22.1hz,1h),2.70(dd,j＝18.4,10.8hz,5h),2.34(d,j＝7.5hz,2h).ms-esim/z:572.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc32h28f2n3o5(m+h)+:572.1997,found:572.1984
实施例44的制备方法
1-环戊基-n-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氟-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(44)
化合物44的制备方法与化合物4的制备方法类似，以3a为原料，反应完毕，得到44。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.13(s,1h),8.77(s,1h),8.55–8.44(m,1h),8.34(d,j＝5.7hz,1h),7.88(dd,j＝12.1,2.4hz,1h),7.72(d,j＝6.9hz,1h),7.44(d,j＝13.1hz,2h),7.32–7.15(m,2h),7.07(dd,j＝18.1,9.3hz,2h),6.33(d,j＝5.4hz,1h),4.92–4.82(m,1h),4.02–3.91(m,3h),3.71(s,3h),2.81(d,j＝21.1hz,1h),2.56(dd,j＝18.4,10.8hz,5h),2.24(d,j＝7.2hz,2h).
ms-esim/z:572.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc32h28f2n3o5(m+h)+:572.1997, found:572.2004.
生物学活性的试验实施例
检测方法：酶联免疫吸附测定(elisa)
试剂、耗材与仪器：
实验中所用激酶由本实验室利用昆虫杆状病毒表达系统表达纯化蛋白激酶区重组蛋白；多聚谷氨酸-酪氨酸肽段【poly(glu,tyr)4:1】及钒酸钠购自sigma公司；抗磷酸化单抗py99购自santacruz公司；辣根过氧化物酶标记羊抗鼠二抗购自calbiochem公司；atp及opd购自上海生工；其余所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。反应酶标板(#2592)购自corning公司。实验读板用全波长型酶标仪为moleculardevice公司产品，型号：spectramax190；实验用水为国药集团产蒸馏水。
化合物配制：
化合物12000g离心5min，加入dmso配制成10-2m储液,涡旋均匀后超声10min待用，-40℃保存。测试时将化合物用dmso从储液稀释到所测试浓度的100倍(体系中dmso浓度为1％)。
试验方法：
1、酶反应底物poly(glu,tyr)4:1用无钾离子的pbs(10mm磷酸钠缓冲液，150mmnacl，ph7.2-7.4)稀释成20μg/ml，125μl/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用t-pbs(含0.1％tween-20的无钾离子的pbs，200μl/孔)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
2、每孔加入以反应缓冲液(50mmhepesph7.4,50mmmgcl2,0.5mmmncl2,0.2mmna3vo4，1mmdtt)稀释的atp溶液49μl，每孔中加入1μl待测试化合物，再加入50μl以反应缓冲液稀释的c-met激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无atp对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。弃去孔中液体，t-pbs洗板三次。
3、加入抗体py99稀释液(抗体用含bsa5mg/ml的t-pbs1:500稀释)，100μl/孔，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，t-pbs洗板三次。
4、加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗稀释液(抗体用含bsa5mg/ml的t-pbs1:2000稀释)，100μl/孔，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，t-pbs洗板三次。
5、加入2mg/ml的opd显色液100μl/孔【用含有0.03％h2o2的0.1m柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(ph＝5.4)稀释】，25℃避光反应1-10分钟。
6、加入2mh2so450μl/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪versamax读数，波长为490nm。
7、结果分析
ic50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
表1本发明的化合物对c-met激酶抑制活性的影响a
a被测化合物抑制c-met激酶分为四个区域a:1nm<ic50<10nm；b:10nm<ic50<100nm；c:100nm<ic50<1μm；d:100μm<ic50<1μm；
结果显示本发明的化合物对c-met激酶有不同程度的抑制活性，部分化合物在对c-met激酶抑制ic50值甚至达到10nm以下，是有效的c-met激酶抑制剂，且抑制活性超过了现有的其他c-met激酶抑制剂如nps-1034、tivantinib等。
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