喹诺酮化合物的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及喹诺酮类化合物及其制药用途。
【背景技术】
[0002]难辨梭菌(Clostridium difficile)感染与消费抗生素相关，所述抗生素扰乱肠 道的正常微生物菌群，使难辨梭菌自身定居并产生疾病。目前，只有万古霉素或甲硝唑被推 荐用于治疗，且许多患者遭受感染复发（Expert 0pin.Ther.Patents(2010)20(10), pp.1389-1399)。
[0003] EP2177214A1描述了奥泽沙星对难辨梭菌的用途。
[0004] 一些用作抗菌剂的喹诺酮类化合物披露于JP1-319463 A、W099/51588、W099/ 03465、JP3-66301 B 和 W099/07682 中。
[0005] 发明概述 本发明的目的是提供新的喹诺酮化合物，其具有优良的抗微生物活性，尤其为优良的 抗难辨梭菌的抗微生物活性。本发明另一目的是提供含有所述喹诺酮化合物的药物组合 物，其有用于预防或治疗多种感染性疾病，所述感染性疾病包括抗生素相关性腹泻(AAD)诸 如难辨梭菌相关性腹泻(CDAD)。本发明再一目的是提供预防或治疗细菌感染包括AAD诸如 CDAD的方法，其包括给人类或动物施用所述的喹诺酮化合物。
[0006] 本发明提供如下项1至27中所述的喹诺酮化合物、包括所述化合物的药物组合物、 所述化合物的用途、和预防或治疗细菌感染的方法。
[0007] 项1.由式（I)表示的化合物 其中
X是氢原子或氟原子； R是氢原子或烷基； R1是（1)任选被1至3个卤素原子取代的环丙基或(2)任选被1至3个卤素原子取代的苯 基； R2是氢原子;任选被1或2个选自卤素原子和羟基的取代基取代的烷基;烷氧基;卤代烷 氧基;卤素原子;氛基;环丙基;硝基;氣基；甲醜基;链烯基或炔基;或 R1和R2键合以形成任选被烷基取代的5-或6-元的环； R3是 (1)下式的稠合杂环基团
其中 =表示单键或双键， X1 是 C(R5)或N， R4是氢原子或烷基，和 R5是(a)氢原子， (b) 卤素原子， (c) 氰基， (d) 硝基， (e) 羟基， (f) 任选被1至3个卤素原子取代的烷基， (g) 链烯基或炔基， (h) 芳基，或 (i) 任选被1至3个卤素原子取代的烷氧基， 当X1是C(R5)时，R4和R5任选地键合以形成任选被氧代取代的5-或6-元的环； 所述的稠合杂环基团任选被1或2个选自卤素原子、氰基、硝基、羟基和烷基的取代基取 代， (2)下式的基团
其中 X2是C(R8)或N，和 R6、R7和R8各自独立地为， (a) 氢原子， (b) 卤素原子， (c) 氰基， (d) 硝基， (e) 氨基， (f) 烷基，其任选被1至3个选自卤素原子、烷氧基和氨基的取代基取代， (g) 链烯基， (h) 炔基， (i) 芳基， (j) 甲酰基或CH=N-〇H， (k) 羧基， (l) 氨基甲酰基， (m) 任选被烷基取代的5-至10-元的芳香族杂环基，或 (n) 链烯基氧基， (3) 下式的基团
其中 X3和X4是N，或 X3是N和X4是CR"，其中R〃是氢原子、氨基、羟基、任选被1至3个选自烷氧基和二甲基氨 基的取代基取代的烷基、或巯基，或 X3是CH和X4是N， R'是氢原子或任选被1至3个选自取代的羟基和氨基的取代基取代的烷基，和 R6定义如上， (4) 下式的基团
其中 表亦单键或双键，和R6定乂如上， (5)3-吡啶基，其任选被1或2个选自下列的取代基取代 (a) 卤素原子， (b) 氰基， (c) 硝基， (d) 羟基， (e) 氨基， (f) 烷基，其任选被1至3个选自卤素原子、烷基氨基、二烷基氨基和羟基的取代基取代， (g) 链烯基、炔基 (h) 芳基， (i) 环烷基， (j) 烷氧基， (k) 烷基氣基， (l) 一烷基氣基， (m) 任选被1至3个卤素原子取代的苯基氨基， (n) 任选被烷氧基羰基取代的环状氨基， (〇)甲酰基， (P)任选被烷基取代的氨基甲酰基，所述烷基任选被羟基取代，和 (q)任选被烷基取代的5-至10-元的芳香族杂环基， (6) 任选被卤素原子取代的4-吡啶基， (7) 5-嘧啶基，其任选被1或2个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基和羧基的取代基取代， (8) 2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基或 苯并噻唑基，各自任选被1或2个选自下列的取代基取代 (a) 卤素原子， (b) 氰基， (c) 硝基， (d) 羟基， (e) 烷基，其任选被1至3个选自氨基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代 基取代， (f) 烷氧基， (g) 甲酰基， (h) 羧基，和 (j)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基 (i) 烷氧基幾基， (ii)任选被选自下列的取代基取代的烷基羰基 (A) 任选被1至3个烷基取代的环烷基氧基， (B) 烷基氨基， (C) 二烷基氨基， (D) 任选被烷氧基羰基取代的环状氨基，和 (E) 卤素原子， (i i i)任选被1至3个选自烷基和烷氧基的取代基取代的苯基羰基， (iv) 环烷基幾基， (v) 任选被烷基取代的5-至10-元的芳香族杂环基羰基，所述烷基任选被1至3个卤素原 子取代， (vi) 苄基羰基，其任选被1至3个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代， (vii) 任选被烷氧基取代的芳基磺酰基， (vi i i)环烷基烷基磺酰基，其任选被1至3个选自烷基和氧代的取代基取代， (ix) 任选被1至3个烷基取代的5-至10-元的芳香族杂环基磺酰基，和 (x) -C (= N-CN) -SR9，其中 R9 是烷基， (9) 下式的基团
其中 Y1、Y2、Y3和Y4之一是N或N+ (-0_)，和其余三个各自是C(R25)、C(R26)和C(R27)， W是0、S、NH或 N(R23) R23是氢原子或烷基，和 R24、R25、R26和R27各自独立地为， (a) 氢原子， (b) 氰基，或 (c) 硝基， (10) 下式的基团
其中 R28是氢原子或羟基，和 R29是氢原子或烷基， (11) 下式的基团 其中
X5 是 C(Rn)或N， X6是CH2、C( =0)、0、S、S02或N(R12)， X7 是 CH(R13)、C(=0)或 N(R14)， X8 是 CH(R15)或 C(=0)， R1()、R12和R14各自独立地为， (a) 氢原子或 (b) 烷基，和 R11、R13和R15各自独立地为， (a) 氢原子， (b) 卤素原子， (c) 氰基， (d) 硝基， (e) 氨基， (f) 烷基氣基， (g) 一烷基氣基， (h) 任选被羟基取代的烷基，或 (i) 链烯基， 当X5是C(Rn)时，R1U和R11任选地键合以形成任选被烷基或氧代取代的5-或6-元的环， 以及当X6是N (R12)和X7是CH (R13)时，R12和R13任选地键合以形成5-或6-元的环， (12)下式的基团 其中R16是 (a) 氢原子，
(b) 烷基，其任选被1至3个选自氰基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代， (c) 任选被羧基取代的链烯基， (d) 甲酰基， (e) 羧基， (f) 氨基甲酰基， (g) -C(R17)=N-〇H，其中R17是氢原子、氰基或羟基， (h) 5-至10-元的芳香族杂环基，其任选被烷基、烷氧基羰基、羧基或苯基取代，或 (i) 氰基， (13)下式的基团 其中
R18是氢原子或任选被1至3个选自卤素原子和苯基的取代基取代的烷基， n是0或1， R19、R2°和R33各自独立地为， (a) 氢原子， (b) 卤素原子， (c) 氰基， (d) 任选被1至3个选自下列的取代基取代的烷基 (i) 卤素原子， (ii) 氰基， (iii) 羟基， (iv) 氨基， (v) 烷基氣基， (Vi)二烷基氨基，和 (Vi i )任选被烷基取代的环状氨基， (e) 烷氧基， (f) 任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基 (i) 任选被环状氨基取代的烷基羰基， (ii) 烷基磺酰基， (iii) 氨基甲酰基， (iv) 烷基、环烷基或环烷基烷基，和 (v) 5-至10-元的饱和杂环基， (g) 羧基， (h) 烷氧基幾基， (i) 任选被烷基取代的氨基甲酰基，所述烷基任选被氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷 氧基羰基氨基取代， (j) 甲酰基， (k) 任选被烷基取代的5-至10-元的芳香族杂环基， (1 )-CH=N-〇R21，其中R21是氢原子或任选被烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基， (m) 硝基， (n) 任选被氨基取代的5-至10-元的饱和杂环基， (〇)苯基，或 (P)-NHC(SMe)=CHCN， (14) 下式的基团 其中
R3()是(a)氢原子， (b) 卤素原子， (c) 氰基， (d) 任选被1至3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的烷基， (e) 链烯基， (f) 炔基， (g) 烷氧基， (h) 甲酰基， (i) -CH=N-〇H，或 (j) 氨基甲酰基， (15) 萘基或异色烯基（isochromenyl)， (16) 喹啉基或异喹啉基、或它们的氧化物衍生物， (17) 下式的基团
(18) 下式的基团 其中
U是0或S，和 R31是(a)氢原子， (b) 卤素原子， (c) 任选被1至3个卤素原子取代的烷基， (d) 羧基， (e) 硝基， ⑴氰基，或 (g)氨基， (19) 下式的基团 其中
R32是(a)卤素原子， (b) 苯基，或 (c) 下式的基团
(20) 下式的基团 其中
R34和R35各自独立地为， (a) 氢原子，或 (b) 氣基烷基， 或 R34和R35键合以形成任选被氨基或氧代取代的6-元环， (21) 下式的基团 其中R36是
(a) 氢原子， (b) 卤素原子， (c) 硝基，或 (d) 噻吩基，或 (22)下式的基团
或其盐。
[0008]项1A.项1的化合物，其中 X是氢原子或氟原子； R是氢原子或烷基； R1是（1)任选被1至3个卤素原子取代的环丙基或(2)任选被1至3个卤素原子取代的苯 基； R2是烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氯原子或氰基;或R1和R2键合以形成任选被烷基取代的 5-或6-元的环;和 R3是 (1)下式的稠合杂环基团
其中 =：￡表示单键或双键， X1 是 C(R5)或N， R4是氢原子或烷基，和 R5是(a)氢原子， (b) 卤素原子， (c) 氰基， (d) 硝基， (e) 羟基， (f) 任选被1至3个卤素原子取代的烷基， (g) 链烯基或炔基， (h) 芳基，或 (i) 任选被1至3个卤素原子取代的烷氧基， 当X1是C(R5)时，R4和R5任选地键合以形成任选被氧代取代的5-或6-元的环； 所述的稠合杂环基团任选被1或2个选自卤素原子、氰基、硝基、羟基和烷基的取代基取 代， (2) 下式的基团 其中
X2是C(R8)或N，和 R6、R7和R8各自独立地为， (a) 氢原子， (b) 卤素原子， (c) 氰基， (d) 硝基， (e) 氨基， (f) 烷基，其任选被1至3个选自卤素原子、烷氧基和氨基的取代基取代， (g) 链烯基， (h) 炔基， (i) 芳基， (j) 甲酰基或CH=N-〇H， (k) 羧基， (l) 氨基甲酰基，或 (m) 任选被烷基取代的5-至10-元的芳香族杂环基， (3) 下式的基团
其中 X3和X4是N，或 X3是N和X4是CR"，其中R"是氢原子、氨基、羟基、烷基或巯基，或 X3是CH和X4是N， R'是氢原子或任选被1至3个选自取代的羟基和氨基的取代基取代的烷基，和 R6定义如上， (4)下式的基团
其中 表示单键或双键，和R6定义如上， (5)3-吡啶基，其任选被1或2个选自下列的取代基取代 (a)卤素原子， (b) 氰基， (c) 硝基， (d) 羟基， (e) 氨基， (f) 烷基，其任选被1至3个选自卤素原子、烷基氨基、二烷基氨基和羟基的取代基取代， (g) 链烯基或炔基， (h) 芳基， (i) 环烷基， (j) 烷氧基， (k) 烷基氣基， (l) 一烷基氣基， (m) 任选被1至3个卤素原子取代的苯基氨基， (n) 任选被烷氧基羰基取代的环状氨基， (〇)甲酰基， (P)任选被烷基取代的氨基甲酰基，所述烷基任选被羟基取代，和 (q)任选被烷基取代的5-至10-元的芳香族杂环基， (6) 任选被卤素原子取代的4-吡啶基， (7) 5-嘧啶基，其任选被1或2个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基和羧基的取代基取代， (8) 2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基或 苯并噻唑基，各自任选被1或2个选自下列的取代基取代 (a) 卤素原子， (b) 氰基， (c) 硝基， (d) 羟基， (e) 烷基，其任选被1至3个选自氨基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代 基取代， (f) 烷氧基， (g) 甲酰基， (h) 羧基，和 (j)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基 (i) 烷氧基幾基， (ii)任选被选自下列的取代基取代的烷基羰基 (A) 任选被1至3个烷基取代的环烷基氧基， (B) 烷基氨基， (C) 二烷基氨基， (D) 任选被烷氧基羰基取代的环状氨基，和 (E) 卤素原子， (i i i)任选被1至3个选自烷基和烷氧基的取代基取代的苯基羰基， (iv)环烷基幾基， (V)任选被烷基取代的5-至10-元的芳香族杂环基羰基，所述烷基任选被1至3个卤素原 子取代， (vi) 苄基羰基，其任选被1至3个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代， (vii) 任选被烷氧基取代的芳基磺酰基， (vi i i)环烷基烷基磺酰基，其任选被1至3个选自烷基和氧代的取代基取代， (ix) 任选被1至3个烷基取代的5-至10-元的芳香族杂环基磺酰基，和 (x) -C (= N-CN) -SR9，其中 R9 是烷基， (9) 下式的基团
其中 Y1、Y2、Y3和Y4之一是N或N+ (-0_)，和其余三个各自是C(R25)、C(R26)和C(R27)， W是〇、S或N(R23) R23是氢原子或烷基，和 R24、R25、R26和R27各自独立地为， (a) 氢原子， (b) 氰基，或 (c) 硝基， (10) 下式的基团 其中
R28是氢原子或羟基，和 R29是氢原子或烷基， (11) 下式的基团 其中
X5 是 C(Rn)或N， X6是CH2、C( =0)、0、S、S02或N(R12)， X7 是 CH(R13)、C(=0)或 N(R14)， X8 是 CH(R15)或 C(=0)， R1()、R12和R14各自独立地为， (a) 氢原子或 (b) 烷基，和 R11、R13和R15各自独立地为， (a) 氢原子， (b) 卤素原子， (c) 氰基， (d) 硝基， (e) 氨基， (f) 烷基氣基， (g) 一烷基氣基， (h) 任选被羟基取代的烷基，或 (i) 链烯基， 当X5是C(Rn)时，R1U和R11任选地键合以形成任选被烷基或氧代取代的5-或6-元的环， 以及当X6是N (R12)和X7是CH (R13)时，R12和R13任选地键合以形成5-或6-元的环，
(12)下式的基团 其中R16是 (a) 氢原子， (b) 烷基，其任选被1至3个选自氰基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代， (c) 任选被羧基取代的链烯基， (d) 甲酰基， (e) 羧基， (f) 氨基甲酰基， (g) -C(R17)=N-〇H，其中R17是氢原子、氰基或羟基， (h) 5-至10-元的芳香族杂环基，其任选被烷基、烷氧基羰基、羧基或苯基取代，或 (i) 氰基， (13) 下式的基团
其中 R18是氢原子或任选被1至3个选自卤素原子和苯基的取代基取代的烷基，和 R19和R2Q各自独立地为， (a) 氢原子， (b) 卤素原子， (c) 氰基， (d) 任选被1至3个选自下列的取代基取代的烷基 (i) 卤素原子， (ii) 氰基， (iii) 羟基， (iv) 氨基， (v) 烷基氣基， (Vi)二烷基氨基，和 (Vi i )任选被烷基取代的环状氨基， (e) 烷氧基， (f) 任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基 (i) 任选被环状氨基取代的烷基羰基， (ii) 烷基磺酰基， (iii) 氨基甲酰基，和 (iv) 烷基或环烷基， (g) 羧基， (h) 烷氧基幾基， (i) 任选被烷基取代的氨基甲酰基，所述烷基任选被氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷 氧基羰基氨基取代， (j) 甲酰基， (k) 任选被烷基取代的5-至10-元的芳香族杂环基， (1 )-CH=N-〇R21，其中R21是氢原子或任选被烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基，或 (m)硝基， (14) 下式的基团
其中 R3()是(a)氢原子， (b) 卤素原子， (c) 氰基， (d) 任选被1至3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的烷基， (e) 链烯基， (f) 炔基， (g) 烷氧基， (h) 甲酰基，或 (i) -CH=N-〇H, (15) 萘基或异色烯基，或 (16) 喹啉基或异喹啉基、或它们的氧化物衍生物， 或其盐。
[0009]项2.项1或1A的化合物或其盐，其中X是氟原子。
[0010]项3.项域1A的化合物或其盐，其中R3是下式的稠合杂环基团
其中?vX1和R4如项1中所定义，且所述的稠合杂环基团任选被1或2个选自卤素原 子、氰基、硝基、羟基和烷基的取代基取代。
[0011]项4.项1或1A的化合物或其盐，其中R3是下式的基团
其中X2、R6和R7如项1中所定义。
[0012]项5.项1或1A的化合物或其盐，其中R3是下式的基团
其中X3、X4、R6和R'如项1中所定义。
[0013]项6.项1或1A的化合物或其盐，其中R3是下式的基团
其中=?和护如项1中所定义。
[0014]项7.项1或1A的化合物，其中R3是下式的基团
其中R22是 (a) 卤素原子， (b) 氰基， (c) 硝基， (d) 烷基，其任选被1至3个选自卤素原子、烷基氨基、二烷基氨基和羟基的取代基取代， (e) 链烯基或炔基， (f) 芳基， (g) 环烷基， (h) 烷氧基， (i) 甲酰基，或 (j)