一种哌嗪单盐酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种式(1)所示的哌嗪单盐酸盐的制备方法，由无水哌嗪与过量氯化氢反应得到哌嗪双盐酸盐，哌嗪双盐酸盐与相等物质量的无水哌嗪反应制得。本发明为新型药物、合成染料、农药等的研发提供了基础。
【专利说明】
一种哌嗪单盐酸盐的制备方法 (一)
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种哌嗪单盐酸盐的制备方法。 (二)
【背景技术】
[0002] 哌嗪单取代化合物由于其特殊的结构成为众多药物合成中的关键中间体，合成哌 嗪类单取代化合物具有非常重要的药学价值及经济价值。哌嗪的烷基化反应中，由于是连 串反应，所得物同时有单取代、双取代及反应原料的混合物;为了获得高收率的N-单烷基化 产物，应当对原料配比、反应时间、反应温度、加入催化剂的种类等反应条件进行优化。N-甲 基哌嗪和N-乙基哌嗪作为重要的哌嗪衍生物，是应用广泛的化工原料和医药中间体。如N-甲基哌嗪可用于喹诺酮类药物左旋氧氟沙星的合成，N-乙基哌嗪是合成兽药蒽氟沙星、合 成染料及植物保护剂的重要中间体。N-单酰基哌嗪衍生物是药物合成的重要中间体。由于 哌嗪有两个活性相同的氨基，所以，如果采用一般的酰化方法进行酰化反应，就会得到较多 的双酰化哌嗪副产物。因此，N-单酰基哌嗪的合成关键是如何减少双酰化物的生成。pH值、 溶剂、温度是单酰化反应的主要影响因素。通常采用的是先保护一个氨基后再酰化和脱保 护的方法，如甲酰基保护法、乙氧基保护法以及成盐保护法等。但这些方法反应步骤多，反 应条件不易控制，收率低。由此可见，合成这类化合物的方法有待改进。哌嗪类单取代化合 物合成的关键就是尽量避免二取代物的生成，提高单取代物的产率。根据反应物及产物物 化性质的不同，可以选择恰当的反应途径，适当的哌嗪原料，合适的反应温度及时间，合理 的后处理方法已达到高产率生成哌嗪类单取代物。
[0003] 哌嗪单取代化合物的制备按照现有方法收率都较低或成本高，很难控制双取代物 的生成，所以收率不高，例如文献[唐巍，赵增任，赵晋.科教文汇.哌嗪类单取代化合物的合 成[J]. 2008.02:196]报道，苄基哌嗪类单取代化合物的合成收率44.2%-69%，后处理成本 高，废渣多，环境污染重。
[0004] 尚未见有关哌嗪单盐酸盐的制备的生产报道。本发明方法收率高、三废少、成本 低。本发明为新药研究与开发提供了基础。 (三)
【发明内容】
[0005] 本发明目的是提供一种哌嗪单盐酸盐的制备方法。
[0006] 本发明的目的是这样实现的：
[0007] 哌嗪单盐酸盐的制备：
[0009]无水哌嗪(2)加入到极性溶剂中，搅拌溶解，室温下通入干燥氯化氢气体，直至不 吸收继续通气1小时，过滤，母液回用，固体用少量溶剂洗涤后干燥，得哌嗪双盐酸盐(3 )，将 (3)与等物质量的（2)加入到极性溶剂中，0°C~回流温度下搅拌12-24小时，冷却过滤，洗涤 干燥得哌嗪单盐酸盐(1)。
[0010] 所说的极性溶剂为Q-C6的醇、四氢呋喃、1，4_二氧六环、乙腈、DMF，优选1，4_二氧 六环、乙腈、DMF，最优选1，4_二氧六环。极性溶剂体积用量以式(2)化合物物质的量计为2-10ml/mmol，优选4ml/mmol 〇
[0011] 哌嗪双盐酸盐(3)与无水哌嗪(2)物质量相等。
[0012] 反应温度为0°C~回流温度，优选回流温度。
[0013] 反应时间为12-24小时，优选18-24小时，最优20-24小时。
[0014] 所说的极性溶剂为Q-C6的醇、四氢呋喃、1，4_二氧六环、乙腈、DMF，优选1，4_二氧 六环、乙臆、DMF，最优选乙臆。
[0015 ] 极性溶齐I」体积用量以式⑴化合物物质的量计为2-10m 1 /mmo 1，优选4m 1 /mmo 1。
[0016] 与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在:本发明提供了一种哌嗪单盐酸 盐的制备方法，为作为关键医药中间体的哌嗪单取代化合物的提供了低成本、低污染的原 料与便捷方法，为含哌嗪基团的新药研发提供了基础。 (四）【具体实施方式】
[0017] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此：
[0018] 本发明的哌嗪单盐酸盐类化合物(1)可以如下方法制备：
[0019] 实施例1
[0020] 哌嗪单盐酸盐(1)
[0021] 250mL圆底烧瓶中加入20mmol化合物（2)、100mL 1，4_二氧六环，在20°C下搅拌通 入干燥氯化氢，约2小时后基本不吸收，继续搅拌通氯化氢1小时，室温搅拌3小时过滤，10mL 1，4-二氧六环洗涤，合并洗液及滤液回用，固体干燥得哌嗪双盐酸盐(3 )，将(3)加入250mL 圆底烧瓶中，加入与（3)等物质量的无水哌嗪(2)，加入1，4-二氧六环100mL，搅拌升温回流 反应12小时，冷却至室温，过滤，lOmL 1，4-二氧六环洗涤，合并洗液及滤液回用，固体干燥 得哌嗪单盐酸盐（1 )，产率98 %，标准硝酸银滴定，测得Cr含量28.95 % (理论量28.98 % )。 [0022] 实施例2 [0023] 哌嗪单盐酸盐（1)
[0024] 250mL圆底烧瓶中加入20mmo 1化合物（2)、200mL乙腈，在0°C下搅拌通入干燥氯化 氢，约4小时后基本不吸收，继续搅拌通氯化氢1小时，室温搅拌3小时过滤，10mL乙腈洗涤， 合并洗液及滤液回用，固体干燥得哌嗪双盐酸盐(3 )，将(3)加入250mL圆底烧瓶中，加入与 (3)等物质量的无水哌嗪（2)，加入乙腈180mL，搅拌升温回流反应24小时，冷却至室温，过 滤，10mL乙腈洗涤，合并洗液及滤液回用，固体干燥得哌嗪单盐酸盐（1)，产率96.2%，标准 硝酸银滴定，测得Cr含量28.92 % (理论量28.98 % )。
[0025] 实施例3 [0026] 哌嗪单盐酸盐(1)
[0027] 250mL圆底烧瓶中加入20mmol化合物(2)、120mL DMF，在室温下搅拌通入干燥氯化 氢，约3小时后基本不吸收，继续搅拌通氯化氢1小时，升温至回流搅拌3小时冷却过滤，10mL DMF洗涤，合并洗液及滤液回用，固体干燥得哌嗪双盐酸盐（3)，将（3)加入250mL圆底烧瓶 中，加入与（3)等物质量的无水哌嗪(2)，加入DMF 180mL，搅拌升温回流反应20小时，冷却至 室温，过滤，10mL乙腈洗涤，固体干燥得哌嗪单盐酸盐（1 )，产率97.5%，标准硝酸银滴定，测 得C1-含量29.02 % (理论量28.98 % )。
[0028] 实施例4 [0029] 哌嗪单盐酸盐(1)
[0030] 250mL圆底烧瓶中加入20mmol化合物(2)、40mL甲醇，在室温下搅拌通入干燥氯化 氢，基本不吸收后，继续搅拌通氯化氢1小时，升温至回流搅拌3小时冷却过滤，10mL甲醇洗 涤，合并洗液及滤液回用，固体干燥得哌嗪双盐酸盐(3)，将(3)加入250mL圆底烧瓶中，加入 与（3)等物质量的无水哌嗪（2)，加入甲醇40mL，搅拌升温回流反应24小时，冷却至室温，过 滤，10mL甲醇洗涤，固体干燥得哌嗪单盐酸盐（1 )，产率95.9%，标准硝酸银滴定，测得Cr含 量28.89% (理论量28.98%)。
【主权项】
1. 一种式(1)所示的哌嗪单盐酸盐的制备方法。2. 如权利要求1所述的一种式（1)所示的哌嗪单盐酸盐的制备方法，其特征在于以无水 哌嗪(2)于极性溶剂中通入过量干燥氯化氢制得哌嗪双盐酸盐式(3)。3. 如权利要求1所述的一种式（1)所示的哌嗪单盐酸盐的制备方法，其特征在于将(3) 与等物质量的（2)加入到极性溶剂中，0°C~回流温度下搅拌12-24小时，冷却过滤，洗涤干 燥得哌嗪单盐酸盐(1)。4. 所述极性溶剂为C1-C6烷基醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、DMF中的一种或多种，优选 甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、DMF，最优选1，4-二氧六环。5. 所述0°C~回流温度，优选回流温度。6. 所述搅拌12-24小时，优选20-24小时。
【文档编号】C07D295/027GK106045941SQ201610443691
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月16日
【发明人】孙国香, 汪艺宁, 柏云杉, 陈爱华, 陈松
【申请人】盐城工学院