一种四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药合成领域，具体来说是四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，具体来说就是一种由氧代环己四醇与丝氨醇反应经2?甲基吡啶?N?甲硼烷还原制备四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺。本申请采取利用2?甲基吡啶?N?甲硼烷为还原剂代替剧毒且价格昂贵的氰基硼氢化钠，降低了合成工艺的成本和对环境的污染。利用结晶工艺对粗品进行提纯，简化了提纯工艺，提高了产品收率。
【专利说明】
-种四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺
技术领域
[0001] 本发明属于医药合成领域，具体来说是四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，具 体来说就是一种由氧代环己四醇与丝氨醇反应经2-甲基化晚-N-甲棚烧还原制备四苄基伏 格列波糖盐酸盐的制备工艺。
【背景技术】
[0002] 伏格列波糖最早由日本化keda公司开发，1994年首次W商品名Basen在日本上市， 用于治疗糖尿病餐后血糖升高。目前，化学法制备伏格列波糖主要有两种：
[0003] -种是由井冈霉醇胺和1,3-二径基丙酬反应经氯基棚氨化钢还原得到伏格列波 糖，如下所示。
[0004；
[0005] 另一种是由（15)-(1巧圣基），2,4/l，3)-2,3,4-Ξ-0-苄基-1-C-[(节氧基)-甲基]- 5-氧-l，2,3,4-环己四醇和丝氨醇反应经氯基棚氨化钢还原得到四苄基伏格列波糖，再经 过脱苄基得到伏格列波糖，如下所示。
[0006]
[0007]上述两种方法用到氯基棚氨化钢做还原剂。氯基棚氨化钢不仅价格贵，而且在酸 性条件下易爆炸，放出剧毒气体氨氯酸，污染环境。反应后废液处理复杂。所W，开发一种新 型还原剂代替氯基棚氨化钢，有很大市场前景。
【发明内容】
[000引为了克服现有技术中的缺陷，本申请采取利用2-甲基化晚-N-甲棚烧为还原剂代 替剧毒且价格昂贵的氯基棚氨化钢，降低了合成工艺的成本和对环境的污染。利用结晶工 艺对粗品进行提纯，简化了提纯工艺，提高了产品收率。
[0009] 为了实现上述目的，本申请采取的技术方案如下：
[0010] -种四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺如下：
[0011]
[0012]四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，具体步骤如下：
[001引（1)四苄基伏格列波糖粗品的制备
[0014] 将氧代环己四醇溶于10~15倍质量的溶剂中，加入丝氨醇，酸，在10~30°C下，反 应1小时，加入2-甲基化晚-N-甲棚烧，在10~30°C下反应16小时，蒸干溶剂，得到粗品；
[0015] (2)四苄基伏格列波糖盐酸盐结晶
[0016] 往粗品中加入10~15倍质量的溶剂，用5~10倍质量的水洗涂两次，5~10倍质量 的盐酸水溶液洗涂两次，有机相在10~40°C下揽拌结晶16小时，过滤，洗涂，烘干，得四苄基 伏格列波糖盐酸盐。
[0017]步骤(1)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种;所述的酸为乙酸，甲酸，浓 盐酸，浓硫酸的一种，用量为氧代环己四醇物质的量2~5倍;所述的丝氨醇用量为氧代环己 四醇物质的量1.0~4.0倍；
[001引所述的2-甲基化晚-N-甲棚烧的用量为氧代环己四醇物质的量的0.5~2.0倍。
[0019] 步骤（2)中，所述的溶剂为二氯甲烧，乙酸乙醋的一种;所述的盐酸浓度为0.3~ 3. Omol/l;所述的溫度范围为10~40°C。
[0020] 关于本发明的创新点，可W通过下述方面阐述：
[0021] (1)本发明采用2-甲基化晚-N-甲棚烧为还原剂代替剧毒且价格昂贵的氯基棚氨 化钢，降低了成本。
[0022] (2)本发明简化了工艺，反应溫度溫和，后处理简便，产生的Ξ废少，适合工业化生 产。
【具体实施方式】：
[0023] 实施例一：
[0024] 往氧代环己四醇（lOg，18mmo 1)中加入lOOmL甲醇，2g丝氨醇，2ml甲酸，15 °C下，揽 拌1小时，加入α.93g，18mmol)2-甲基化晚-N-甲棚烧，在15°C下，反应16小时。蒸干溶剂得 到粗品。
[0025] 往粗品中加入120mL EA，分别用40血水洗两次，40mL 0.5M HC1水溶液洗2次，有机 相在15°C揽拌16小时，抽滤、烘干得到四苄基伏格列波糖盐酸盐8.7g，收率73%。
[0026] 实施例二：
[0027] 往氧代环己四醇（lOg，18mmo 1)中加入lOOmL乙醇，4g丝氨醇，2ml乙酸，20°C下，揽 拌1小时，加入α.93g，18mmol)2-甲基化晚-N-甲棚烧，在2(rC下，反应16小时。蒸干溶剂得 到粗品。
[0028] 往粗品中加入lOOmLEA，分别用50mL水洗两次，50mL 1M HC1水溶液洗2次，有机相 在20°C揽拌16小时，抽滤、烘干得到四苄基伏格列波糖盐酸盐7.3g，收率61%。
[0029] 实施例Ξ:
[0030] 往氧代环己四醇（lOg，18mmo 1)中加入lOOmL乙醇，3g丝氨醇，2ml乙酸，30 Γ下，揽 拌1小时，加入α.93g，18mmol)2-甲基化晚-N-甲棚烧，在2(rC下，反应16小时。蒸干溶剂得 到粗品。
[0031] 往粗品中加入lOOmLEA，分别用50mL水洗两次，50mL 0.5Μ HC1水溶液洗2次，有机 相在20°C揽拌16小时，抽滤、烘干得到四苄基伏格列波糖盐酸盐6.2g，收率53%。
[0032] 实施例四：
[0033] 往氧代环己四醇（lOg，ISmmol)中加入lOOmL甲醇，知丝氨醇，3ml浓盐酸，20Γ下， 揽拌1小时，加入（1.93g，18mmo 1)2-甲基化晚-N-甲棚烧，在20°C下，反应16小时。蒸干溶剂 得到粗品。
[0034] 往粗品中加入lOOmL二氯甲烧，分别用40mL水洗两次，40mL 2M HC1水溶液洗2次， 有机相在20°C揽拌16小时，抽滤、烘干得到四苄基伏格列波糖盐酸盐6.72g，收率56%。
[00对实施例五：
[0036] 往氧代环己四醇（lOg，ISmmol)中加入lOOmL甲醇，5g丝氨醇，2ml浓硫酸，30Γ下， 揽拌1小时，加入(3.87g，36mmo 1)2-甲基化晚-N-甲棚烧，在30°C下，反应16小时。蒸干溶剂 得到粗品。
[0037] 往粗品中加入lOOmL二氯甲烧，分别用30mL水洗两次，30mL 2M HC1水溶液洗2次， 有机相在30°C揽拌结晶16小时，抽滤、烘干得到四苄基伏格列波糖盐酸盐6. Ig，收率51%。
【主权项】
1. 一种四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，其特征在于，如下所示：2. 如权利要求1所述的四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，其特征在于，具体步骤如 下： (1) 四苄基伏格列波糖粗品的制备 将氧代环己四醇溶于10~15倍质量的溶剂中，加入丝氨醇，酸，在10~30°C下，反应1小 时，加入2-甲基化晚-N-甲棚烧，在10~30°C下反应16小时，蒸干溶剂，得到粗品； (2) 四苄基伏格列波糖盐酸盐结晶 往粗品中加入10~15倍质量的溶剂，用5~10倍质量的水洗涂两次，5~10倍质量的盐 酸水溶液洗涂两次，有机相在10~40°C下揽拌结晶16小时，过滤，洗涂，烘干，得四苄基伏格 列波糖盐酸盐。3. 如权利要求2所述的四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中， 所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。4. 如权利要求2所述的四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中， 所述的酸为乙酸，甲酸，浓盐酸，浓硫酸中的一种，用量为氧代环己四醇物质的量2~5倍;所 述的丝氨醇用量为氧代环己四醇物质的量0.5~2.0倍。5. 如权利要求2所述的四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中， 所述的2-甲基化晚-N-甲棚烧的用量为氧代环己四醇物质的量的0.5~2.0倍。6. 如权利要求2所述的四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中， 所述的溶剂为二氯甲烧，乙酸乙醋中的一种;所述的盐酸水溶液浓度为0.3~3.Omol/L。
【文档编号】C07C249/02GK106083618SQ201610460719
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月23日
【发明人】陈强, 陈伟, 王玲, 杨申勇
【申请人】艾美科健（中国）生物医药有限公司