二肽类化合物的盐酸盐及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种二肽类化合物的盐酸盐及其制备方法，该方法包括：利用第一有机溶剂对式2所示化合物进行溶解；将式2所示化合物的溶解液与氯化氢的第二有机溶剂接触，以便得到式1所示化合物的第一粗品。利用本发明提供的方法，将二肽类化合物盐酸盐从溶液中形成逼出，所得产品纯度高，性状和稳定性均很好，便于运输和长时间放置。
【专利说明】
二肽类化合物的盐酸盐及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体而言，本发明涉及一种二肽类化合物的盐酸盐及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，二肽及其类似物在医药和生物行业中得到越来越多的应用，其需求量也 逐年变大，然而目前所制备得到的产品纯度低，并且性状不是特别好，很容易吸潮，不稳定。 为便于长时间放置和便于运输，技术人员通常选择制成盐酸盐，但大部分盐酸盐化合物表 面容易吸附更多的盐酸，造成二肽或者多肽类氨基酸的等电点发生改变，从而无法从反应 液中正常析出，故现有技术中并未见到固态的二肽类化合物盐酸盐产品。该技术问题也一 直难以得到解决。
[0003] 因此，目前制备二肽类化合物的盐酸盐的方法有待进一步改进。
【发明内容】
[0004] 本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一或至少提供一种 有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种式1所示二肽类化合物的盐酸盐及 其制备方法，所得产品纯度高，且制备方法简单，成本低，适于工业化大生产。
[0005] 在本发明的第一个方面，本发明提供了一种式1所示二肽类化合物盐酸盐。根据本 发明的实施例，所述化合物为如下结构。
[0007] 发明人惊奇的发现，所制得的二肽类化合物盐酸盐便于从溶液中形成逼出，所得 产品纯度高，性状和稳定性均很好，便于运输和长时间放置。
[0008] 在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备式1所示化合物的方法，所述方法包 括：
[0009] (1)利用第一有机溶剂对式2所示化合物进行溶解；
[0010] (2)将式2所示化合物的溶液与氯化氢的第二有机溶剂接触，以便得到式1所示化 合物的第一粗品。
[0012] 在本文中所使用的术语"接触"应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应 物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中， "化合物N"在本文中有时也称为"式N所示化合物"，在本文中N为1 一2的任意整数，例如"化 合物2"在本文中也可以称为"式2所示化合物"。
[0013] 在本发明的描述中，需要理解的是，术语"第一"、"第二"仅用于描述目的，而不能 理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有"第 一"、"第二"的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中， "多个"的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0014] 根据本发明实施例的式1所示化合物的合成方法，还可以具有以下附加技术特征：
[0015] 根据本发明的实施例，步骤⑵中，在零下2摄氏度-12摄氏度下，将式2所示化合物 与氯化氢的第二有机溶剂接触，优选为在5摄氏度-10摄氏度下;温度过低，反应进度很慢， 原料残留过大;温度过高，反应变杂，有杂质生成，特别是是化合物2结构式上的羟基会脱 掉。
[0016] 根据本发明的具体实施例，步骤(2)中的接触的时间为3-4小时。从动力学角度分 析，反应进度与时间和反应底物的浓度有关系，接触时间低于3小时，原料残留过大，时间过 长，影响反应的效率，通过多次试验发明人发现接触3-4小时最好。
[0017] 根据本发明的具体实施例，步骤⑵中，通过HPLC监测式2所示化合物，控制其小于 2.0重量％时，停止反应。式2所示化合物残留过大，会导致反应收率偏低，而且反应不完的 式2所示化合物在产品中属于一个已知杂质，很难除掉。
[0018] 根据本发明的实施例，所述第一有机溶剂为选自二氯甲烷，二氧六环，四氢呋喃和 2-甲基四氢呋喃中的至少一种，优选为二氯甲烷。第一有机溶剂主要是用作反应溶剂，且化 合物2在二氯甲烷中的溶解度最好，有利于产品与氯化氢充分接触，从而有利于加快反应。
[0019] 根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述第一有机溶剂的重量比为1:4-1:10，优选为1:4;由此，有利于式2所示化合物原料充分溶解后，加快原料与氯化氢接触，使 产品充分成盐，进而有利于得到二肽类化合物的盐酸盐产品，而不是产品的游离态。
[0020] 根据本发明的实施例，所述第二有机溶液为选自二氧六环溶液，乙酸乙酯溶液，甲 醇溶液和异丙醇溶液中的至少一种，优选为二氧六环溶液。从而有利于得到纯度好收率高 的产品。
[0021] 根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述氯化氢的第二有机溶剂的摩尔 比为1:5-1:20,优选为1:6;由此，有利于式2所示化合物原料充分溶解后，加快原料与氯化 氢接触，使产品充分成盐，进而有利于得到二肽类化合物的盐酸盐产品，而不是产品的游离 〇
[0022] 根据本发明的实施例，所述氯化氢的第二有机溶剂的浓度为2-4摩尔/升，优选为4 摩尔/升。由此有利于式2所示化合物中Boc的脱落，因为酸浓度越大，保护基就越容易脱落， 反应就越快。
[0023]根据本发明的实施例，上述实施例的制备式1所示化合物的方法进一步包括：（3) 将所述第一粗品与第三有机溶剂接触，使第一粗品以油状物的形式析出；（4)将所述油状物 与第一混合溶剂接触，降温搅拌，并分离得到第二粗品。
[0024]根据本发明的实施例，所述第三有机溶剂为选自甲基叔丁基醚，庚烷，己烷中的至 少一种，优选为甲基叔丁基醚。从而更容易使盐酸盐类物质从溶液中逼出。
[0025]根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述第三有机溶剂的重量比为1:15-1:25,优选为1:20。由此，有利于产品以油状物形式从溶液中充分析出，从而提高式1所示化 合物的第二粗品的收率。
[0026] 根据本发明的具体实施例，步骤(4)中，所述降温搅拌的温度为0-10摄氏度，优选 为0-5摄氏度。由于此处的粗品是油状物，温度过低，不利于油状物转化为固体;温度过高， 产品在溶剂中溶解，会降低粗品的收率。根据本发明的具体实施例，所述分离的方法为抽 滤。
[0027] 根据本发明的实施例，所述第一混合溶剂为二氧六环和甲基叔丁基醚的混合溶 剂；由此可以将油状物产品表面吸附的氯化氢充分溶解到二氧六环中，这样有利于使产品 与氯化氢1:1结合，再通过甲基叔丁基醚将产品以固体形态分散在溶液中，从而有利于产品 固体的形成，并且产品不容易吸潮。
[0028]根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述第一混合溶剂的重量比为1:24。
[0029] 根据本发明的实施例，所述第一混合溶剂中二氧六环与甲基叔丁基醚的重量比为 1:1。甲基叔丁基醚是醚类溶剂，有利于盐酸盐类物质转化成固体，而二氧六环的作用是除 掉产品表面的氯化氢，如果二氧六环比例降低，不利于除掉产品表面多余的氯化氢，相同 的，如果甲基叔丁基醚过低，不利于产品以固体的形式析出。
[0030] 根据本发明的实施例，上述实施例的制备式1所示化合物的方法进一步包括：（5) 将所述第二粗品与第二混合溶剂接触，打浆搅拌，分离得到式1所示化合物的固体纯品。
[0031] 根据本发明的实施例，所述第二混合溶剂为四氢呋喃和庚烷的混合溶剂。由此可 以有利于纯化除掉杂质，得到纯度大于99.5%的产品。
[0032] 根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述第二混合溶剂的重量比为1:16。
[0033] 根据本发明的实施例，所述第二混合溶剂中四氢呋喃与庚烷的重量比为3:1;四氢 呋喃为极性溶剂，有利于除掉极性大的杂质，而庚烷属于低极性溶剂即为反相溶剂，主要作 用是让更多的产品从溶剂中析出，同样的道理，如果四氢呋喃的比例过低，可能起不到充分 除掉杂质的效果，庚烷的比例过低，产品的收率会降低。
[0034] 根据本发明的实施例，将所述第二粗品与第二混合溶剂接触方式为:将所述第二 粗品中先加入四氢呋喃，搅拌30-60分钟，优选为30-40分钟，再加入庚烷，室温下打浆。
[0035] 根据本发明的实施例，所述第二粗品与第二混合溶剂接触后，室温打浆，抽滤，干 燥后得到式1所示化合物的固体纯品。由此有利于得到纯度大于99.5%的产品。
[0036] 根据本发明具体实施例的制备式1所示化合物的方法包括：
[0037] (1)于0~10°C下，将式2所示化合物在二氯甲烷中溶解完全后，控制温度在0~10 °(：下滴加氯化氢的二氧六环溶液，滴加完成后，开始保温反应3~4小时，HPLC监控式2所示 化合物含量小于2.0%即为反应合格，待反应合格后，得到式1所示化合物的第一粗品溶液。
[0038] (2)向第一粗品溶液中加入甲基叔丁基醚，产品以油状物形式从溶液中析出，倒出 上层清液，加入二氧六环和甲基叔丁基醚溶剂，降温至〇~l〇°C，搅拌得到白色固体，抽滤， 得到式1所示化合物的第二粗品。
[0039] (3)向所述第二粗品中加入四氢呋喃，室温下搅拌30~60分钟，然后加入庚烷溶 剂，搅拌30分钟后，抽滤并干燥，以便得到式1所示化合物的固体纯品。
[0040] 根据本发明的具体实施例，本发明合成式1所示化合物的方法包括以下步骤：
[0041] (1)式1粗品的合成:于0~10°C下，将化合物2溶解在溶剂中，原料溶清后，开始滴 加氯化氢溶液，滴加完成后，搅拌反应3~4小时，HPLC监控原料小于2 %即为合格，反应合格 后，加入甲基叔丁基醚，搅拌30分钟，将上层清液除掉，加入二氧六环和甲基叔丁基醚溶液， 搅拌，抽滤得到粗品。
[0042]反应中原料化合物2与氯化氢溶液摩尔比为1:5-1:20,主要使产物能够充分成盐， 在反应合格后，原料化合物2与甲基叔丁基醚重量比为1:15-1:25,将产品以油状物形式从 溶液中充分分离，提高粗品收率。
[0043]反应控制在-2~12摄氏度，温度高于12摄氏度，反应出现杂质，增加了产品后面纯 化的难度，反应温度低于-2摄氏度，反应进行很缓慢，反应时间会加长，原料剩余多，不利于 快速得到产品。
[0044] (2)化合物1成品的纯化:在式1粗品中，于室温下加入四氢呋喃溶解澄清后，缓慢 加入庚烷，搅拌30分钟，抽滤，干燥得到纯度大于99.5 %的产品。
[0045] 原料化合物2与四氢呋喃和庚烷的重量比为1:12:4,这样产品可以在四氢呋喃中 充分溶清，加入庚烷量不能多，否则，产品析出后又会成油状物，不利于后面产品的抽滤。
[0046] 发明人意外发现，利用该方法能够有效快速的合成式1所示结构的二肽类盐酸盐 化合物，该方法通过对产品性状的了解，盐酸盐容易吸潮，大部分盐酸盐化合物表面容易吸 附更多的盐酸，从而使二肽或者多肽类氨基酸等电点改变，从而无法从反应液中正常析出。 发明人通过用低极性溶剂将反应物从溶液中逼出，再用对应的氯化氢溶液的溶剂将油状物 表面的氯化氢溶解，从而使氯化氢与产品1:1结合，在甲基叔丁基醚中析出得到粗品，粗品 通过重结晶，纯化后得到纯度大于99.5 %的产品。
[0047] 本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变 得明显，或通过本发明的实践了解到。
【附图说明】
[0048]图1显示了根据本发明的实施例1，所得产品的HPLC色谱图；
[0049]图2显示了根据本发明的实施例2,所得产品的HPLC色谱图；
[0050]图3显示了根据本发明的实施例3,所得产品的HPLC色谱图；以及 [00511图4显示了根据本发明的实施例3，所得产品的H-NMR图。
【具体实施方式】
[0052]下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发 明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文 献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均 为可以通过市购获得的常规产品。
[0053] 一般方法
[0054] (1)化合物1粗品的合成
[0055]于0~10°C下，将化合物2溶解在二氯甲烷中，原料溶清后，开始滴加氯化氢二氧六 环溶液，滴加完成后，搅拌反应3~4小时，HPLC监控原料小于2 %，即为合格，反应合格后，向 反应液中加入甲基叔丁基醚，搅拌30分钟，将上层清液从反应瓶中倒掉，然后向反应瓶中加 入二氧六环和甲基叔丁基醚溶液，搅拌，抽滤得到含有化合物1的粗品。
[0056] (2)化合物1成品的纯化
[0057]将上述得到的化合物1粗品，加入四氢呋喃后，室温搅拌溶清，再加入缓慢加入庚 烷，反应液变浑浊，搅拌30分钟，抽滤，干燥后的到纯度大于99.5 %产品。
[0058] 化学反应方程式：
[0060] 实施例1
[00611 a、化合物1粗品溶液的合成
[0062] 向2000mL反应瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷168.0g (2.Omol)，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，降温到5~10°C，开始滴加4摩尔/升的氯化 氢二氧六环溶液150.0ml (0.6mol)，控制温度5~10°C，搅拌3.0小时，HPLC监控原料剩余 0.07%，反应合格，向反应液中加入甲基叔丁基醚840.0g(9.5mol)，搅拌10分钟，将上层清 液倒掉，在〇~5°C下加入二氧六环504.0g(5.7mol)，搅拌10分钟，再加入甲基叔丁基醚 504.0g(5.7mo 1)，0~5 °C搅拌30分钟，抽滤，得到粗品34.1 g，粗品纯度98.8 %，粗品收率 95.7% A、式1成品的纯化
[0063]将上述得到的粗品，加入四氢呋喃504.0g(7. Omol)，室温搅拌溶清后，缓慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，搅拌30分钟，抽滤烘干，得到产品30.3g，总收率85.1 %， HPLC纯度99.8 %，所得产品的液相色谱(HPLC)图见图1。
[0064] 实施例2
[0065] a、式1所示化合物粗品溶液的合成
[0066] 向2000mL反应瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷420.0g (4.9mol )，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，降温到-2~5°C，开始滴加4摩尔/升的氯化 氢二氧六环溶液125.0ml (0.5mol)，控制温度5~10°C，搅拌3.0小时，HPLC监控原料剩余 1.8%，反应合格，向反应液中加入甲基叔丁基醚840.0g(9.5mol)，搅拌10分钟，将上层清液 倒掉，在〇~5°C下加入二氧六环504.0g(5.7mol)，搅拌10分钟，再加入甲基叔丁基醚504.0g (5 ? 7mo 1)，0~5 °C搅拌30分钟，抽滤，得到粗品30 ? 1 g，粗品纯度96 ? 8 %，粗品收率84 ? 2 %。 [0067] b、化合物1成品的纯化
[0068]将上述得到的粗品，加入四氢呋喃504.0g(7. Omol)，室温搅拌溶清后，缓慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，搅拌30分钟，抽滤烘干，得到产品21.3g，总收率60.1 %， HPLC纯度99.5 %，所得产品的液相色谱(HPLC)图见图2。
[0069] 实施例3
[0070] a、式1所示化合物粗品溶液的合成
[0071] 向2000mL反应瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷168.0g (2.Omol)，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，降温到5~10°C，开始滴加2摩尔/升氯化氢 二氧六环溶液300.0ml (0.6mol)，控制温度5~10°C，搅拌3.0小时，HPLC监控原料剩余 0.3%，反应合格，向反应液中加入甲基叔丁基醚840.0g(9.5mol)，搅拌10分钟，将上层清液 倒掉，在5~10°C下加入二氧六环504.0g(5.7mol)，搅拌10分钟，再加入甲基叔丁基醚 504.0g(5.7mo 1)，5~10 °C搅拌30分钟，抽滤，得到粗品32.1 g，粗品纯度98.0 %，粗品收率 90.1%〇
[0072] b、化合物1成品的纯化
[0073]将上述得到的粗品，加入四氢呋喃504.0g(7. Omol )，室温搅拌溶清后，缓慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，搅拌30分钟，抽滤烘干，得到产品28.3g，总收率79.5%， HPLC纯度99.7 %，所得产品的液相色谱(HPLC)图见图3。
[0074] 实施例4
[0075] a、式1所示化合物粗品溶液的合成
[0076] 向2000mL反应瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷168.0g (2.Omol)，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，降温到5~10°C，开始滴加4摩尔/升的氯化 氢二氧六环溶液500ml (2 . Omol)，控制温度5~10°C，搅拌3.0小时，HPLC监控原料剩余 〇.〇%，反应合格，向反应液中加入甲基叔丁基醚105(^(11.9111 〇1)，搅拌10分钟，将上层清液 倒掉，在〇~5°C下加入二氧六环504.0g(5.7mol)，搅拌10分钟，再加入甲基叔丁基醚504.0g (5 ? 7mo 1)，0~5 °C搅拌30分钟，抽滤，得到粗品30 ? 1 g，粗品纯度98 ? 3 %，粗品收率84 ? 5 %。 [0077] b、化合物1成品的纯化
[0078]将上述得到的粗品，加入四氢呋喃504.0g(7. Omol )，室温搅拌溶清后，缓慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，搅拌30分钟，抽滤烘干，得到产品27.6g，总收率77.5%， HPLC 纯度 99.8%。
[0079] 实施例5
[0080] a、式1所示化合物粗品溶液的合成
[0081 ] 向2000mL反应瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷168.0g (2.Omol)，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，降温到5~10°C，开始滴加4摩尔/升的氯化 氢二氧六环溶液125.0ml (0.5mol)，控制温度5~10°C，搅拌3.0小时，HPLC监控原料剩余 1.1 %，反应合格，向反应液中加入甲基叔丁基醚840.0g(9.5mol)，搅拌10分钟，将上层清液 倒掉，在〇~5°C下加入二氧六环504.0g(5.7mol)，搅拌10分钟，再加入甲基叔丁基醚504.0g (5 ? 7mol)，0~5°C搅拌30分钟，抽滤，得到粗品32 ? 8g，粗品纯度97 ? 8%，粗品收率92 ? 1 %。 [0082] b、化合物1成品的纯化
[0083]将上述得到的粗品，加入四氢呋喃504.0g(7. Omol )，室温搅拌溶清后，缓慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，搅拌30分钟，抽滤烘干，得到产品29.3g，总收率82.3%， 册1(：纯度99.6%。
[0084] 实施例6
[0085] a、式1所示化合物粗品溶液的合成
[0086] 向2000mL反应瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷168.0g (2.Omol)，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，降温到5~10°C，开始滴加4摩尔/升的氯化 氢二氧六环溶液150.0ml (0.6mol)，控制温度5~10°C，搅拌3.0小时，HPLC监控原料剩余 0.1 %，反应合格，向反应液中加入甲基叔丁基醚840.0g(9.5mol)，搅拌10分钟，将上层清液 倒掉，在〇~5°C下加入二氧六环504.0g(5.7mol)，搅拌10分钟，再加入甲基叔丁基醚504.0g (5.7mol)，0~5°C搅拌60分钟，抽滤，得到粗品33. lg，粗品纯度98.1 %，粗品收率92.9% [0087] b、化合物1成品的纯化
[0088]将上述得到的粗品，加入四氢呋喃504.0g(7. Omol)，室温搅拌溶清后，缓慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，搅拌30分钟，抽滤烘干，得到产品29.3g，总收率82.3%， HPLC纯度99.8% ?
[0089] 实施例7
[0090] a、式1所示化合物粗品溶液的合成
[0091] 向2000mL反应瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷168.0g (2.Omol)，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，降温到5~10°C，开始滴加4摩尔/升的氯化 氢乙酸乙酯溶液150.0ml (0.6mol)，控制温度5~10°C，搅拌3.0小时，HPLC监控原料剩余 0.4%，反应合格，向反应液中加入甲基叔丁基醚840.0g(9.5mol)，搅拌10分钟，将上层清液 倒掉，在〇~5°C下加入二氧六环504.0g(5.7mol)，搅拌10分钟，再加入甲基叔丁基醚504.0g (5 ? 7mol)，0~5°C搅拌30分钟，抽滤，得到粗品25 ? 0g，粗品纯度92 ? 3%，粗品收率70 ? 2%。 [0092] b、化合物1成品的纯化
[0093]将上述得到的粗品，加入四氢呋喃504.0g(7. Omol )，室温搅拌溶清后，缓慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，搅拌30分钟，抽滤烘干，得到产品20.3g，总收率57.0%， HPLC 纯度 99.5%。
[0094] 实施例8
[0095] a、式1所示化合物粗品溶液的合成
[0096] 向2000mL反应瓶中加入式I化合物42 ? 0g(0 ? lmol)，二氯甲烷168 ? 0g(2 ? Omol)，常 温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，降温到5~10°C，开始滴加4摩尔/升的氯化氢甲醇溶液 150.0ml (0.6mol)，控制温度5~10°C，搅拌3.0小时，HPLC监控原料剩余1.0%，反应合格，向 反应液中加入甲基叔丁基醚840.0g (9.5mo 1)，搅拌10分钟，将上层清液倒掉，在0~5 °C下加 入二氧六环504.0〖(5.7111〇1)，搅拌10分钟，再加入甲基叔丁基醚504.0〖(5.71]1〇1)，0~5°〇搅 拌30分钟，抽滤，得到粗品23.0g，粗品纯度93.5%，粗品收率64.6%。
[0097] b、化合物1成品的纯化
[0098]将上述得到的粗品，加入四氢呋喃504.0g(7. Omol )，室温搅拌溶清后，缓慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，搅拌30分钟，抽滤烘干，得到产品18.8g，总收率52.8%， HPLC 纯度 99.6%。
[0099]对比实施例1(通过其他后处理方式合成化合物1)
[0100]化合物1产品的合成
[0101] 向2000mL反应瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷168.0g (2.Omol)，常温搅拌溶解，待反应液溶解澄清后，降温到5~10°C，开始滴加4摩尔/升的氯化 氢二氧六环溶液150.0ml (0.6mol)，控制温度5~10°C，搅拌3.0小时，HPLC监控原料剩余 0.07%，反应合格，向反应液中加入甲基叔丁基醚840.0g(9.5mol)，搅拌10分钟，将上层清 液倒掉，得到油状物，将油状物通过减压浓缩得到白色固体吸附在瓶壁上，取样检测，纯度 99.0%。敞口放置3分钟后，瓶壁上的固体变粘稠，30分钟后，固体变成油状物。检测纯度仅 有93.5%，且产品不稳定，纯度特别容易降低。
[0102] 对比实施例所得的固体产品是通过浓缩方式，将油状物直接除掉溶剂而得到的固 体，并非从溶液中析出获得，该产品特别容易吸潮，变成油状物，不便纯化。此种方法制备得 到的产品由于表面含有氯化氢，极其不稳定，只能密闭放置，十分不利于工业化大生产。
[0103] 将对比实施例1与实施例5的产品于室温下敞口放置，检测结果如表1、表2所示。
[0104]表1对比实施例1的终产品的稳定性考察结果
[0106]表2本发明实施例5的终产品的稳定性考察结果
[0108] 通过稳定性对比数据可以看出，用本发明方法制备得到的产品稳定性明显高于不 用第一混合溶剂处理的普通方法得到的产品，而且普通方法是将产品表面的有机溶剂浓缩 拉干，得到白色固体，但是附在表面的氯化氢并没有离去，导致产品极容易吸潮，吸潮后的 产品表面被盐酸覆盖，导致产品不稳定，而用本发明的方法不会出现这种问题，且操作简 单，产品收率和纯度高，十分便于工业化生产。
[0109] 在本说明书的描述中，参考术语"一个实施例"、"一些实施例"、"示例"、"具体示 例"、或"一些示例"等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特 点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不 必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任 一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技 术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结 合和组合。
[0110] 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例 性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述 实施例进行变化、修改、替换和变型。
【主权项】
1. 一种二肤类化合物的盐酸盐，其特征在于，所述化合物具有式1所示的结构，2. -种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包括： (1) 利用第一有机溶剂对式2所示化合物进行溶解； (2) 将式2所示化合物的溶解液与氯化氨的第二有机溶剂接触，W便得到式1所示化合 物的第一粗品3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，进一步包括： (3) 将所述第一粗品与第Ξ有机溶剂接触，使所述第一粗品W油状物的形式析出； (4) 将所述油状物与第一混合溶剂接触，降溫揽拌，并分离得到第二粗品。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，进一步包括： (5) 将所述第二粗品与第二混合溶剂接触，打浆揽拌，并分离得到式1所示化合物的固 体纯品。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为选自二氯甲烧，二氧 六环，四氨巧喃和2-甲基四氨巧喃中的至少一种，优选为二氯甲烧； 任选地，所述第二有机溶剂为选自二氧六环溶液，乙酸乙醋溶液，甲醇溶液和异丙醇溶 液中的至少一种，优选为二氧六环溶液. 任选地，所述第Ξ有机溶剂为选自甲基叔下基酸，庚烧，己烧中的至少一种，优选为甲 基叔下基酸； 任选地，所述第一混合溶剂为二氧六环和甲基叔下基酸的混合溶剂； 任选地，所述第二混合溶剂为四氨巧喃和庚烧的混合溶剂。6. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式2所示化合物与所述第一有机溶剂 的重量比为（1:4)-( 1:10)，优选为1:4; 任选地，所述式2所示化合物与所述氯化氨的第二有机溶剂的摩尔比为（1:5)-(1:20), 优选为1:6; 任选地，所述氯化氨的第二有机溶剂的浓度为2-4摩尔/升，优选为4摩尔/升。7. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式2所示化合物与所述第Ξ有机溶剂 的重量比为（1:15)-(1:25),优选为1:20; 任选地，所述式2所示化合物与所述第一混合溶剂的重量比为1:24; 任选地，所述式2所示化合物与所述第二混合溶剂的重量比为1:16。8. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述第一混合溶剂中二氧六环与甲基叔下 基酸的重量比为1:1; 任选地，所述第二混合溶剂中四氨巧喃与庚烧的重量比为3:1; 任选地，将所述第二粗品与第二混合溶剂接触方式为：先向所述第二粗品中加入四氨 巧喃，揽拌30-60分钟，优选为30-40分钟，再加入庚烧，室溫下打浆。9. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，将式2所示化合物的溶液与氯 化氨的第二有机溶剂接触是在零下2摄氏度-12摄氏度下进行的，优选在5摄氏度-10摄氏度 下进行； 任选地，步骤(2)中，所述接触的时间为3-4小时； 任选地，步骤（2)中，通过HPLC监测式2所示化合物，当式2所示化合物含量小于2.0重 量％时，停止反应。10. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述降溫揽拌的溫度为0-10 摄氏度，优选为0-5摄氏度； 任选地，步骤(4)中，所述分离的方式为抽滤； 任选地，步骤(5)中，将所述第二粗品与第二混合溶剂接触，室溫打浆并抽滤，干燥后得 到式1所示化合物的固体纯品； 任选地，所述式1所示化合物的固体纯品的纯度大于99.5 %。
【文档编号】C07D207/08GK105968038SQ201610299415
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月9日
【发明人】王念, 李涛
【申请人】湖北华世通生物医药科技有限公司, 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司