N-酰基-1,2-环氮对孟烷及其制备方法与除草活性应用
【专利摘要】本发明首次公开了一类N?酰基?1,2?环氮对孟烷及其制备方法与除草活性应用。将N,N'?二酰基?1,8?对孟烷二胺或N?酰基?3?对孟烯?1?胺溶入到强酸水溶液中，搅拌，在合适温度条件下反应20h以上。反应完成后，待反应液冷却静置，反应液分层。用氢氧化钠水溶液将下层溶液的pH调至8～11后，溶液分层，上层为黄色透明液体。上层黄色透明液体经真空干燥后再经硅胶柱色谱提纯得N?酰基?1,2?环氮对孟烷。本发明产品反应条件较为温和、工艺过程简单、原料易制，十分有利于开发利用。本发明制备的系列N?酰基?1,2?环氮对孟烷对于一年生黑麦草具有较好的生长抑制作用。
【专利说明】
N-酰基-1 ,2-环氮对孟烷及其制备方法与除草活性应用
技术领域
[0001] 本发明涉及N-酰基-1,2-环氮对孟烷及其制备的方法，具体涉及利用强酸催化N， N'-二酰基-1，8-对孟烷二胺发生消除1分子酰氨基并关环或由强酸催化N-酰基-3-对孟烯-1-胺发生关环生成N-酰基-1，2_环氮对孟烷的方法。
【背景技术】
[0002] 大量的文献表明含对孟烷骨架的化合物、氮杂环丙烷类化合物以及酰胺类化合物 均具有较强的生物活性，如含有对孟烷骨架的化合物3，8-对孟烷二醇(PMD)及其衍生物对 埃及伊蚊具有较强的趋避性（Jeremy Drapeau，Manon Rossano，Didier Touraud，et al.， Comptes Rendus Chimie,2011，14,629~635.)，氮杂环丙烷类化合物丝裂毒素Mitomycin 是一类应用于临床的抗肿瘤药物(Chen X Y，et?，Tetrahedron，2008，64，2301-2306?)，酰 类化合物2-去氧-2,3-去氢-N-乙酰基神经氨酸是具有较强的唾液酸酶抑制作用，有望成为 一类抗病毒药物(李绍顺等，中国药物化学杂志，1997，7，167-170)。
[0003] 目前，氮杂环丙烷的合成方法主要两种:第一，氮宾对烯烃的加成;第二，卡宾或叶 立德试剂对亚胺的加成。如李中波（李中波.氮杂环丙烷的合成及其对糖类化合物的开环 [D].天津，天津大学，2010.)以烯烃为原料，氯胺-T(通过a-消除形成氮宾)为氮转移试剂， 过溴化吡啶氢溴酸盐(Py ? HBr3)为催化剂及乙腈为溶剂合成了系列氮杂环丙烷类化合物； 同时，又以亚胺为原料，苄基三乙基氯化铵(TEBA)为相转移催化剂，三氯甲烷(通过a-消除 形成碳宾)作为碳转移试剂，正己烷为溶剂，在碱性条件下合成系列氮杂环丙烷类化合物。 但是，在这些合成氮杂环丙烷的产品中没有发现本发明物质N-酰基-1，2-环氮对孟烷的存 在，也就是说已有合成氮杂环丙烷的方法不适用于合成本发明物质N-酰基-1，2-环氮对孟 烷。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种具有除草活性的新化合物N-酰基-1，2-环氮对孟烷的合 成方法，该方法具有易操作、反应温和、成本低等优点，有利于开发利用。
[0005] 本发明采用的技术方案为:一类N-酰基-1，2_环氮对孟烷，结构式为：
[0007] 其中，R = -CH3，-CH2CH3，- (CH2) 2CH3，- (CH2) 3CH3，- (CH2) 4CH3，-Ph，-CH2Ph 中的任意 一种。
[0008] 制备所述的N-酰基-1，2-环氮对孟烷的方法，将N，N'_二酰基-1，8-对孟烷二胺或 N-酰基-3-对孟烯-1-胺溶入到强质子酸水溶液中，搅拌，加热反应，反应完成后，待反应液 冷却静置，反应液分层，将下层溶液的pH调至8~11后，溶液分层，上层黄色透明液体经真空 干燥后再经硅胶柱色谱提纯得产物N-酰基-1，2-环氮对孟烷，GC纯度99 %以上。
[0009] 所用的强质子酸为HCl、H2S〇4，HCl的浓度为2wt. %~20wt. %，H2S〇4的浓度为 2wt. % ~50wt. %。
[0010] 反应温度控制在30 °C~100 °c或加热回流。
[0011] 反应时间在15h~80h。
[0012] 下层溶液的pH用氢氧化钠水溶液调节。
[0013] 所述的一类N-酰基-1，2-环氮对孟烷作为无公害除草剂的应用。
[0014] 其中N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷，系统名为1-(4_异丙基-1-甲基-7-氮杂双环
[4.1.0]庚烷-7-基）乙酮，是一种新型对孟烷氮杂环化合物，在常温下为无色或淡黄色透明 液体，由对孟烷、含氮的三元环和乙酰基三部分组成，具有在较大的温度范围内都呈现为液 体且粘度低、耐热，在碳氢石油溶剂中溶解性强、碱性度高及其反应活性与立体选择性的可 控性强等优点。目前，尚未见有关N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷或其它N-酰基-1，2-环氮对孟 烷的文献报道。N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷的结构式为：
[0016]有益效果
[0017] 1.本发明所使用的原料N，N'_二酰基-1，8_对孟烷二胺或N-酰基-3-对孟烯-1-胺 易制备，易于松节油下游产品的开发利用。
[0018] 2.本发明反应条件温和，温度一般在30°C~100°C，常压下反应。
[0019] 3.本发明工艺过程简单，易操作，环境污染小，毒性低，安全性高，易于实现应用。
[0020] 4.本发明制备的这类N-酰基-1，2_环氮对孟烷可以作为无公害除草剂应用。对一 年生黑麦草具有较强的除草活性，对一年生黑麦草的莖长和根长的LD5Q分别为0.6848mmol/ L和0.5550mmol/L，在作为以除草活性为代表的农药中间体方面具有广阔的应用前景。
【附图说明】
[0021]图1为反应后分离提纯的N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷，保留时间为15.67min，含量 为99.85%。
[0022]图2为本发明物质N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷的高分辨率(HR-MS)分析图谱。
[0023]图3为本发明物质N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷的红外光谱(FT-IR)分析图谱。
[0024]图4为本发明物质N-乙酰基-1，2_环氮对孟烷的质谱(ESI+-MS)分析图谱。
[0025] 图5为本发明物质N-乙酰基-1，2_环氮对孟烷的咕核磁共振(咕NMR)分析图谱。
[0026] 图6为本发明物质N-乙酰基-1，2_环氮对孟烷的13C核磁共振(13C NMR)分析图谱。 [0027]图7为图5的局部放大图。
[0028]图8为本发明物质N-乙酰基-1，2_环氮对孟烷的iH-h-COSY分析图谱。
[0029] 图9为图8的局部放大图
[0030] 图10为本发明物质N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷的UC-h-HSQC Y分析图谱。
[0031]图11为图9的局部放大图。
[0032]表1为本发明物质N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷对一年生黑麦草的芽前除草活性。 [0033]表2为本发明物质N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷对一年生黑麦草的毒力回归方程、 LD50 及 LDg〇〇
【具体实施方式】
[0034] -种N-酰基-1，2-环氮对孟烷的合成方法，由以下步骤组成：
[0035] a.在强酸水溶液中，加入原料N，N'_二酰基-1，8-对孟烷二胺或N-酰基-3-对孟烯- 1-胺，开动搅拌。
[0036] b.温度在30°C~100°C或加热回流，反应时间在15h~80h。
[0037] c.反应完成后，待反应液冷却静置后，反应液分层。用氢氧化钠水溶液将下层溶液 的pH调至8~11后，溶液分层，上层为黄色透明液体。上层黄色透明液体，经真空干燥后再经 硅胶柱色谱提纯得N-酰基-1，2-环氮对孟烷。
[0038] 所用的强酸为硫酸或盐酸等，其中HC1的浓度为2wt. %~20wt. %，H2S〇4的浓度为 2wt. % ~50wt. %。
[0039]反应式为：
[0041]本发明所使用的原料N，N'_二酰基-1，8_对孟烷二胺比较易于制备，其制备方法参 照赵振东等(CN105037189A、CN105294474A)的专利申请内实施例1记载的方法进行。
[0042]分析方法
[0043] 采取气相峰面积归一化法对产物进行分析，气相条件：岛津GC-2014AF，载气N2压 力为0 ? 6MPa，空气压力为0 ? 6MPa，H2压力为0 ? 6MPa，采取程序升温，升温程序为：70 °C (保持 2min，速率 3°C/min)4100 °C (保持 Omin，速率 10°C/min)4270°C (保持 2min)。
[0044]下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明：
[0045] 实施例1
[0046] 往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的100mL四口烧瓶中加入19.9mL浓度为 10 %的HC1水溶液、5.08g N，N ' -酰基-1，8-对孟烷二胺（如N，N ' -二乙酰基-1，8-对孟烷二 胺、N，N ' -二丁酰基-1，8-对孟烧二胺、N，N ' -二戊酰基-1，8-对孟烧二胺、N，N ' -二己酰基-1， 8-对孟烧二胺、N，N ' -二苯甲酰基-1，8-对孟烧二胺及N，N ' -二苯乙酰基-1，8-对孟烧二胺 等），加热回流26h。反应完后，静置，反应液分层。将下层溶液的pH调至8~11后，溶液分层， 上层溶液经干燥、硅胶柱层析得相应的N-酰基-1，2-环氮对孟烷产品。
[0047] 实施例2
[0048]往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的100mL四口烧瓶中加入20mL浓度为10% 的HC1水溶液、2g N-酰基-3-对孟烯-1-胺（如N-乙酰基-3-对孟烯-1-胺、N-丁酰基-3-对孟 稀_1_胺、N-戊酰基_3_对孟稀-1-胺、N-己酰基_3_对孟稀-1-胺、N-苯甲酰基_3_对孟稀-1-胺及N-苯乙酰基-3-对孟烯-1-胺等），加热回流24h。反应完后，静置，反应液分层。将下层溶 液的pH调至8~11后，溶液分层，上层溶液经干燥、硅胶柱层析得相应的N-酰基-1，2-环氮对 孟烧广品。
[0049] 实施例3
[0050]往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的500mL四口烧瓶中加入198.9mL浓度为 1 Owt. %的HC1水溶液、50.8g N，N ' -二乙酰基-1，8-对孟烷二胺，开动搅拌，加热回流30h。反 应完后，静置，反应液分层，上层为黄色液体，下层为水溶液。将下层溶液的pH调至8~11后， 溶液分层，上层为黄色透明液体。上层黄色透明液体经70°C真空干燥得11.8g产品，收率为 30.3%。经硅胶柱层析后得纯度为99.85%的无色透明液体产品，其主要物性参数和HR-MS、 FT-IRjSr-MSjH-NMR 及 13C-NMR 表征数据如下：
[0051] 沸点B.p.=229.3°C;折光率n >1.4707;相对密度d f=0.9536g/mL,.
[0052] HR-MS:分子式 Ci2H2iNO，m/z 196.1704(M+H) + ,Ci2H22N0(M+H)的计算值 m/z 196.1696, A =4.16ppm，DBE = 3。
[0053] FT-IR(cm-3:2958.53、2926.15(s，vc-H); 1660.15(s，vc=0); 1446.95、1378.21 (m， 8C-h)； 1224.32(8^^)〇^ NMR(DMS0,500MHz),8h 4.45(lH,t,J = 2.1,2-H),1.80(3H,s,12-H),1.60(2H,dd,J=14.2 ,J= 1.4,3-H,6-H), 1.48-1.52(3H,m,3-H,6-H,8-H),1.38(lH, ddd,J = 25.9,J=13.0,J = 4.5,5-H) ,1.07-1.12(lH,m,4-H) ,1.05(3H,s,7-H) ,0.95-0.99 (lH,m,5-H) ,0.92(3H,d,J = 6.7,10-H) ,0.87(3H,d,J = 6.8,9-H) .ESI+-MS(45ev,m/z): 196 ? 09 [M+H] +，137 ? 10 [M+H-CH3CONH2] +，95 ? 11 [M+H-CH3⑶NH2-CH3-CH = CH2] + ? 13C 匪R (CDCh，75MHz)，SC157? 08( 11-C)，71 ? 39( 1-C)，48.23 2-C)，47.65(4-0,37.49(6-0,35.09 (3-0,29.27(5-C), 29.06(8-0,21.62(7-C), 20.47(12-0,19.99(10-C), 19.85(9-0.
[0054] iHJH-COSY: S值为 1 ? 60的氢与 1 ? 48~1 ? 52、1 ? 38、1 ? 07~1 ? 12和0 ? 95~0 ? 99的氢耦 合，S值为 1.48~1.52的氢与1.60、1.38、1.07~1.12、0.95~0? 99、0.92和 0.87 的氢耦合，S 值为1.38的氢与1.60、1.48~1.52和0.95~0.99的氢耦合，S值为1.07~1.12的氢与1.60和 1.48~1.52的氢耦合，S值为〇. 95~0.99的氢与1.60、1.48~1.52和1.38的氢耦合，S值为 〇. 92的氢与1.48~1.52的氢耦合，S值为〇. 87的氢与1.48~1.52的氢耦合。
[0055] ^C-iH-HSQC Y:S值为71.39的碳原子与6值为4.45的1个氢相连（111，(：-2)，6值为 47.65的碳原子与6值为1.07~1.12的1个氢相连（111，(：-4)，6值为37.49的碳原子与6值为 1.48~1.52和1.38的2个氢相连(2H，C-5)，S值为35.09的碳原子与S值为1.60和1.48~1.52 的2个氢相连（211，(：-3)，6值为29.27的碳原子与8值为1.05的3个氢相连（311，(：-7)，6值为 29.06的碳原子与8值为1.48~1.52的1个氢相连（111，(：-8)，6值为21.62的碳原子与8值为 1.60和0.95~0.99的2个氢相连(2H，C-6)，S值为20.47的碳原子与S值为1.80的3个氢相连 (311，(：-12)，6值为19.99的碳原子与6值为0.92的3个氢相连(311，(：-10)，6值为19.85的碳原 子与S值为0.87的3个氢相连(3H，C-9)。
[0056] 实施例4
[0057]往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的100mL四口烧瓶中加入19.9mL浓度为 10 %的賊〇4水溶液、5.08g N，N ' -二乙酰基-1，8-对孟烷二胺，加热回流26h。反应完后，待反 应液冷却，利用气相面积归一化法对反应液进行分析。根据分析结果，一种制备N-乙酰基-1，2_环氮对孟烷的产率为15.3%。并按实施例3的分离方法对上述反应液进行处理。
[0058] 实施例5
[0059]往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的100mL四口烧瓶中加入19.9mL浓度为 10%的HC1水溶液、5.08g N，N'_二乙酰基-1，8-对孟烷二胺，加热回流26h。反应完后，待反 应液冷却，利用气相面积归一化法对反应液进行分析。根据分析结果，一种制备N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷的产率为39.2%。并按实施例3的分离方法对上述反应液进行处理。
[0060] 实施例6
[00611往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的100mL四口烧瓶中加入19.9mL浓度为 10%的HC1水溶液、5.08g N，N'_二乙酰基-1，8-对孟烷二胺，加热回流72h。反应完后，待反 应液冷却，利用气相面积归一化法对反应液进行分析。根据分析结果，一种制备N-乙酰基-1，2_环氮对孟烷的产率为36.4%。并按实施例3的分离方法对上述反应液进行处理。
[0062] 实施例7
[0063]往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的100mL四口烧瓶中加入19.9mL浓度为 7.5 %的HC1水溶液、5.08g N，N' -二乙酰基-1，8-对孟烷二胺，加热回流72h。反应完后，待反 应液冷却，利用气相面积归一化法对反应液进行分析。根据分析结果，一种制备N-乙酰基-1，2_环氮对孟烷的产率为35.4%。并按实施例3的分离方法对上述反应液进行处理。
[0064] 实施例8
[0065]往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的100mL四口烧瓶中加入19.9mL浓度为5% 的HC1水溶液、5.08g N，N' -二乙酰基-1，8-对孟烷二胺，加热回流72h。反应完后，待反应液 冷却，利用气相面积归一化法对反应液进行分析。根据分析结果，一种制备N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷的产率为33.5%。并按实施例3的分离方法对上述反应液进行处理。
[0066] 实施例9
[0067]往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的100mL四口烧瓶中加入19.9mL浓度为 2.5 %的HC1水溶液、5.08g N，N' -二乙酰基-1，8-对孟烷二胺，加热回流72h。反应完后，待反 应液冷却，利用气相面积归一化法对反应液进行分析。根据分析结果，一种制备N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷的产率为22.9%。并按实施例3的分离方法对上述反应液进行处理。
[0068] 实施例10
[0069]往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的100mL四口烧瓶中加入19.9mL浓度为 2.5 %的HC1水溶液、5.08g N，N' -二乙酰基-1，8-对孟烷二胺，90°C反应72h。反应完后，待反 应液冷却，利用气相面积归一化法对反应液进行分析。根据分析结果，一种制备N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷的产率为30.3%。并按实施例3的分离方法对上述反应液进行处理。
[0070] 实施例11
[0071] 往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的100mL四口烧瓶中加入19.9mL浓度为 2.5 %的HC1水溶液、5.08g N，N' -二乙酰基-1，8-对孟烷二胺，80°C反应72h。反应完后，待反 应液冷却，利用气相面积归一化法对反应液进行分析。根据分析结果，一种制备N-乙酰基-1，2_环氮对孟烷的产率为10.0%。并按实施例3的分离方法对上述反应液进行处理。
[0072] 实施例12
[0073]往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的100mL四口烧瓶中加入20mL浓度为10% 的HC1水溶液、2g N-酰基-3-对孟烯-1-胺，加热回流24h。反应完后，待反应液冷却，利用气 相面积归一化法对反应液进行分析。根据分析结果，一种制备N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷的 产率为63.6%。并按实施例3的分离方法对上述反应液进行处理。
[0074] 实施例13
[0075] N-乙酰基-1，2_环氮对孟烷除草活性测试:采用培养皿种子萌发法，供试草种为一 年生黑麦草种子(百绿集团）。
[0076] 称取0 ? 195g( lmmol )N-乙酰基-1，2-环氮对孟烷到100mL容量瓶中，用0 ? 25mL DMF 溶解，滴加一滴吐温80,并用蒸馏水稀释至刻度，得到浓度为lOmmol/L的溶液作为母液。采 用二倍稀释法，配置成一系列浓度(稀释液中DMF和吐温80的浓度和母液一致）。
[0077] 先将一年生黑麦草种子用蒸馏水浸泡15h。在培养皿（巾9cm)底部放一张滤纸，标 上标签，分别加入10mL上述对应浓度的样品溶液，加等量的水、DMF与吐温80的混合液作为 空白对照。每个培养皿中加入10粒种子，置于培养箱中，25 °C培养5d。实验数据由DPS软件进 行处理分析。
[0079]式中：
[0080] y-根长或茎长抑制率 [0081 ] X2一对照根长或莖长
[0082] X1-处理后根长或茎长 [0083] 实验结果：
【主权项】
1. 一类N-酷基-1，2-环氮对孟烧，其特征在于，结构式为：其中，R=-C出，-C出C出，-(C出)2C出，-(C出)3C出，-(C出)此出，-陆，-C出化中的任意一种。2. 权利要求1所述的一种制备N-酷基-1,2-环氮对孟烧的方法，其特征在于，将N，N'-二 酷基-1，8-对孟烧二胺溶入到强质子酸水溶液中，揽拌，加热反应，反应完成后，待反应液冷 却静置，反应液分层，将下层溶液的抑调至8~11后，溶液分层，上层黄色透明液体经真空干 燥后再经硅胶柱色谱提纯得产物N-酷基-1，2-环氮对孟烧，纯度99 % W上。3. 权利要求1所述的一种制备N-酷基-1，2-环氮对孟烧的方法，其特征在于，将N-酷基- 3-对孟締-1-胺溶入到强质子酸水溶液中，揽拌，加热反应，反应完成后，待反应液冷却静 置，反应液分层，将下层溶液的抑调至8~11后，溶液分层，上层黄色透明液体经真空干燥后 再经硅胶柱色谱提纯得产物N-酷基-1，2-环氮对孟烧，纯度99 % W上。4. 根据权利要求巧日3所述的一种制备N-酷基-1，2-环氮对孟烧的方法，其特征在于，所 用的强质子酸为HC1、H2S04，HC1的浓度为2wt. %~20wt. %，H2S04的浓度为2wt. %~ 50wt. %。5. 根据权利要求巧日3所述的一种制备N-酷基-1，2-环氮对孟烧的方法，其特征在于，反 应溫度控制在30°C~100°C或加热回流。6. 根据权利要求2或3所述的一种制备N-酷基-1，2-环氮对孟烧的方法，其特征在于，反 应时间在15h~80h。7. 根据权利要求2或3所述的一种制备N-酷基-1，2-环氮对孟烧的方法，其特征在于，下 层溶液的抑用氨氧化钢水溶液调节。8. 权利要求1所述的一类N-酷基-1，2-环氮对孟烧作为无公害除草剂的应用。
【文档编号】C07D203/02GK105968037SQ201610451860
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年6月21日
【发明人】赵振东, 朱守记, 徐士超, 陈玉湘, 李冬梅, 毕良武, 王婧, 古研, 卢言菊
【申请人】中国林业科学研究院林产化学工业研究所