一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种西他列汀中间体β?氨基酸的制备方法，它包括下列步骤：2,4,5?三氟苯乙醛2与L?苯丙胺醇与三丁基烯丙基锡烷在催化剂A作用下经不对称烯丙基化反应，得到化合物3；化合物3氧化脱除手性辅助基得化合物4；化合物4保护氨基得到化合物5；化合物5双键氧化得到β?氨基丁酸1。本发明所述的方法，具有原料价廉易得、反应路线短、操作简便、反应条件温和、对设备无特殊要求的特点，且收率高、选择性好，具有较好的工业应用和经济价值。
【专利说明】
一种西他列订中间体卜氨基酸的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种抗糖尿病药物西他列汀的中间体0- 氨基酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 西他列汀（sitagliptin)是一种新型抗2型糖尿病药物，其由默克公司研制开发， 化学名：（3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基）-5,6,7,8_四氢_1，2,4_三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，结构式如下所示：
[0004]西他列汀主要由手性氨基酸和哌嗪衍生物两个片段合成得到，如下方程式所 示，其中手性氨基酸是西他列汀的重要中间体，关于西他列汀的合成工作重点是围绕手 性氨基酸的合成而展开。
[0006] 目前文献报道此手性氨基酸的合成方法主要有以下几种：
[0007] 文献(Org Pro Res Dev，2005,9(5):634-639)报道了酮酯在催化量氢溴酸中以手 性钌为催化剂，经不对称氢化还原、水解、缩合、环合得到内酰胺类化合物，然后水解开环 得到R-0-氨基丁酸，其方程式如下所示：
[0009]该路线使用了非常昂贵的手性催化剂(S)-联萘二苯膦-氯化钌和剧毒试剂偶氮化 合物(DIAD)，且反应路线长，总产率低，成本较高的缺点。
[0010] 专利W02010078440报道了2,4,5_三氟苯乙酸经与丙二酸镁盐经缩合、稀胺化、保 护氨基、不对称氢化还原制备得R-0-氨基丁酸酯，最后LiOH水解生成R-P-氨基丁酸，如下所 示：
[0012] 该路线用了 一种新型不对称还原催化剂13]^?11〇81?11(〇)0)1^4，虽然能取得较高的 反应收率和ee值(>99%)，但是该手性催化剂非常昂贵且又不能回收套用，且不易制备和保 存，从而增加了生产成本，限制了其工业化生产。
[0013]专利W0 2011049344报道了以S-环氧氯丙烷为原料，与2,4,5_三氟溴苯格氏试剂 加成、环合产物再与乙烯基卤化镁反应得S-高烯丙醇，经磺酰化、叠氮取代，得到R-P-叠氮 基丁酸，如下所示：
[0015] 该路线加成反应条件苛刻、操作繁琐、产率低，从而使该路线的应用受到限制。
[0016] 文献（Journal of Chemical Research ,2010,34(9) ,517-519)报道了 以天然L-天 冬氨酸为原料，经酯化、氨基保护、水解、缩合得到Weinreb酰胺，再与2,4,5_三氟溴苯格氏 试剂加成、脱苄、保护氨基、水解得到R-0-氨基丁酸，如下所示：
[0018] 该路线由于2,4,5_三氟溴苯格氏试剂不易制备而且格氏加成反应收率低，反应条 件苛刻，操作繁琐，不利于工业化生产。
[0019] 专利CN102093245报道了 2，4，5-三氟溴苯经格氏反应制成2，4，5-三氟苯硼酸，然 后经偶联反应、水解反应生成R-0-氨基丁酸，如下所示：
[0021]该路线同样需要制备2,4,5_三氟溴苯格氏试剂，而且还使用价格昂贵的催化剂Pd (0Ac)2且又不能回收套用，反应条件需要严格无水、无氧的条件下进行，整体反应收率很 低，手性原料不易制备得到，使该合成路线应用受到了限制。
[0022] 专利W02011035725报道了2,4,5_三氟溴苯格氏试剂与醛加成、脱羟基、水解得到 R-0-氨基丁酸，如下所示：
[0024] 该路线第一步加成反应用到了格氏试剂和锂盐，需要在低温、无水无氧的条件下 操作，反应条件苛刻，此外该路线中的手性原料醛35不易制备得到，加成反应收率低，羟基 不易脱去等缺点使该合成路线的应用受到限制。
[0025] 文献（Chinese Chemical Letters,2009，12,9-11.)报道了以三氟苯甲醛和N-乙 酰甘氨酸经缩合、还原、生物酶拆分、水解、保护氨基、重氮化、Arndt-Fistert重排反应、水 解得R-0-氨基丁酸，如下所示：
[0027] 该合成路线原料价格低廉，成本相对较低，但是拆分消旋体后的另外一半S构型不 能得到利用，从而降低了反应的原子经济性，此外反应中用到了有毒、有害试剂二氯亚砜， 环境污染严重，以及剧毒、易爆试剂重氮甲烷，操作危险，从而使该合成路线的应用受到限 制。
【发明内容】
[0028] 本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种新的西他列汀中间体氨基 酸的制备方法，该方法反应路线短，操作简便，反应条件温和。
[0029] 所述的一种西他列汀中间体氨基酸的制备方法，包括下列步骤：
[0030] 本发明涉及的氨基酸、2，4，5-三氟苯乙醛、化合物3、化合物4、化合物5的结构式 分别如式(1)、式(2)、式(3)、式(4)及式(5)所示：
[0032]步骤A:在有机溶剂A中，式（2)所示的2，4,5_三氟苯乙醛与L-苯丙胺醇、三丁基烯 丙基锡烷在催化剂A作用下，采用一锅法经不对称烯丙基化反应后，再经后处理得到式（3) 所示的化合物3;
[0034]步骤B:在有机溶剂B中碱性条件下将步骤A得到的化合物3用高碘酸氧化脱除手性 辅助基L-苯丙胺醇得化合物4;
[0036]步骤C:在有机溶剂C中将步骤B得到的化合物4在碱性条件下与氨基保护剂反应得 化合物5;
[0038]步骤D:在有机溶剂D中将步骤C得到的化合物5将双键氧化成羧基，得到手性氨 基丁酸1;
[0040]所述的一种西他列汀中间体氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A中所述的催 化剂A为二碘化镁、二溴化镁、二氯化镁、高氯酸镁或三氟甲磺酸镁，优选为二碘化镁或二溴 化镁，最优为二碘化镁，有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙腈中的一种或任意 几种的混合物。
[0041 ]所述的一种西他列汀中间体氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A中步骤A的反 应温度为〇 °C~50 °C，反应时间为0.5-8小时，优选反应的温度为20~40 °C，优选时间为2~ 5h〇
[0042] 所述的一种西他列汀中间体氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A中化合物2、 L-苯丙胺醇、三丁基烯丙基锡烷和催化剂A的投料摩尔比为1:1.0~1.5 :1.0~2.0 :0.1~ 0.5,优选投料摩尔比为1:1.1:1.2:0.1。
[0043] 所述的一种西他列汀中间体氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A中，所述的后 处理过程包括萃取、分离步骤，萃取剂使用二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸 丙酯或乙酸丁酯;分离包括浓缩及经柱层析分离。
[0044] 所述的一种西他列汀中间体氨基酸的制备方法，其特征在于步骤B中的有机溶 剂为B为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈中的一种或任意几种 的混合物，碱性条件反应所用的碱性化合物选自甲胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基 乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，其反应在10~40°C进行。
[0045] 所述的一种西他列汀中间体氨基酸的制备方法，其特征在于步骤B中，化合物3 与高碘酸的投料摩尔比为1:1~5,优选为1:1~2。
[0046] 所述的一种西他列汀中间体氨基酸的制备方法，其特征在于步骤C中氨基保护 剂为二碳酸二叔丁酯，碱性条件所用的碱性化合物选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基 乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠;所述的有机溶剂C选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙 烷、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或甲苯;化合物4、氨基保护剂及碱性化 合物的投料摩尔比为1:1~3:1~3,优选为1:1.5~2.0:1.5~2.5。
[0047] 所述的一种西他列汀中间体氨基酸的制备方法，其特征在于步骤C中反应温度 为-10-50°C，反应时间在1-6小时。
[0048] 所述的一种西他列汀中间体氨基酸的制备方法，其特征在于步骤D中的有机溶 剂D为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、水中的一种或任意几种 的混合物，反应温度为-20°C~25°C，反应时间为1-10小时，化合物5、高碘酸钠及三氯化钌 的投料摩尔比为1:2~5:0.001~0.005,优选1:2.5~3.5:0.002~0.003。
[0049] 通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明所述的西他列汀中间体化合物的制 备方法，具有以下有益效果:手性原料价廉且易得，无需使用引入昂贵的手性催化剂，反应 路线短，操作简便，反应条件温和，对设备无特殊要求，收率高，成本低，环保压力小，具有较 好的工业应用和经济价值。
【具体实施方式】
[0050] 为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本 领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
[0051] 为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本 领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
[0052]实施例1化合物3的制备
[0053]将1.748(1〇1111]1〇1)化合物2(2,4,5-三氟苯乙醛，下同）和1.668(111111]1〇1)1^-苯丙胺 醇用50mL二氯甲烷溶解，于20°C在氮气保护下加入二碘化镁278mg(1.0mmol)，搅拌10分钟 后滴加4.0g(l 2mmol)三丁基烯丙基锡烷，在20 °C反应，TLC检测反应结束，加入Na2S2〇3水溶 液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得 到2 ? 86g化合物(3)，收率82 %。
[0054]实施例2化合物3的制备
[0055] 将1.4g(8mmol)化合物2和1.33g(8.8mmol)L-苯丙胺醇用40mL二氯甲烷溶解，于20 °C在氮气保护下加入二溴化镁145mg (0 ? 8mmo 1)，搅拌10分钟后滴加3 ? 2g (9 ? 6mmo 1)三丁基 烯丙基锡烷。在20 °C反应，TLC检测反应结束，加入Na2S2〇3水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃 取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到2. lg化合物（3)，收率 75%。
[0056]实施例3化合物3的制备
[0057] 将3.48g(20mmol)化合物2和3.32g(22mmol)L-苯丙胺醇用100mL二氯甲烷溶解。于 20°C在氮气保护下加入高氯酸镁246mg(2.0mmol)。搅拌10分钟后滴加8.0g(24mmol)三丁基 烯丙基锡烷，在20 °C反应，TLC检测反应结束，加入Na2S2〇3水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃 取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到4.8g化合物（3)，收率 70% 〇
[0058]实施例4化合物3的制备
[0059] 将1.58(8.6臟〇1)化合物2和1.438(9.5臟〇1凡-苯丙胺醇用4〇1^二氯乙烷溶解，于 20°C在氮气保护下加入二碘化镁240mg(0.86mmol)，搅拌10分钟后滴加3.4g(10mmol)三丁 基烯丙基锡烷，在20 °C反应，TLC检测反应结束，加入Na2S2〇3水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃 取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到2.3g化合物（3)，收率 78% 〇
[0060]实施例5化合物3的制备
[0061 ] 将2g(11.5mmol)化合物2和1.74g(11.5mmol)L-苯丙胺醇用60mL乙腈溶解，于20°C 在氮气保护下加入二碘化镁334mg(l. 2mmol)，搅拌10分钟后滴加4.6〖（13.8臟〇1)三丁基稀 丙基锡烷，在20 °C反应，TLC检测反应结束，加入Na2S2〇3水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取、 饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到3.0g化合物(3 )，收率75 %。 [0062]实施例6化合物3的制备
[0063] 将1 ? 74g( lOmmol)化合物2(2，4,5-三氟苯乙醛，下同）和1 ? 5g( lmmol )L-苯丙胺醇 用50mL二氯甲烷溶解，于20°C在氮气保护下加入二碘化镁1390mg(5.0mmol)，搅拌10分钟后 滴加6.67g (20mmo 1)三丁基烯丙基锡烷，在20 °C反应，TLC检测反应结束，加入Na2S2〇3水溶液 淬灭反应，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到 2.44g化合物(3)，收率70 %。
[0064]实施例7化合物4的制备
[0065] 称取3.5g化合物3 (1 Ommo 1)溶于10OmL甲醇中，加入13OmL甲胺、3OmL水溶解的 8.21g高碘酸(36mmol)。加毕，室温搅拌，TLC检测反应进程反应液中产物不再增加时，用二 氯甲烷萃取后饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后得到1.72g化合物(4)，收率80 %。
[0066]实施例8化合物4的制备
[0067] 称取3.5g化合物3(10mmol)溶于100mL四氢呋喃中，加入130mL甲胺、30mL水溶解的 4.56g高碘酸（20mmol)。加毕，室温搅拌，TLC检测反应进程反应液中产物不再增加时，用二 氯甲烷萃取后饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后得到1.83g化合物(4)，收率85 %。 [0068]实施例9化合物5的制备
[0069] 将1.58(7.0_〇1)化合物4溶于二氯甲烷（15!11〇中，在0°(：加入1.48(14_〇1)三乙 胺，2.2g(10mmol)二碳酸二叔丁酯，TLC检测反应进程，继续反应4h。加入适量水，乙酸乙酯 萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体 积比10:1)分离1.87g化合物(5)，收率85%。
[0070] 实施例10化合物5的制备
[0071 ] 将2g(9 ? 3mmol)化合物4溶于二氯甲烧（20mL)中，在0°C加入1 ? 8g( 14mmol)二异丙 基乙基胺，2.45g( 11.2mmol)二碳酸二叔丁酯，TLC检测反应进程，继续反应4h。加入适量水， 乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱(石油醚-乙 酸乙酯，体积比10:1)分离2.46g化合物(5)，收率84%。
[0072]实施例11化合物5的制备
[0073]将2 ? 15g(1 Ommo 1)化合物4溶于CH2C12 (20mL)中，在0。(：加入2 ? 4g (20mmo 1)4-二甲氨 基吡啶，2.62g (12mmol)二碳酸二叔丁酯，TLC检测反应进程，继续反应4h。加入适量水，乙酸 乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱(石油醚-乙酸乙 酯，体积比10:1)分离2.54g化合物(5)，收率81 %。
[0074]实施例12化合物1的制备：
[0075] 称取3.15g化合物5(10mm〇l)溶于乙腈和水中，在-10°C(冰盐浴)下依次加入7.48g 高碘酸钠(35mmol)和4mg RuCl3(0.02mmol)。加毕，维持此温度搅拌2KTLC检测反应结束， 加入乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和硫代硫酸盐溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠 干燥，浓缩得粗品后用正己烷/乙酸乙酯重结晶得2.3g白色固体（1 )，收率70 % mp: 116-118 °C ,[a]D20 =+19.8(c = 1.0,CHCl3)； {lit.[35]mp:124-125〇C；[a]D20 = +32.3(c 1.0,CHC13)} JH MMR(DMS0,500MHz)S:1.26(s，9H)，2.40-2.51(m，2H)，2.50-2.58(m，lH)，2.8h2.85(m， 1H),4.01(s,lH),6.77(d,J=9.5Hz,lH),7.24-7.30(m,lH),7.40-7.45(m,lH),12.19(s, lH)ppm;13C NMR(125MHz，DMS0)S:172.2,157.3,156.9,155.1,148.9,146.8,144.6,122.6， 119 ? 3，105 ? 3，77 ? 6，39 ? 1，33 ? 1，28 ? 0，27 ? 7; EI-MS: Ci5Hi8N〇4F3(M+l )+334 ? 8。
[0076]实施例13化合物1的制备：
[0077] 称取3.15g化合物5(10mm〇l)溶于乙腈和水中，在-10°C(冰盐浴)下依次加入4.27g 高碘酸钠(20mmol)和2mg RuCl3(0.01mmol)。加毕，维持此温度搅拌2KTLC检测反应结束， 加入乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和硫代硫酸盐溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠 干燥，浓缩得粗品后用正己烷/乙酸乙酯重结晶得1.8g白色固体（1)，收率55% mp: 116-118 °C ,[a]D20 =+19.8(c = 1.0,CHCl3)； {lit.[35]mp:124-125〇C；[a]D20 = +32.3(c 1.0,CHC13)} JH MMR(DMS0,500MHz)S:1.26(s，9H)，2.40-2.51(m，2H)，2.50-2.58(m，lH)，2.8h2.85(m， 1H),4.01(s,lH),6.77(d,J=9.5Hz,lH),7.24-7.30(m,lH),7.40-7.45(m,lH),12.19(s, lH)ppm; 13C NMR(125MHz，DMS0)S:172.2,157.3,156.9,155.1,148.9,146.8,144.6,122.6， 119 ? 3，105 ? 3，77 ? 6，39 ? 1，33 ? 1，28 ? 0，27 ? 7; EI-MS: Ci5Hi8N〇4F3(M+l )+334 ? 8。
【主权项】
1. 一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，包括下列步骤： 本发明设及的0-氨基酸、2,4,5-Ξ氣苯乙醒、化合物3、化合物4、化合物5的结构式分别 如式(1)、式(2)、式(3)、式(4)及式(5)所示：步骤Α:在有机溶剂A中，式（2)所示的2,4,5-Ξ氣苯乙醒与k苯丙胺醇、Ξ下基締丙基 锡烧在催化剂A作用下，采用一锅法经不对称締丙基化反应后，再经后处理得到式(3)所示 的化合物3;步骤B:在有机溶剂B中碱性条件下将步骤A得到的化合物3用高舰酸氧化脱除手性辅助 基心苯丙胺醇得化合物4;步骤C:在有机溶剂C中将步骤B得到的化合物4在碱性条件下与氨基保护剂反应得化合 物5;步骤D:在有机溶剂D中将步骤C得到的化合物引尋双键氧化成簇基，得到手性β-氨基下 酸1;2. 根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A 中所述的催化剂A为二舰化儀、二漠化儀、二氯化儀、高氯酸儀或Ξ氣甲横酸儀，优选为二舰 化儀或二漠化儀，最优为二舰化儀，有机溶剂A为二氯甲烧、二氯乙烧、氯仿、甲苯、乙腊中的 一种或任意几种的混合物。3. 根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A 中步骤A的反应溫度为0°C~50°C，反应时间为0.5-8小时，优选反应的溫度为20~40°C，优 选时间为2~化。4. 根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A 中化合物2α-苯丙胺醇、Ξ下基締丙基锡烧和催化剂A的投料摩尔比为1:1.0~1.5:1.0~ 2.0:0.1~0.5,优选投料摩尔比为1:1.1:1.2:0.1。5. 根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A 中，所述的后处理过程包括萃取、分离步骤，萃取剂使用二氯甲烧、氯仿、甲苯、乙酸乙醋、乙 酸甲醋、乙酸丙醋或乙酸下醋;分离包括浓缩及经柱层析分离。6. 根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤B 中的有机溶剂为Β为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃或乙腊中的一种 或任意几种的混合物，碱性条件反应所用的碱性化合物选自甲胺、4-二甲氨基化晚、Ξ乙 胺、二异丙基乙基胺、化晚、碳酸钟、碳酸钢或碳酸氨钢，其反应在10~40°C进行。7. 根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤B 中，化合物3与高舰酸的投料摩尔比为1:1~5，优选为1:1~2。8. 根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤C 中氨基保护剂为二碳酸二叔下醋，碱性条件所用的碱性化合物选自4-二甲氨基化晚、Ξ乙 胺、二异丙基乙基胺、化晚、碳酸钟、碳酸钢或碳酸氨钢;所述的有机溶剂C选自二氯甲烧、氯 仿、二氯乙烧、四氯化碳、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、二氧六环或甲苯;化合物4、氨基保护 剂及碱性化合物的投料摩尔比为1:1~3:1~3，优选为1:1.5~2.0:1.5~2.5。9. 根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤C 中反应溫度为-10-50°C，反应时间在1-6小时。10. 根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤 D中的有机溶剂D为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、乙腊、水中的一种 或任意几种的混合物，反应溫度为-20°C~25°C，反应时间为1-10小时，化合物5、高舰酸钢 及Ξ氯化钉的投料摩尔比为1:2~5:0.001~0.005，优选1:2.5~3.5:0.002~0.003。
【文档编号】C07C271/22GK105968030SQ201610308251
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月10日
【发明人】张兴贤, 谢晓强
【申请人】浙江工业大学