专利名称：西他列汀的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及西他列汀的制备方法。
背景技术：
西他列汀是用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂药物。它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。且耐受性好、不增加体重，也不会到来低血糖的风险。目前国内外的合成西他列汀的方法较多，涉及手性诱导及不对称氢化步骤长短不同，少则四五步，多则十多步。手性诱导及不对称氢化其产物光学纯度ee%较低，需要进一步纯化提高ee%，因而存在资源浪费，而化学拆分法有一半的异构体无法利用，收率低，成本闻
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种西他列汀的制备方法，原料廉价，生产成本低廉。本发明目的是通过如下技术方案实现的一种西他列汀的制备方法，包含如下步骤步骤I :2，4，5-三氟苯乙酸与丙二酸环(亚)异丙酯反应，制得3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；步骤2 :3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯与醋酸胺反应，制得3_氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸甲酯；步骤3 :3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸甲酯与氢气反应，制得(R)_3_氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；步骤4 :(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯发生水解反应，得到 (R) -3-氨基-4- (2，4，5-三氟苯基)丁酸；步骤5 : (R) -3-氨基-4- (2，4，5_三氟苯基)丁酸与3_ (三氟甲基)_5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐反应，制得西他列汀。优选的，所述步骤I的反应方程式如下
Ρ φ-ΑθΗ + ΡΧφ-^ΟΟΗ3
FF所述2，4，5-三氟苯乙酸与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1-1:5。具体的，所述步骤I为
草酰氯加入到Immol 2，4，5_三氟苯乙酸的二氯甲烷的溶液中，搅拌1_4小时，将此溶液缓慢滴加到l_5mmol丙二酸环(亚)异丙酯和l_5mmol 2，4，6-三甲基卩比唳的二氯甲烷的溶液中，-10 30°C下反应3-6小时，加入盐酸淬灭反应，分层，向有机层加入氢氧化钠溶液，分层，弃去有机相，水相用盐酸酸化，过滤，得到黄色固体，将黄色固体溶于甲醇中，加热回流3-6小时，冷却，得到3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液；优选的，所述步骤2的反应方程式如下
权利要求
1.西他列汀的制备方法，其特征在于，包含如下步骤 步骤I :2，4，5-三氟苯乙酸与丙二酸环(亚)异丙酯反应，制得3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯； 步骤2 :3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯与醋酸胺反应，制得3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸甲酯； 步骤3 :3_氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸甲酯与氢气反应，制得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯； 步骤4 : (R)-3-氨基-4-(2, 4，5-二氟苯基)丁酸甲酯发生水解反应，得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸； 步骤5 : (R) -3-氨基-4- (2，4，5-三氟苯基)丁酸与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐反应，制得西他列汀。
2.如权利要求I所述的西他列汀的制备方法，其特征在于所述步骤I中，所述2，4，5-三氟苯乙酸与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1-1:5。
3.如权利要求I所述的西他列汀的制备方法，其特征在于所述步骤2中，所述3-氧代-4- (2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯与醋酸胺的摩尔比为1:1-1: 5。
4.如权利要求I所述的西他列汀的制备方法，其特征在于所述步骤3中加入催化剂进行反应，所述催化剂为[(R)-(-)-2, 2，-双(3，5_ 二甲基苯基膦联萘]二乙酸钌(II)。
5.如权利要求4所述的西他列汀的制备方法，其特征在于所述3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸甲酯和催化剂的摩尔比为1:0. 002-1:0. 0001。
6.如权利要求4或5所述的西他列汀的制备方法，其特征在于，包含如下步骤 草酰氯加入到Immol 2，4，5-三氟苯乙酸的二氯甲烷的溶液中，搅拌1_4小时，将此溶液缓慢滴加到l-5mmol丙二酸环(亚)异丙酯和l_5mmol 2，4，6-三甲基卩比唳的二氯甲烧的溶液中，-1(T30°C下反应3-6小时，加入盐酸淬灭反应，分层，向有机层加入氢氧化钠溶液，分层，弃去有机相，水相用盐酸酸化，过滤，得到黄色固体，将黄色固体溶于甲醇中，加热回流3-6小时，冷却，得到3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液； 向Immol 3-氧代-4-(2, 4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液加入l_5mmol醋酸胺，加热回流1-30小时，冷却，加压浓缩，甲醇除尽后加入乙酸乙酯，冷却，分出醋酸胺浆状层，水洗，减压蒸馏乙酸乙酯，待溶液出现混浊后停止浓缩，加入石油醚，冷却至-1(T30°C，搅拌析晶，过滤，得到3-氨基-4- (2, 4, 5- 二氟苯基)丁烯酸甲酯； 在手套箱中，将I mmol 3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸甲酯和O.002-0. OOOlmmol催化剂加入小烧杯中，用l_80mL甲醇溶解，将小烧杯放到高压釜中，拿出手套箱，将高压釜抽真空充氢气反复三次以排除釜中的氮气，设定到相应反应条件氢气压力l_40bar、温度10_60°C、搅拌5_48 h，反应完毕后，冷却到室温，小心地将高压釜中的氢气放出，减压下除去溶剂，硅胶柱层析，洗脱剂为质量比为1:1的正己烷和乙酸乙酯混合液，过滤掉催化剂得到纯的(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯； 将lmmol (R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯溶于四氢呋喃的水溶液中，加入水解的碱性试剂，室温反应1-30小时，反应结束后，减压回收四氢呋喃溶液，加入甲基叔丁基醚和盐酸，过滤，得到(R)-3-氨基-4-(2, 4，5-二氟苯基)丁酸；向Immol的(R)-3-氨基-4-(2, 4，5-三氟苯基)丁酸的二氯甲烧溶液加入l_5mmol3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐和l-5mmol I-羟基苯并三唑，搅拌10-80分钟，加入I-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，室温反应1-80小时，反应结束后，加入水，分层，弃去水相，加入饱和碳酸钠溶液，分层，弃去水相，减压浓缩，待二氯甲烷除尽后加入甲醇重结晶，得到产品西他列汀。
7.如权利要求6所述的西他列汀的制备方法，其特征在于所述水解的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化韩、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化钡中一种或几种。
全文摘要
本发明公开了西他列汀的制备方法，包含如下步骤2,4,5-三氟苯乙酸与丙二酸环(亚)异丙酯反应；3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯与醋酸胺反应；3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯与氢气反应；(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯发生水解反应；(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐反应，制得西他列汀。本发明通过高效催化氢化得到大于90%的EE值；本发明只需五步制备西他列汀，收率均较高，工艺条件温和；本发明操作简单，成本低廉，产品的收率、纯度均很高。
文档编号C07D487/04GK102702205SQ20121015072
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月16日 优先权日2012年5月16日
发明者张松林 申请人:苏州新凯生物医药技术有限公司