西他列汀中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及手性化合物的制备，尤其涉及可用作用于制备抗糖尿病药、优选西他列汀的中间体的手性化合物的制备。
【专利说明】西他列汀中间体的制备
发明领域
[0001]本发明涉及手性化合物的制备，尤其涉及可用作用于制备抗糖尿病药、优选西他列汀的中间体的手性化合物的制备。
【背景技术】
[0002]II型糖尿病(T2DM)是一种全球性的流行病。因此，本研究定位于开发酶DPP-1V的选择性抑制剂，其可作为有前途的新的II型糖尿病的治疗剂。
[0003]西他列汀(CAS登录号486460-32-6。IUPAC名称:(R) ~4~氧代_4_ [3-(三氟甲基)-5，6_ 二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 _7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_ 胺)
是抗糖尿病药和强的DPP-1V抑制剂。其用以下结构表示:
[0004]
【权利要求】
1.制备式I的中间体的方法
2.权利要求1的方法，其中式I的中间体是
3.权利要求1或2的方法，其中步骤(b)是过渡金属催化的过程，特别是利用包含过渡金属化合物的催化剂或包含过渡金属化合物和至少一种配体的催化剂的过渡金属催化的过程，特别是，其中过渡金属化合物选自氯化亚铜(I)、溴化铜(II)、碘化亚铜(I)、氧化亚铜(I)、氧化铜(II)、乙酸亚铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、碳酸铜(II)及其任何组合。
4.权利要求3的方法，其中在步骤(b)中，适当的溶剂选自四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、水、2-甲基四氢呋喃及其任何组合。
5.权利要求3或4的方法，其中在步骤(b)中，过渡金属化合物是碳酸铜(II)，适当的溶剂是水。
6.权利要求3至5的方法，其中步骤(b)是还包含配体的过渡金属催化的过程，所述的配体选自单膦配体，其选自三苯基膦、三甲基膦、三环己基膦、三丁基膦、三_(邻-甲苯基)_勝、二 _ (2-呋喃基)勝、二(二甲基氨基)-勝、二苄基勝、二吡咯烷基勝、二(4-甲氧基苯基)膦及其任何组合；二膦配体，其选自1，2_ 二(二苯基膦)苯、1，1，_ 二(二叔丁基膦)二茂铁、(氧基二 _2，1-亚苯基)二 - ( 二苯基膦)及其任何组合；和含N，O配体，尤其是D-氨基匍萄糖，及其任何组合。
7.权利要求6的方法，其中步骤(b)中的配体是选自下列的手性配体:(R)_2，2 ^ -二(二苯基勝)-1，1-联萘、(S)-2,2' -二( 二苯基勝)-1，1-联萘、(S, R)-( 二苯基勝)-二茂铁基_乙基二 _叔-丁基勝、(R，S) - ( 二苯基勝)-二茂铁基-乙基二 _叔-丁基勝、(S)-1- (Sp) -2-[2- ( 二苯基勝)-苯基]-二茂铁基_乙基二 [3, 5-二(二氟甲基)苯基]勝、(R)-1- (Rp) -2-[2- ( 二苯基勝)-苯基]-二茂铁基_乙基二 [3, 5- 二( 二氟甲基)苯基]勝、(S) -4-叔-丁基-2-[ (Sp) -2- ( 二苯基勝)二茂铁基]-2- p恶挫啉、(R) -4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-( 二苯基膦)二茂铁基]-2-P恶唑啉、(1S，1' S)-l,l/ -二 [二 [3，5_二(三氟甲基)苯基]膦]_2，2' -二 [(S)-二甲基氨基)苯基甲基]、(1R，1, R)-l，l' -二[二 [3，5_ 二(三氟甲基)苯基]膦]-2,2' -二 [(R)-(二甲基氨基)苯基甲基]及其任何组合，特别是(R)-2, 2' -二(二苯基勝)-1，1-联萘、(S)-2, 2' -二(二苯基勝)-1,1_联萘和(S)-1- (Sp) -2-[2- ( 二苯基勝)-苯基]-二茂铁基-乙基二 [3, 5-二( 二氟甲基)苯基]膦、(R)-1-(Rp)-2-[2-( 二苯基膦)_苯基]-二茂铁基-乙基二 [3，5-二(三氟甲基)苯基]勝。
8.权利要求1或2的方法，其中步骤(b)是无过渡金属的催化的过程，特别是利用碱和至少一种配体的无过渡金属的催化的过程，尤其是，其中的碱选自碳酸铯、氢氧化铯、磷酸铯、氯化铯、氟化铯、碘化铯及其任何组合，特别是碳酸铯。
9.前述权利要求中的任一项所述的方法，其中在步骤(c)中将式III的中间体通过氨化过程转化成式I的中间体。
10.权利要求9的方法，其中步骤(C)中的氨化过程包括或由以下步骤组成: (Cl)将式III的中间体与有机锌化合物和/或有机镁化合物在适当的溶剂中反应，并且 (c2)与亲电性氨化剂在适当的溶剂中反应。
11.权利要求9的方法，其中步骤(c)中的氨化过程包括或由以下步骤组成: (c3)将式III的中间体与卤-硼试剂和/或二氟化物反应，并且 (c4)与叠氮化物氨化剂反应。
12.权利要求9的方法，其中步骤(c)包括或由以下步骤组成: (c5)将式III的中间体与氧化剂在适当的溶剂中反应以得到式IV的中间体
13.权利要求1或9的方法，其包括以下步骤: (a)提供式II的中间体，
14.权利要求12的方法，其中步骤(c6)是过渡金属催化的过程、特别是利用包含过渡金属化合物和任选的至少一种配体的催化剂的过渡金属催化的过程，尤其是其中的过渡金属化合物选自金化合物、特别是Au/Ti02 ;铑化合物、特别是Cp * RhCl2 二聚体；铁化合物、特别是 FeBr3、FeCl3 ;铱化合物、特别是 IrCl (Cod)2 二聚体、Cp * IrCl2 二聚体、Cp * IrBr2 二聚体或Cp * IrI2 二聚体；和钌化合物、特别是Ru (对异丙基甲苯)Cl2 二聚体、Ru (对异丙基甲苯)Cl2 二聚体、Ru (对异丙基甲苯)Cl2 二聚体或Ru3CO12 ;或 其中步骤(c6’)是酸催化的过程，尤其是，其中的酸选自Brensted酸，特别是三氟甲磺酸(HOTf)、甲磺酸、氯磺酸、对-甲苯磺酸(PTSA)、2，5-二硝基苯磺酸(DNBSA)、硫酸或十二烷基苯磺酸(DBSA)，特别是HOTf。
15.式I’的中间体及其异构体和异构体混合物
16.式III的中间体及其异构体和异构体混合物，
17.权利要求16的中间体，其具有下式
18.权利要求1所定义的式II的中间体在制备权利要求16至17所定义的式III的中间体的方法中的应用。
19.权利要求16至17所定义的中间体在制备权利要求9所定义的式IV的中间体的方法中的应用，其中将式IV的中间体任选地用于制备权利要求1所定义的式I的中间体的方法，其中将式I的中间体任选地用于制备(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁 _1_酮的方法。
20.权利要求16至17所定义的中间体在制备权利要求1所定义的式I的中间体的方法中的应用，其中将式I的中间体任选地用于制备(R) -3-氨基-1- [3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁 _1_酮的方法。
21.权利要求15至17中的任一项所述的中间体在制备(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8_ 四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮的方法中的应用。
22.制备式II的中间体的方法
23.权利要求22的方法，其中在步骤(b)中，格氏试剂化合物具有式R6MgX,其中X选自Cl、Br或I，特别是其中R6是具有I至6个碳原子的烷基残基。
24.权利要求22或23的方法，其中在步骤(c)中，金属催化的交叉偶联过程利用包含金属化合物的催化剂进行，其中金属化合物优选选自钴(II)化合物、钴(III)化合物、铁(III)化合物、亚铁(II)化合物和锰(II)化合物，尤其是其中金属化合物选自溴化钴(II)、乙酰丙酮铁(III)、乙酰丙酮钴(III)、乙酰丙酮钴(II)和乙酰丙酮锰(II)。
【文档编号】C07C67/343GK103608328SQ201280027947
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年4月6日 优先权日:2011年4月8日
【发明者】Z·查萨尔, G·斯塔夫伯, M·索娃 申请人:力奇制药公司