用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了式(I)的化合物：。所述化合物是Kv3通道的抑制剂，用于预防或治疗相关障碍。
【专利说明】用作KV3抑制剂的こ内酰脲衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新化合物、含有它们的药物组合物和它们在疗法中、特别是作为抗精神病药的用途。所述化合物的其它用途包括预防或治疗听カ障碍和与听カ有关的障碍，包括听カ损失(hearing loss)和耳鸣，以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫、睡眠障碍和其中认知功能减退(cognitive decline)是ー种症状的障碍。
_2] 发明背景
[0003]Kv3电压门控钾通道家族包括4个成员一Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3和Kv3.4。这些亚型各自的基因可以通过可变剪接生成多种同エ型，从而产生具有不同C-末端结构域的版本。迄今为止已经在哺乳动物中鉴定了 13种同エ型，但由这些变体表达的电流显然类似(Rudy 和 McBain, 2001, Trends in Neurosciences24, 517-526)。Kv3 通道通过使质膜去极化至比-20mV更正性的电压而被激活；此外，经膜的复极化后通道快速失活。这些生物物理学性质确保了通道对启动复极化的神经元动作电位去极化期的峰值开放。快速終止Kv3通道介导的动作电位使得神经元更快速地恢复以达到从其可触发另外的动作电位的亚阈值膜电位。作为結果，Kv3通道在某些神经元中的存在对它们在高频下放电的能力具有贡献(Rudy 和 McBain, 2001，Trends in Neurosc1.24，517-526)。Kv3.1-3 亚型在CNS中占优势，而Kv3.4通道主要见于骨骼肌和交感神经元中(Weiser等人，1994，J.Neurosc1.14，949-972)。Kv3.1_3通道亚型由脑的皮层和海马区域中(例如Chow等人，1999，J.Neurosc1.19，9332-9345 ；Martina 等人，1998，J.Neurosc1.18，8111-8125 ；McDonald 和 Mascagni,2006,Neurosc1.138,537-547，Chang 等人，2007，J.Comp.Neurol.502，953-972)、丘脑(例如 Kasten 等人，2007，J.Physiol.584，565-582)、小脑(例如 Sacco 等人，2006，Mol.Cell.Neurosc1.33，170-179)和听觉脑干核(auditory brainstem nuclei) (Li 等人，2001，J.Comp.Neurol.437，196-218)中的中间神经元亚类差别表达。
[0004]其中ー种或多种Kv3亚型已经被删除的小鼠的表征显示，不存在Kv3.1导致自发活动增カロ、脑动图活动改变和睡眠模式片断化(Joho等人，1999，J.Neurophysiol.82，1855-1864)。Kv3.2的删除导致癫痫发作阈值降低和皮质脑动图活动改变(Lau等人，2000，J.Neurosc1.20，9071-9085)。Kv3.3的删除与轻度共济失调和运动缺陷相关(McMahon 等人，2004，Eur.J.Neurosc1.19，3317-3327)。此外，人中Kv3.3通道的功能突变的减少已经被与脊髄小脑性共济失调13型相关联(Waters等人，2006，Nat.Genet.38，447-451)。Kv3.1和Kv3.3的双重删除导致以自发性癫痫发作、共济失调和对こ醇作用的敏感性增加为特征的严重的表型(Espinosa等人，2001，J.Neurosc1.21, 6657-6665 ；Espinosa 等人，2008, J.Neurosc1.28, 5570-5581)。
[0005]Kv3通道的已知的药理学有限。已经证实四こ铵(TEA)在低毫摩尔浓度下抑制通道(Rudy 和 McBain, 2001，Trends in Neurosc1.24，517-526),并且已经证实来自海葵沟迎风海葵(Anemonia sulcata)的抑制血液的物质(BDS)毒素(Diochot等人，1998，J.Biol.Chem.2736744 - 6749)选择性地以高亲和力抑制Kv3通道(Yeung等人，2005，J.Neurosc1.25，8735 - 8745)。除直接作用于Kv3通道的化合物外，已经证实激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的受体激动剂也调节特定脑区域中Kv3-介导的电流，从而导致神经元在高频下放电的能力下降(Atzori等人,2000, Nat.Neurosc1.3, 791-798 ；Song等人，2005, Nat Neurosc1.8，1335-1342);这些研究提示，PKA和PKC能以神经元特异性方式特异性地磷酸化Kv3通道，从而导致Kv3-介导的电流减小。
[0006]双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑和癫痫是已经被与抑制性中间神经元和Y-氨基丁酸(GABA)传递的功能下降相关联的中枢神经系统的严重障碍(Reynolds等人,2004, Neurotox.Res.6, 57-61 ；Benes 等人,2008,PNAS, 105, 20935-20940 ；Brambilla等人,2003, Mol.Psychiatry.8, 721-37，715 ；Aroniadou-Anderjaska 等人,2007, AminoAcids32, 305-315 ；Ben-Ari, 2006，Crit.Rev.Neurobiol.18，135-144)。表达皮质和海马中的Kv3通道的小白蛋白阳性篮状细胞在产生局部环路内反馈抑制中起关键作用(Markram等人，2004, Nat.Rev.Neurosc1.5, 793-807)。考虑到这些环路中对谷氨酸能维形神经元的兴奋性突触输入超过抑制性输入的相对优势，提供抑制性输入的中间神经元的快速放电是确保抑制的抑制作用必不可少的。此外，抑制输入的精确定时也是维持网络同步所必须的，例如，在产生已经被与认知功能相关联的Y频率场电位振荡中(Fisahn等人，2005，J.Physiol562, 65-72 ；Engel 等人，2001，Nat.Rev.Neurosc1.2，704-716)。值得注意地，在具有精神分裂症的患者中已经观察到了 Y振荡减少(Spencer等人，2004, PNAS101, 17288-17293)。因此，可以预计Kv3通道的正调节剂增强脑中特定组快速放电神经元的放电能力。这些作用在与这些神经元群的异常活动相关的障碍中可能是有益的。
[0007]此外，已经证实Kv3.2通道由交叉上核(SCN)、即CNS中的主要昼夜节律起搏点的神经兀表达(Schulz 和 Steimer, 2009, CNS Drugs23Suppl2, 3-13)。
[0008]听カ损失代表了影响欧洲和美国约16%人口的流行病(Goldman和Holme, 2010, Drug Discove·ry Todayl5, 253-255)，据估计全世界有 2 亿 5 千万人患俩(B.Shield, 2006, Evaluation of the social and economic costs of hearingimpairment.A report for Hear-1t AISBL:www.hear-1t.0rg/multimedia/Hear_It_Report_0ctober_2006.pdf)。随着预期寿命持续增加，患听カ障碍的人的数量也将持续増加。此外，认为现代生活方式可加剧这种负担，因为较年轻的一代人正在老龄化。包括耳鸣在内的听觉病症对生活质量具有显著影响，导致社会隔绝、抑郁、工作和关系困难、自我尊重低和偏见。Kv3家族的电压门控性离子通道在听觉脑干核中以高水平表达(Li等人，2001，J.Comp.Neurol.437，196-218)，其中它们使得将听觉信息从耳蜗传输到更高级脑区域的神经元快速放电。在听カ受损的小鼠中观察到了中枢听觉神经元中Kv3.1通道表达的损失(vonHehn等人,2004, J.Neurosc1.24, 1936-1940),此外,Kv3.1表达的下降可能与老龄化小鼠的听カ损失相关(Jung等人2005Neurol.Res.27，436-440)，并且Kv3通道功能的损失还可能跟随噪音-创伤诱导的听カ损失(Pilati导入，Hear Res.2012年I月283(1-2):98-106)。此外，听觉脑干网络的病理学可塑性可能对许多患有不同类型的听カ损失的人所经历的症状有贡献。最近的研究已经证实调节Kv3.1通道功能和表达在控制听觉神经元兴奋性中具有主要作用(Kaczmarek等人，2005，Hearing Res.206, 133-145),这提示该机制可能解释ー些产生耳鸣的可塑性改变。这些数据支持如下假设:听觉脑干核中Kv3通道的正调节在患有听カ损失的患者中具有治疗益处。最后，脆性X染色体综合征和孤独症常常与对包括听觉刺激在内的感觉输入的超敏反应相关。最近的发现提示，由FMR-1基因(其突变或不存在导致脆性X染色体综合征)编码的蛋白质可直接调节听觉脑干核中Kv3.1通道的表达(Strumbos等人，2010，J.Neuroscience,刊印中)，这提示Kv3.1通道的错误调节可在患有脆性X染色体综合征或孤独症的患者中导致听觉过敏。因此，我们提出，听觉脑干核中Kv3通道的小分子调节剂可在治疗听カ障碍、包括耳鸣以及与脆性X染色体综合征和孤独症相关的听力超敏锐(auditory hyper-acuity)中具有益处。
[0009]脊髓小脑性共济失调13型(SCA13)是编码Kv3.3通道的KCNC3基因中的突变导致的人常染色体显性疾病。已经证实这些突变导致通道功能下降(Waters等人，2006，Nat.Genet.38，447-451 ；Minassian 等人，2012，JPhysiol.590.7，1599-1614)。Kv3.1 和 Kv3.3在许多脑区域(包括小脑)中共表达提示了一定程度上过多和ー种亚型补偿其它亚型缺失的能力，实际上，Kv3.1/Kv3.3双重敲除小鼠的表型明显比两种单ー敲除更严重(例如Espinosa 等人，2008，J.Neurosc1.28，5570-5581)。此外，可能的是 Kv3.1 和 Kv3.3 蛋白在一些神经元中组装形成异聚化通道(heteromeric channel)。Kv3.1补偿Kv3.3功能损失的能力可以解释为何后者的某些突变仅与成年阶段、而非从出生开始的生命中的较后期的脊髓小脑性共济失调发作相关(Minassian等人，2012，J Physiol.590.7，1599-1614)。因此，我们提出Kv3.3或Kv3.1的小分子调节剂可在治疗脊髓小脑性共济失调、特别是SCA13中具有益处。
[0010]专利申请W02011/069951 和 PCT/GB2011/052414(目前未公布)公开了为 Kv3.1和Kv3.2调节剂的化合物。此外,这类化合物的价值在癫痫、活动过度(hyperactivity)、睡眠障碍、精神病、认知缺陷、双相性精神障碍和听カ障碍的动物模型中得到了证实。
[0011]对鉴定作为替代选择的可显示出某些通道选择性或符合需要的药动学參数、例如高的脑利用度的Kv3.1和Kv .2调节剂、特别是Kv3.1和Kv3.2调节剂仍然存在需求。
[0012]发明概沭
[0013]本发明提供了式⑴的化合物:
[0014]
【权利要求】
1.式⑴的化合物:
2.式⑴的化合物:
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是式(IA)的化合物:
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是式(I)的化合物:
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中环A是:
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中环A具有ー个杂原子。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中环A是:
8.根据权利要求7所述的化合物，其中环A是:
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中R1是H。
10.根据权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中R1是甲基。
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其中R2是H、C1^4烷基、C3_5螺碳环基或卤代Cu烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2是甲基、乙基、环丙基、C4_5螺碳环基或三氟甲基。
13.根据权利要求1至12中任意一项所述的化合物，其中R3是H、CV4烷基或卤代CV4烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3是H、甲基或乙基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R3是H。
16.根据权利要求1至12中任意一项所述的化合物，其中R3不存在。
17.根据权利要 求1至16中任意一项所述的化合物，其中R13是H、甲基、三氟甲基，或者R13不存在。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R13是H或者不存在。
19.根据权利要求1至18中任意一项所述的化合物，其中R14是H、甲基、三氟甲基，或者R14不存在。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R14是H或者不存在。
21.根据权利要求1至20中任意一项所述的化合物，其中X是CH。
22.根据权利要求1至20中任意一项所述的化合物，其中X是N。
23.根据权利要求1至20中任意一项所述的化合物，其中Y是N。
24.根据权利要求1至22中任意一项所述的化合物，其中Y是CR15,且R15是H。
25.根据权利要求1至22中任意一项所述的化合物，其中Y是CR15，且R15是甲基。
26.根据权利要求1至25中任意一项所述的化合物，其中R4是甲基。
27.根据权利要求1至25中任意一项所述的化合物，其中R4是乙基。
28.根据权利要求1至27中任意一项所述的化合物，其中R5是H。
29.根据权利要求1至27中任意一项所述的化合物，其中R5是甲基。
30.根据权利要求1至29中任意一项所述的化合物，其中R4和R5具有以下立体化学排列:
31.实施例1至81中任意ー个的化合物。
32.根据权利要求1至31中任意一项所述的化合物，其用作药剂。
33.根据权利要求32所述的化合物，其用于预防或治疗听カ障碍、包括听カ损失和耳鸣，以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫、睡眠障碍、认知功能损害或共济失调。
34.根据权利要求33所述的化合物，其用于预防或治疗听カ损失或耳鸣。
35.根据权利要求32至34中任意一项所述的化合物，其与另外的药学活性剂联合使用。
36.用于预防或治疗听カ障碍、包括听カ损失和耳鸣以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫、睡眠障碍、认知功能损害或共济失调的方法，其通过给个体施用权利要求1至31中任意一项所述的化合物来进行。
37.权利要求1至31中任意一项所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于预防或治疗听カ障碍、包括听カ损失和耳鸣，以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫、睡眠障碍、认知功能损害或共济失调。
38.药物组合物，其包含权利要求1至31中任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
39.化合物，其选自: ·3，3- 二甲基-1H-异苯并呋喃-5-酚；
40.化合物，其选自:
yy~0Ysn其中: W是以下基团:
41.用基团L经由こ内酰脲的仲氮官能化的权利要求1至31中任意一项所述的式(I)的化合物的衍生物，其中L选自: a)-PO(OH)CT ? M+，其中M+是药学上可接受的ー价抗衡离子，
b)-PO(CT)2 ? 2M+， c)-P0(0_)2 ? D2+，其中D2+是药学上可接受的二价抗衡离子，
d)- CH(Rx) - PO(OH)O- ? M+，其中 Rx 是氢或 C1^3 烷基，
e)-CH(Rx) -PO(CT)2 ? 2M+，
f)-CH(Rx) -PO(CT)2 ? D2+，
g)- SO3- ? M+,
h)- CH(Rx) - SO3- ? M+，和
i)- CO - CH2CH2 - CO2 ? M+。
【文档编号】C07D311/76GK103596943SQ201280027811
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年6月7日 优先权日:2011年6月7日
【发明者】G·阿尔瓦罗, A·德科, D·汉普雷希特, A·马拉斯科 申请人:奥蒂福尼疗法有限公司