有机化合物的氟化的制作方法
【专利摘要】本文描述用于使有机化合物氟化的方法。
【专利说明】有机化合物的氟化
[0001]相关申请案
[0002]本申请案根据35U.S.C.§ 119(e)主张2011年4月12日提出的美国临时申请:USSN61/474, 535的优先权，其以全文引用的方式并入本文中。
【技术领域】
[0003]本发明涉及使用氟化剂来使有机化合物氟化的化合物、组合物和方法。
【背景技术】
[0004]部分地归因于官能化的芳基氟化物有利的药理学特性，诸如增加的代谢稳定性，使用其作为药物和农药(参见例如，米勒(MUller)等人，科学(Science) 2007，317，1881-1886;科克(Kirk)等人，有机过程研究与发展(Org.Process Res.Dev.) 2001,41,443-470;和杰斯克(Jeschke)，P.化学生物化学(ChemBioChem) 2004，5，570-589)。芳基氟化物也在使用[18F]同位素的正电子发射断层摄影法中作为示踪剂加以应用(拉斯内(Lasne)等人，造影剂 II (Contrast Agents II), 2002 ;第 222 卷，第 201-258 页)。在所有元素中，氟的电负性最高，氧化电势最高，并且阴离子半径最小，这每一项均使得碳-氟键的形成比其它碳-杂原子键的形成更复杂(参见例如，钱伯斯(Chambers)，R.D.，有机化学中的氟(Fluorine in organic chemistry).牛津(Oxford):纽约(New York), 2004 ；和古谷(Furuya)等人药物发现与开发新见(Curr.0pin.Drug Discov.Devel.) 2008,11,803-819)。
【发明内容】
[0005]本文描述用于使有机化合物氟化的新颖化合物、组合物和方法。
[0006]在一个方面中，本发明`是针对一种式(I)化合物:
[0007]
【权利要求】
1.ー种式⑴化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自C6_12芳基、6-12元杂芳基和6-12元杂环基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自C6_12元芳基或6-12元杂芳基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1和R2是被0-3个出现的R5取代的C6_12元芳基(例如苯基)。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1和R2是被2个出现的R5取代的C6_12元芳基(例如苯基)。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中R1和R2是被0-3个出现的R5取代的苯基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1和R2是被2个出现的R5取代的苯基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X是任选地被取代的C2亚烯基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述亚烯基部分具有单个双键。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物是式(Ia)化合物:
(R3)n
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物是式(Ib)化合物:
12.根据权利要求1所述的化合物，其中每ー个R5均独立地选自Cm烷基、C1^8卤烷基和Ci_8烷氧基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中每一个R5均是Ci_8烷基(例如异丙基)。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物是式(Ic)化合物:
15.一种使羟基有机化合物或其互变异构体氟化的方法，所述方法包含使式(I)化合物与所述有机化合物在足以使基质氟化的条件下混合，进而提供氟化有机化合物。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述氟化有机化合物包含18F或19F。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中所述羟基有机化合物包含芳基(例如酚)。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中所述羟基有机化合物包含羟基杂芳基。
19.根据权利要求15所述的化合物，其中所述羟基有机化合物包含互变异构体。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述羟基有机化合物包含羟基杂环基的互变异构体(例如吡啶酮)。
21.根据权利要求15所述的化合物，其中所述羟基有机化合物包含乙烯醇。
22.根据权利要求15所述的化合物，其中所述羟基有机化合物包含芳基(例如酚)，并且所述氟化有机化合物是氟化苯基。
23.根据权利要求15所述的化合物，其中所述羟基有机化合物或其互变异构体是医药学上可接受的化合物的前·体。
24.根据权利要求15所述的化合物，其中所述方法进一步包含氟来源。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述氟来源是F—或其前体。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中所述氟来源是盐。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述氟来源是铯盐或钾盐(例如CsF或KF)。
28.根据权利要求15所述的化合物，其中所述方法进一步包含溶剂。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述溶剂是非极性溶剂。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述溶剂是甲苯。
31.根据权利要求29所述的化合物，其中所述溶剂是苯。
32.根据权利要求15所述的化合物，其中所述方法进一步包含惰性氛围。
33.根据权利要求15所述的化合物，其中所述反应是在无水条件下进行。
34.根据权利要求15所述的化合物，其中所述反应在环境温度下进行。
35.根据权利要求15所述的化合物，其中所述反应包含冷却。
36.根据权利要求15所述的化合物，其中所述反应包含能量来源。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中所述反应包含加热。
38.根据权利要求15所述的化合物，其中所述氟化有机化合物包含芳基。
39.根据权利要求15所述的化合物，其中所述氟化有机化合物是医药学上可接受的化合物或其前药。
40.根据权利要求15所述的化合物，其中在所述方法中所采用的化合物(例如式(I)化合物或羟基有机化合物或其互变异构体)被固定在固体载体上。
41.根据权利要求15所述的化合物，其中所述氟化在合成所述氟化有机化合物的较晚阶段进行。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中所述氟化是合成所述氟化有机化合物中的最后步骤。
43.根据权利要求15所述的化合物，其中所述有机化合物是使用多步骤合成来制得。
44.根据权利要求15所述的化合物，其中所述方法进一步包含从反应混合物中纯化所述氟化有机化合物。
45.根据权利要求15所述的化合物，其中来自于所述有机化合物的所述氟化有机化合物的产率是至少约 20% (例如至少约 30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或 98% )。
46.一种产生式(I)化合物的方法，所述方法包含使式(II)化合物:
47.根据权利要求46所述的方法，其中R1和R2各自独立地选自C6_12芳基、6-12元杂芳基和6-12元杂环基。
48.根据权利要求47所述的方法，其中R1和R2各自独立地选自C6_12元芳基或6-12元杂芳基。
49.根据权利要求48所述的方法，其中R1和R2是被0-3个出现的R5取代的C6_12元芳基(例如苯基)。
50.根据权利要求49所述的方法，其中R1和R2是被2个出现的R5取代的C6_12元芳基(例如苯基)。
51.根据权利要求48所述的方法，其中R1和R2是被0-3个出现的R5取代的苯基。
52.根据权利要求51所述的方法，其中R1和R2是被2个出现的R5取代的苯基。
53.根据权利要求46所述的方法，其中X是任选地被取代的C2亚烯基。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述亚烯基部分具有单个双键。
55.根据权利要求46所述的方法，其中所述式(II)化合物是式(IIa)化合物:
56.根据权利要求46所述的方法，其中所述式(II)化合物是式(IIb)化合物:
57.根据权利要求56所述的方法，其中每一个R5均独立地选自CV8烷基、CV8卤烷基和C1-S烷氧基。
58.根据权利要求57所述的方法，其中每一个R5均是Ci_8烷基(例如异丙基)。
59.根据权利要求46所述的方法，其中所述化合物是式(IIc)化合物:
60.根据权利要求46所述的方法，其中所述方法进一步包含使所述式(I)化合物与羟基有机化合物或其互变异构体在足以使所述有机化合物氟化的条件下反应，进而提供氟化有机化合物。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述氟化有机化合物包含18F或19F。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述羟基有机化合物包含芳基(例如酚)。
63.根据权利要求60所述的方法，其中所述羟基有机化合物包含芳基(例如酚)，并且所述氟化有机化合物是氟化苯基。
64.根据权利要求60所述的方法，其中所述羟基有机化合物或其互变异构体是医药学上可接受的化合物的前体。
65.根据权利要求46或60所述的方法，其中所述方法进一步包含氟来源。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述氟来源是F—或其前体。
67.根据权利要求65所述的方法，其中所述氟来源是盐。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述氟来源是铯或钾盐(例如CsF或KF)。
69.根据权利要求46或60所述的方法，其中所述方法进一步包含溶剂。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述溶剂是非极性溶剂。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述溶剂是甲苯。
72.根据权利要求70所述的方法，其中所述溶剂是苯。
73.根据权利要求46或60所述的方法，其中所述方法进一步包含惰性氛围。
74.根据权利要求46或60所述的方法，其中所述反应是在无水条件下进行。
75.根据权利要求46或60所述的方法，其中所述反应在环境温度下进行。
76.根据权利要求46或60所述的方法,其中所述反应包含冷却。
77.根据权利要求46或60所述的方法，其中所述反应包含能量来源。
78.根据权利要求46或60所述的方法，其中所述反应包含加热。
79.根据权利要求60所述的方法，其中所述氟化有机化合物包含芳基。
80.根据权利要求60所述的方法，其中所述氟化有机化合物是医药学上可接受的化合物或其前药。
81.根据权利要求60所述的方法，其中在所述方法中所采用的化合物(例如式(I)化合物或羟基有机化合物或其互变异构体)被固定在固体载体上。
82.根据权利要求82所述的方法，其中所述氟化在合成所述氟化有机化合物的较晚阶段进行。
83.根据权利要求60所述的方法，其中所述氟化是合成所述氟化有机化合物中的最后步骤。
84.根据权利要求60所述 的方法，其中所述有机化合物是使用多步骤合成来制得。
85.根据权利要求60所述的方法，其中所述方法进一步包含从反应混合物中纯化所述氟化有机化合物。
86.根据权利要求60所述的方法，其中来自于所述有机化合物的所述氟化有机化合物的产率是至少约 20% (例如至少约 30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或 98% )。
87.一种反应混合物，其包含式(II)化合物和氟来源。
88.一种反应混合物，其包含式(I)化合物、有机化合物和氟来源。
89.根据权利要求88所述的反应混合物，其中所述有机化合物包含芳基(例如苯基)。
90.根据权利要求89所述的反应混合物，其中所述有机化合物包含酚基。
91.根据权利要求88所述的反应混合物，其进一步包含氟来源是F—或其前体。
92.根据权利要求91所述的反应混合物，其中所述氟来源是盐。
93.根据权利要求92所述的反应混合物，其中所述氟来源是铯或钾盐(例如CsF)。
94.
95.根据权利要求88所述的反应混合物，其进一步包含溶剂。
96.根据权利要求94所述的反应混合物，其中所述溶剂是非极性溶剂。
97.根据权利要求95所述的反应混合物，其中所述溶剂是甲苯。
98.根据权利要求95所述的反应混合物，其中所述溶剂是苯。
99.一种组合物，其包含式(II)化合物和氟来源。
100.一种组合物，其包含式(I)化合物和额外组分。
101.根据权利要求99所述的组合物，其中所述组分是基质。
102.根据权利要求100所述的组合物，其中所述基质是包含芳基的有机化合物。
103.根据权利要求99所述的组合物，其中所述组分是试剂。
104.根据权利要求102所述的组合物，其中所述试剂是氟化物来源(例如氟化铯)。
105.根据权利要求99所述的组合物，其中所述组合物包含多种试剂。
106.根据权利要求105所述的组合物，其中所述溶剂是非极性溶剂。
107.根据权利要求106所述的组合物，其中所述溶剂是甲苯。
108.根据权利要求106所述的组合物，其中所述溶剂是苯。
109.一种试剂盒，其包含式(I)化合物和容器。
110.根据权利要求109所述的试剂盒，其中所述容器是小瓶。
111.根据权利要求109所述的试剂盒，其中所述容器是密封的安瓿。
112.根据权利要求109所述的试剂盒，其中所述容器含有惰性气体。
113.根据权利要求109所述的试剂盒，其进一步包含使用式(I)化合物的说明。
114.根据权利要求109所述的试剂盒，其进一步包含试剂。
115.根据权利要求109所述的试剂盒，其进一步包含基质。
116.根据权利要求115所述的试剂盒，其中所述基质是包含芳基的有机化合物。
【文档编号】C07D233/10GK103596931SQ201280027574
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年4月11日 优先权日:2011年4月12日
【发明者】托比亚斯·里特尔, 汤平平 申请人:哈佛大学校长及研究员协会