用于制备n-烷基-n-三烷基甲硅烷基酰胺的工业方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于在存在碱并且无溶剂的情况下由三烷基甲硅烷卤化物和N-烷基酰胺制备N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺的方法。
【专利说明】用于制备N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺的工业方法
[0001]本申请要求于2011年4月5日提交的欧洲申请号11161122.4的优先权，为了所有的目的将该申请的全部内容通过引用结合在此。
[0002]本发明涉及一种用于制备N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺的方法。该N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺作为一种用于制备肽或肽类似物过程中的硅烷化剂是特别有用的。该N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺特别是在肽或肽类似物的制备中作为氨基酸、肽或肽类似物的硅烷化剂是有用的，如EP2062909A1或EP2060580A1中所描述的；或由于它们在硅烷化时增加的挥发性而用于例如在US4467037中所披露的气相色谱法的化合物衍生作用。
[0003]N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺不同的合成方法是已知的并且总结在例如T.R.Bailey，合成科学(Science of Synthesis) (2005)，21，811-31 中。这个文件披露了通过用NaH在(TC下将酰胺去质子化，然后在4°C下用叔丁基二甲基氯硅烷在极性无质子溶剂(乙腈/苯为1:1)中处理来合成2，2，2_三氟-N-甲基-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乙酰胺。而且披露了 N-甲基乙酰胺用三甲基氯硅烷的硅烷化，在无水苯中(无水甲苯或乙腈可能被取代)使用三乙基胺作为含氮的有机碱，在0°C至5°C的温度下进行该反应。上面的反应被 Mahwhinney, T.P.和 Madson, Μ.A.在有机化学期刊(J.0rg.Chem.) (1982) 47，3336 和de Benneville,P.L.和Hurwitz,M.J.在US2, 876，209，(1959)和化学文摘(Chem.Abstr.)，(1959)53,67817中进行了更详细地解释。
[0004]US4，467，037涉及用于通过气相色谱法分析的氨基酸的硅烷化。这个文件的一个实例披露了叔丁基二甲基氯硅烷(1.3mol)和溶解在三乙基胺中的N-甲基乙酰胺(Imol)的反应，三乙基胺是以约10摩尔的量被用作溶剂。这个反应混合物于室温下被搅拌24h，然后分离最终产物。
[0005]现有技术的所有这些方法具有共同之处，就是使用溶剂来溶解反应析出物，无论比如溶剂是1:1的乙腈/苯，无水苯(或无水甲苯或乙腈)或三乙基胺。这些溶剂必须在最终产物分离过程中的某一时刻被除去。溶剂的使用总是受到成本和环境负担的影响。此外，如果所期望的产物和所使用的溶剂的沸点不是充分不同的，通过蒸馏进行分离可能额外地使所期望产物的分离复杂化。
[0006]在N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙酰胺的另一种合成途径EP0021238中，直接将N-甲基乙酰胺和N-三甲基甲硅烷基咪唑在13毫巴下加热至沸腾。该方法的温度是在120°C至170°C之间，并且反应产物在8h中连续地通过蒸馏被除去。合成的N-甲基-N-三甲硅基乙酰胺随后进一步地通过分馏被纯化。该方法需要昂贵的N-三甲基甲硅烷基咪唑，甚至在回收从该方法中获得的咪唑并且将该咪唑再次转化成N-三甲基甲硅烷基咪唑(例如借助六甲基二硅氮烷)的时候。而且，该方法的缺点是需要长的反应时间。此外，以工业规模使用如此低的压力进行该反应是困难的，而且含有从该反应产生的咪唑的反应容器的清洁是受咪唑的高熔点(86°C -90°C )所阻碍。
[0007]对用于制造N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺且没有现有技术缺点的方法存在需求。特别地，该方法应该甚至在工业规模上是经济的、环境友好的，并且能够使用尽可能少的步骤以良好的产率和足够的纯度来提供N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺，同时保持低的反应时间和低的反应温度。
[0008]为解决这些问题，本发明提供了一种如权利要求书中所定义的方法。
[0009]已经发现有效且经济的工业规模的具有化学式I的N-烷基-N-三烷基甲硅烷基
酰胺的合成
[0010]
【权利要求】
1.一种用于制备具有以下化学式的化合物的方法
2.根据权利要求1所述的方法，其中每摩尔具有化学式II的化合物使用0.8摩尔至2摩尔的该有机碱[ΟΒ]，优选每摩尔的具有化学式II的化合物使用约I摩尔的该有机碱[ΟΒ]。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中RpR2、R3、R4和R5彼此独立地代表可以相同或不同的C1-C4烷基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中RpR2、R3、R4和R5彼此独立地代表可以相同或不同的C1或C2烷基。
5.根据权利要求1至4中任何一项所述的方法，其中HR3> R4和R5是相同的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中HR3> R4和R5代表甲基。
7.根据权利要求1至6中任何一项所述的方法，其中X代表氯。
8.根据权利要求1至7中任何一项所述的方法，其中该有机碱[OB]是包含氮的有机碱，优选三乙基胺。
9.根据权利要求1至8中任何一项所述的方法，其中该具有化学式I的化合物是通过向该反应介质添加[OB]H+X_的反溶剂而与该有机碱的盐[OB]H+X_分离,使得该有机碱的盐[OB]HT沉淀并且可以通过过滤来去除。
10.根据权利要求9所述的方法，其中该反溶剂是具有在35°C到80°C范围的沸点的烷烃。
11.根据权利要求1至10中任何一项所述的方法，其中具有化学式II的化合物和具有化学式III的化合物以如下的摩尔比进行反应:具有化学式II的化合物/具有化学式III的化合物的摩尔比为1/5到5/1，优选1.5/1到1/1。
12.根据权利要求1至11中任何一项所述的方法，其中具有化学式II的化合物和具有化学式III的化合物的反应是在20°C至50°C范围的温度进行的。
13.一种用于制造肽或肽类似物的方法 该方法包括 根据权利要求1至12中任何一项制备具有化学式I的化合物， 使该具有化学式I的化合物与氨基酸、肽或肽类似物反应，得到全甲硅烷基化的氨基酸、肽或肽类似物 使该全甲硅烷基化的氨基酸、肽或肽类似物和具有如下化学式的化合物反应 Y-A-COOH IV 其中Y是氨基保护基团，A是氨基酸、肽或肽类似物残基，并且COOH表示任选活化的羧基。
【文档编号】C07F7/10GK103732598SQ201280027499
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年4月2日 优先权日:2011年4月5日
【发明者】R.卡伦斯, A.科林 申请人:佩普蒂辛塔公司