取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉盐的制作方法
【专利摘要】本发明涉及：式(II)的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐或者其互变异构体、溶剂合物或水合物；制备所述二盐酸盐的方法；所述二盐酸盐用于治疗和/或预防疾病的用途；所述二盐酸盐在制备用于治疗和/或预防疾病特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症更特别是用于治疗或预防癌症的药物中的用途，所述癌症特别是肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝细胞癌、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌，所述肺癌特别是非小细胞肺癌；包含所述二盐酸盐的药物组合物；以及包含所述二盐酸盐与一种或多种其他药剂的组合的药物组合。
【专利说明】取代的2, 3- 二氢咪唑并[1 ’ 2-c]喹唑啉盐
[0001]本发明涉及:
[0002]-式(II)的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐(dihydrochloride)或者其互变异构
体、溶剂合物或水合物(其在下文中称作“本发明的盐”或者“二盐酸盐”):
[0003]
【权利要求】
1.式(II)的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐或者其溶剂合物、水合物或互变异构体:
2.权利要求1的式(II)的二盐酸盐，其为结晶形式。
3.制备权利要求1或2的二盐酸盐的方法，所述方法包括向优选为悬浮液形式的式(I)化合物中加入盐酸，从而形成所述式(II)的二盐酸盐:
4.权利要求3的方法，所述方法包括: a)向所述式(I)的化合物在介质例如水中的悬浮液中，在混合物的凝固点和混合物的沸点之间的温度下，例如在20°C (+_2°C)下，添加盐酸例如盐酸水溶液(32%)，直到pH达到3-4 ； b)在所得的混合物的凝固点和所得的混合物的沸点之间的温度下，例如在室温下，将所得的混合物搅拌一段时间，例如多于10分钟；以及任选地，c)过滤所得的固体并且例如用水洗涤滤饼，然后使用盐酸例如盐酸水溶液(32%)调节滤液的PH至pHl.8-2.0 ；以及任选地， d)在混合物的凝固点和混合物的沸点之间的温度下，例如在室温下，将所述混合物搅拌一段时间，例如10分钟，加入乙醇，然后再搅拌一段时间，例如10分钟；以及任选地， e)加入晶种，然后任选地在一段时间内，例如在5分钟内加入乙醇；以及任选地， f)过滤所得的式(II)的二盐酸盐，任选地用水-乙醇混合物洗涤，并且任选地干燥，例如真空干燥， 从而提供权利要求1或2的二盐酸盐。
5.权利要求3的方法，所述方法包括: a)将所述盐酸加入到在例如丙酮/水或者乙醇/水中的所述式(I)化合物中；然后任选地， b)在混合物的沸点和凝固点之间的温度下，例如在40°C-60°C下，例如在50°C下加热一段时间，优选例如0.2-2小时，例如0.5小时；然后任选地， c)在混合物的沸点和凝固点之间的温度下，例如在30°C-40°C下，例如在35°C下再加热一段时间，例如1-4小时，并且任选地在混合物的沸点和凝固点之间的温度下，例如在IO0C -45°C下，例如在35°C下，将所述悬浮液搅拌一段时间，优选例如12-72小时，例如72小时，然后任选地在混合物的凝固点和混合物的沸点之间的温度下，例如在室温下，将所述悬浮液搅拌0-4小时，例如2小时；以及任选地， d)过滤，任选地洗涤并干燥， 从而提供权利要求1或2的二盐酸盐。
6.权利要求3或5的方法，其中所述盐酸为浓盐酸水溶液(36%HC1)，并且将所述盐酸加入到在丙酮/水混合物(8:2v/v)中的所述式(I)化合物中，然后在50°C下加热0.5小时，然后在35°C下再加热72小时，然后在室温下将所述悬浮液搅拌2小时，然后过滤，用丙酮/水混合物洗涤，并且在真空干燥箱中干燥(例如40°C，IOOmbar, 16小时)，从而提供权利要求I或2的二盐酸盐。
7.式(I)的化合物用于制备式(II)的二盐酸盐的用途:
8.权利要求1或2的二盐酸盐，其用于治疗和/或预防疾病。
9.权利要求1或2的二盐酸盐在制备用于治疗和/或预防疾病特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症更特别是用于治疗或预防癌症的药物中的用途，所述癌症特别是肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌，所述肺癌特别是非小细胞肺癌；
10.权利要求1或2的二盐酸盐用于治疗和/或预防选自过度增殖性病症和/或血管发生病症的疾病更特别是用于治疗或预防癌症的用途，所述癌症特别是肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌，所述肺癌特别是非小细胞肺癌。
11.药物组合物，其包含权利要求1或2的二盐酸盐。
12.药物组合物，其包含权利要求1或2的二盐酸盐以及其他药剂。
13.药物组合，其包含权利要求1或2的二盐酸盐以及一种或多种其他药剂。
14.权利要求11的药物组合物，其中所述其他药剂选自:1311-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿伦珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安口丫唳、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY80-6946、BAY1000394、BAY86-9766 (RDEA119)、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡钼、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺钼、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、克立他酶、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达贝泊汀α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟脲苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、艾钼、艾立布林、埃罗替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、谷胱甘肽、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、1-125籽、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素Y、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛钼、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、氨甲蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米钼、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达钼、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲B丫唳、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利钼、ρ53基因疗法、紫杉醇、帕利夫明、钯-103籽、帕米膦酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-依泊汀β (甲氧基PEG-依泊汀β)、培非司亭、聚乙二醇干扰素a-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链脲菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、塞替哌、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、威罗菲尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏氯唑、钇-90玻璃微珠、净司他丁、净司他丁酯、唑来膦酸、佐柔比星。
15.治疗 或预防个体中的疾病特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症更特别是治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的权利要求1或2的二盐酸盐，所述癌症特别是肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌，所述肺癌特别是非小细胞肺癌。
【文档编号】C07D487/04GK103649091SQ201280027509
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年3月29日 优先权日:2011年4月5日
【发明者】J·G·彼得斯, H-C·米利策尔, H·米勒 申请人:拜耳知识产权有限责任公司