6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸酰胺的衍生物的制作方法

专利名称：6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸酰胺的衍生物的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及一系列的6，7- 二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑_3_羧酸酰胺的 新衍生物，这些化合物的合成，其在治疗炎性疾病中的用途，及包含这些化合物的药物组合 物。2.背景信息过去十年间的研究已帮助阐明参与身体中细胞-细胞相互作用的分子事件，尤其 是涉及细胞在免疫系统中的移动与活化作用的事件(总体上参阅vonAndrian UH等人， N Engl J Med 2000 ；343 (14) =1020-1034) 0细胞表面蛋白，且尤其是胞间细胞粘附分子 (“I CAM")与"白细胞整合素(Leukointegrins)"，包括 LFA-I、MAC-I 和 pl50，95 (在 WHO命名法中分别被称为⑶18/⑶11a、⑶18/⑶lib和⑶18/⑶lie)，已相应地成为药物研 究与开发的主题，因为其目标是干扰在白细胞外渗至损伤位点及白细胞移动至不同靶点的 过程。例如，目前所接受的是，在白细胞外渗之前，其为炎性响应的强制性成分，构成上表达 于白细胞上的整联蛋白的活化作用发生，且接着为整联蛋白(例如LFA-1)与一或数种称为 ICAM-U ICAM-2或ICAM-3的不同胞间粘附分子(ICAM)间的紧密配体/受体相互作用，该 粘附分子在血管内皮细胞表面上，及在其它白细胞上表达。ICAM与白细胞整合素的相互作 用为免疫系统的正常发挥功能中的重要步骤。免疫过程，如抗原呈递、T-细胞介导的细胞 毒性及白细胞外渗，均需要通过与白细胞整合素相互作用的ICAM介导的细胞粘附。总体上 参阅 Kishimoto，Τ. K. ；Rothlein ;R. R. Adv. Pharmacol. 1994，25，117-138 及 Diamond，Μ·； Springer, Τ.Current Biology, 1994,4, 506-532。已确认一组个体，其缺乏白细胞整合素的适宜表达，称为"I型白细胞粘附缺 乏〃的症状(Anderson，D. C.；等人，Fed. Proc. 1985，44，2671-2677 与 Anderson，D. C.等人， J. Infect. Dis. 1985，152，668-689)。这些个体系由于其细胞不能够粘附至细胞底物而不能 承载正常炎性和/或免疫响应。这些数据显示当淋巴细胞未能以正常方式粘附时，免疫反 应被减轻，这是由于缺乏⑶18家族的功能性粘附分子所致。由于缺乏⑶18的LAD患者不 能够承载炎性响应的事实，一般认为CD18/CD11/ICAM相互作用的拮抗作用亦抑制炎性响 应。LFA-I在免疫细胞运输与活化中的作用被充分确立，并通过使用LFA-I缺乏小鼠与阻断 抗-LFA-I抗体的研究所支持。在体外，LFA-I缺乏的淋巴细胞的特征为聚集与增生上的缺 陷。在体内，观察到在迟发型超敏反应(DTH)响应中的平行短缺。在器官移植的动物模式 中，抗-LFA-I抗体已显示功效。一起采用这些研究提供对于LFA-I在引发和/或传播炎性 响应中的作用的支持(Giblin, P. A.等人 Curr. Pharm. Design，2006，12 :2771_2795)。已证实ICAM与白细胞整合素间相互作用的拮抗作用可通过抗任一种成分的药物合素例如LFA-I，被抗这些分子的任一种或两 者的抗体阻断，有效地抑制炎性响应。对于ICAM或白细胞整合素的抗体所抑制的炎性与免 疫响应的体外模型，包括抗原或促分裂原诱导的淋巴细胞增生、淋巴细胞的同型聚集、T-细 胞介导的细胞溶解作用及抗原特异性诱导的容忍度。体外研究的相关性被使用抗ICAM-I 或LFA-I的抗体的体内研究所支持。在许多移植的模型中(包括心脏、肠、胰岛及角膜)，在 以抗-LFA-1，单独或组合抗-ICAM-I治疗后观察到移植存活的延长(参阅，例如Nakakura EK等人，Transplantation 1993 ；55(2) :412_417)。抗-LFA-1抗体亦已在多发性硬化、狼疮 及炎性关节炎的动物模型中显示益处(参阅，例如Kobayashi Y等人，Cell Immunol 1995 ； 164(2) :295-305)。临床上待检测的第一种靶向LFA-I的治疗为抗-LFA-I抗体。奥度莫单 抗(Odulimomab)在骨髓移植的临床试验(Stoppa AM 等人，Transpl Int 1991 ；4(1) :3_7) 中，及在肾脏移植的临床试验(Hourmant M 等人，Transplantation 1994 ；58 (3) :377_380) 中显示功效。抗牛皮癣销售的人源化抗-LFA-I抗体Raptiva (抗-⑶11a、hull24、依法 利珠单抗(efalizumab))已提供关于LFA-I作用概念的临床证明(Leonardi CL等人，JAm AcadDermatol 2005 ；52(3Ptl) :425_433)。因此，现有技术已证实拮抗ICAM结合至白细胞整合素的大蛋白质分子，在减轻经 常与许多自身免疫或炎性疾病的发病相关的炎性与免疫学响应上，具有治疗潜力。但是，蛋 白质具有作为治疗剂的显著缺陷，包括不能口服递送，及限制这些分子对于慢性给药之利 用性的潜在免疫反应性。再者，基于蛋白质的疗法通常制造是很昂贵的。其结果是，具有与作为大蛋白质分子以直接且选择性地拮抗ICAM结合至白细胞 整合素类似的能力的小分子，成为优选的治疗剂。文献中已经描述了几种小分子，其会影响ICAM与白细胞整合素的相互作用。例 如，美国专利 6，355，664(及其相应的 WO 98/39303)、6，710，664,6, 977，267,7, 199，125 和 WO 2006065908公开了一类小分子，其具有乙内酰脲母核，其为LFA-I与ICAM-I相互作用 的抑制剂。美国专禾U 6，492，408 (及其相应的WO 0I/07440A1)、美国专利6，844，360、美 国专禾Ij 6，852，748、W02006/107941及WO 2007/027233均公开了具有相同活性的化合物， 其替代地具有6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑母核。此外，美国专利6，673，825与 6，974，815及美国专利申请公开号20060052434公开了分别具有尿唑、六氢苯并咪唑及吡 咯烷(pyrrolizine)母核的小分子，其为LFA-I与ICAM-I相互作用的抑制剂。发明概述本发明包括6，7_二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羧酸酰胺的一类新的衍生物， 及其制备方法。这些化合物对ICAM与白细胞整合素的相互作用显示出良好的抑制作用，因 此它们可用于治疗炎性症状(imflammatory conditions)。因此，本发明进一步包括这些化 合物于炎性疾病治疗中的用途，及包含它们作为活性成分的药物组合物。发明详述在本说明书中，本文中使用的所有术语，除非另有说明，否则应理解为其本领域技 术人员已知的通常意义。例如，“C"烷基"为含有1-4个碳的饱和脂肪族烃一价基团， 如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正-丁基或叔丁基。应当理解，只要结构 允许且除非另有说明，所有烷基为支链或直链的。其它更具体的定义如下术语"C3_6环烷基"是指在环中含有3-6个碳的环状饱和烃一价基团，如环丙基、环丁基、环戊基及环己基。术语"杂环"或"杂环基"是指稳定的非芳香4-8元(但优选为5或6元)单 环或非芳香8-11元双环杂环基团，其可为饱和或不饱和的。各杂环包含碳原子，与一或多 个，优选为1至4个选自氮、氧及硫的杂原子。杂环可通过环的任一原子连接，其产生稳定 的结构。除非另有说明，否则杂环包括但不限于例如吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、吗啉 基(morpholinyl)、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧杂环戊 基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3- 二氧杂环戊酮、1，3- 二氧 杂环己酮、1，4- 二氧杂环己基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、五亚甲基硫醚(pentamethylene sulfide),5-氧代-4，5-二氢异噁唑-3-基、五亚甲基亚砜、五亚甲基砜、四亚甲基硫醚、四 亚甲基亚砜及四亚甲基砜。应理解术语"杂芳基"是指芳香5-8元单环或8-11元双环，其含有1-4个杂原 子，如N、0和S。除非另有说明，否则此种杂芳基包括噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、 噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、3-羟基-IH-吡唑-5-基、5-氧代-4，5- 二氢-1，2，4-噁二 唑-3-基、5-氧代-4，5- 二氢-1，2，4-噻二唑-3-基、3-羟基异噁唑_5_基、四唑基、吡唑 基、批咯基、咪唑基、批啶基、嘧啶基、批嗪基、哒嗪基、批喃基、喹喔啉基、Π引哚基、苯并咪唑 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、吲唑基、三唑基、 吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、杀结核菌 素基(tubercidinyl)、噁唑并[4，5_b]吡啶基及咪唑并[4，5_b]吡啶基。在杂芳基环中的 任一氮杂原子可为被氧化的氮原子，例如形成季铵化的氮原子。应理解本说明书中使用的术语"卤素"是指指溴、氯、氟或碘，优选为氟或氯。本发明化合物仅为那些本领域技术人员理解的"化学稳定的"。例如，具有"悬 空键(dangling valency)“或"碳阴离子"的化合物不为本文中公开的本发明方法考虑 的化合物。本发明的具体化合物可在本说明书中通过化学名称和/或化学结构确认。要是化 学名称与化学结构间有任何冲突，以化学结构为准。一般而言，所描绘化学结构或化合物的所有互变异构与异构形式及其混合物，例 如单个几何异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、立体异构体的外消 旋或非外消旋混合物、非对映异构体的混合物或任何前述的混合物，为所考虑的，除非在化 合物名称或结构中明确指示特定立体化学或异构形式。含有一或多个不对称碳原子的本发 明的任何化合物可以外消旋体或外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物及单 个非对映异构体或任何前述的混合物存在。这些化合物的所有这些异构形式，均明确地包 括在本发明中。各立体异构的碳可呈R或S构型或构型的组合。一些式(I)化合物可以一 种以上的互变异构形式存在。本发明包括使用所有这些互变异构体的方法。于进一步说明中，本发明化合物及其盐包含不对称碳原子，且因此可以以单一立 体异构体、外消旋体，及以对映异构体与非对映异构体的混合物存在。典型地，此种化合物 以外消旋混合物制备。但是，若需要，利用本领域已知的方法，此种化合物可被制备或拆分 为纯立体异构体，即作为单个对映异构体或非对映异构体，或作为富含立体异构体的混合 物。例如，化合物的单个立体异构体可以下述方式制备，自含有所需手性中心的光学活性起 始物质合成，或通过制备手性异构产物的混合物，接着分离或拆分，如转化成非对映异构体的混合物，接着分离或重结晶，色谱技术，使用手性拆分试剂，或对映异构体在手性色谱柱 上直接分离。特定立体化学的起始化合物为市购可得的，或通过下文所述的方法制成，并通 过本领域已知的技术拆分。纯对映异构体或所需对映异构体过量(ee)或对映异构体纯的混合物，通过本 领域技术人员已知的许多方法((a)对映异构体的分离或拆分，或(b)对映选择性合 成)中的一种或多种或其组合制备。这些拆分方法通常依赖手性识别，且包括例如使用 手性固定相的色谱、对映选择性主体-客体复合、使用手性辅助剂的拆分或合成、对映选 择性合成、酶与非酶动力学拆分或自发性对映选择性结晶。此种方法一般性地公开于 Chiral Separation Techniques APractical Approach(第 2 版)，G. Subramanian(编), Wiley-VCH,2000 ；Τ. E. Beesley % R.P. W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999 ^Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography,Am. Chem. Soc., 2000中。而且，关于对映异构体过量或纯度的定量，存在已知的方法，例如GC、HPLC、CE或 NMR,以及绝对构型与构象的确定，例如⑶0RD、X-射线结晶或NMR。本发明化合物意欲包括如本文中所述的式(I)化合物，以及其可药用盐。术语" 盐"是指母体化合物的阴离子形式，或在母体化合物与适宜酸或碱之间为制备母体化合物 的酸加成盐或碱加成盐的反应产物。本发明化合物的盐可通过常规化学方法，自含有碱性 或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，盐通过使游离碱或酸母体化合物与化学计量或 与过量可形成所需盐的无机或有机酸或碱，在适宜溶剂或多种溶剂组合中反应而制成。术语"可药用盐"是指本发明化合物的盐，其在合理的医学判断的范围内，适用 于与人类及低等动物的组织接触，而无不当毒性、刺激性、过敏性响应等，伴随着合理利益 /风险比，一般为水或油溶的或可分散的，并且对于其所希望的用途有效。此术语包括可 药用酸加成盐与可药用碱加成盐。由于本发明化合物的游离碱与盐形式是有用的，于实践 中，此盐形式的使用相当于此碱形式的使用。适宜盐的列表，可参阅例如S. M. Birge等人， J. Pharm. Sci.，1977，66，第1-19页，其全文在此引入作为参考。关于制备盐的适宜酸的实例，包括盐酸、氢溴酸、碳酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马 酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺 酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸，如草酸，虽然本身并非药学上可接 受的，但可被用于制备在获得本发明化合物及其可药用酸加成盐上作为中间体使用的盐。 衍生自适宜碱的盐，包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和N-((V4烷基)4+盐。在一个实施方案中，提供了式I化合物 其中R1选自-CN、-OCF3、卤素、任选被卤素取代的杂芳基、任选被卤素取代的CV3烷基，
和任选被卤素取代的苯基；
R2选自
(A)H,
(B)CV3烷基，其任选被一 或两个选自下列的基团所取代
a)C3_6环烷基，
b)-0R9，
c)-NR9R10,
d) -SOR9，
e)-SO2R9,
f) -C (O)NH2,
g)杂芳基，其任选被(V2烷基取代，
h)杂环基，
i)苯基，
j)-CO2R9,
k) -OPO (OH) 2，和
D-OSO2 (OH)；
(c)c3_6环烷基，
(D)杂芳基，和
(E)苯基，其任选被商素、-OR9、-CN或-CF3取代；
R3为H或C"烷基；或
R2与R3和与它们相连的碳一起形成3至7个碳原子的饱和烃环环中的--个碳原子可任选被-ο-、-S-、-S (0) -、-SO2-、-NC (0) R9-或-NR9-
R4选自
(A)CV5烷基，其被一或两个选自下列的基团所取代
a) -CF3,
b)-C(O) OR9,
c)-C (O)NR9R10,d) -C(S) NR9R10,e)-NR9R10,f) -N(R9)C(O) R10,g)-C (O)NH (CH2)2O (CH2)2OH,h) -OR9,i)苯基，其任选被卤素、-NR9R1q、-OR9、C3_5环烷基或C"烷基取代，其中所述C"烷 基任选被-F、-NR9R10或-OR9取代，j)杂芳基，其任选被卤素、-nr9r1(i、-or9、c3_5环烷基或CV5烷基取代，其中所述CV5 烷基任选被-F、-NR9R10或-OR9取代，k) -SO2NR9R10,D-SO2R9,禾口m) -SO2Het,其中Het选自杂环基和杂芳基；(B) C3_6环烷基，其被一或两个选自下列的基团所取代a)-C (O)OR9,b)-C (O)NR9R10,c)-C (S) NR9R10,d) -OR9,e)苯基，其任选被卤素、-NR9R1(i、-0R9、C3_5环烷基或烷基取代，其中所述烷 基任选被-F、_CF3、-NR9R10或-OR9取代，和f)杂芳基，其任选被以下基团所取代D-NR9R10,2)-NHC (O)R9,3)-NHSO2R9,4).-OR99
5).-C1-,,,烷基 NR9Rltl,
6).-C1-,;烷基 NRiq(CO)NR9Rici,
7)·-C1-,;烷基 NR1tl(CO)R9,
8).-C1-,,烷基OR9，
9).-C1-,,烷基 NHSO2R9,10)-CO2R9,11)-COCH3,12)卤素，13)-SO2R9,14)-C3_5 环烷基，15)-氰基，和16) CV5烷基，其中该CV5烷基任选被卤素、-CF3、-NR9R10或-OR9取代(C)杂芳基，其任选被一至两个选自下列的基团所取代a) -R9,其任选被卤素或-OH取代，
b)-CF3,c)-0R9，d) -NR9R10,e)卤素，f)-C (O)NR9R10,g)-C (O)NH (CH2)2OH,h) -C1^3 烷基 NR9R10 ；(D) _C0_5烷基杂环基，其中该杂环任选被-C (0) CH3、氧代基团或-CV3C⑶NH2取代，R5 选自 H、C1^3 烷基、_ (CH2) 20H 和-(CH2) 20CH3 ；或R4与R5构成3至6个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，且 其中a)在所述杂环中的一或两个碳原子被R8单或二取代，且b)在所述杂环中的一个碳原子任选被-0-、-S-、-S(O)-, -SO2-或-NC(O)CH3-替 换；R6为H或卤素；R7 为卤素或-CF3;R8 选自 C1J 烷基、卤素、-OH、-CH2OH, -C (0) R9,-SO2R9,-C (0) CH2CO2R9、-NR9Rici、-C (0) NRV^-CKWOR^-NOacWR"1、杂环基和杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选被CV4 烷基、-OH或-CF3取代；R9为H或C"烷基或C3_4环烷基，该Cp5烷基任选被-OH取代；Rltl 为-H 或-CH3 ；或R9与Rki构成3至6个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，其 中在所述杂环中的一个碳原子可任选被-OH单取代，或其中在所述杂环中的一个碳原子可 任选被-0-、-S-、-so-、-SO2-、-NH-、-NCH3-或-NC (0) CH3-替换；或其可药用盐。在另一个实施方案中，为下述式I化合物，其中R1选自-CN、-OCF3> -CF3> -Cl、-Br和苯基、嘧啶基和三唑基，其中所述苯环任选 被-F取代；R2 选自:(A) H，(B)CV2烷基，其任选被一或两个选自下列的基团所取代a) -OR9,b)-S(O)R9,c)-SO2R9,d) -C (O)NH2,e)-CO2R9,f) -OPO (OH)2,g) -OSO2 (OH),h)三唑基，
环中的-
i)咪唑基，其任选被CV2烷基取代，和
,9n10
j)-NR9R R3为H或-CH3 ；或
R2与R3和与它们相连的碳一起形成3至6个碳原子的饱和烃环，且其中在所述烃 -个碳原子可任选被-0-、-SO2-, -NC (0) R9-或-NR9-替换； R4选自
(A)CV5烷基，其被一或两个选自下列的基团所取代 a) -CFv
-C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -C(S)NH2, -NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -C (O)NH(CH2)2O(CH2)2OH, -OR9, 苯基，和
杂芳基，其任选被-OH取代； (B) C3_5环烷基，其被一个选自下列的基团所取代 -C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -C(S) NR9Rici,禾口
杂芳基，其任选被以下基团所取代 -NR9R10, -NHC (O)R9, -NHSO2R9, -OR9,
-CV2 烷基 NR9Rltl, -C1^2 烷基 NR1。(CO)NR9R10, -CV2 烷基 NR1tl(CO)R9, -CV2 烷基 OR9， -C1^2 烷基 NHSO2R9,
10)-CO2R9,
11)-COCH3,
12)卤素，
13)-SO2R9,
14)-C"烷基，其任选被卤素取代，
15)-氰基，和
16)-C3_5环烷基；
(C)杂芳基，其任选被一至两个选自下列的基团所取代
52
a) -R9,其任选被卤素或-OH取代，b)-C (O)NR9R10,c)-C (O)NH (CH2)2OH,d) -NR9R10,e)-CV3 烷基 NR9Rici,和f)卤素;(D)-Cch5烷基杂环基，其中杂环任选被_C(0)CH3、氧代基团或-(^3C⑶NH2取代；R5选自H和C"烷基；或R4与R5构成3至5个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，且 其中a)在所述杂环中的一或两个碳原子被R8单或二取代，且b)在所述杂环中的一个碳原子可任选被-NC(O)CH3-替换；R6 为 H、-F 或-Cl;R7 为-Cl ；R8 选 自-CH3、-F、-OH、-CH20H、-S02CH3、-N(CH3)2、-C(0)NR9R10、-C(O) CH2CO2Et, -CN、-C(O)OR9, -N(R9)C(O)R1(l、杂环基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被Ch烷基 或-OH取代；R9为H、CV5烷基或C3_4环烷基，该Cp5烷基任选被-OH取代；且Rltl 为 H 或-CH3;或R9与Rki构成3至6个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N—起形成杂环，其 中在所述杂环中的一个碳原子可任选被-OH单取代，或其中在所述杂环中的一个碳原子可 任选被-0-、-NCH3-或-NC (0) CH3-替换；或其可药用盐。在另一个实施方案中，为下述式I化合物，其中R1选自-CN、-0CF3、-CF3、_C1、-Br、苯基、嘧啶基和三唑基，其中所述苯环任选被-F 取代；R2 选自:(A) H，(B)CV2烷基，其任选被一或两个选自下列的基团所取代a) -OH,b)-OCH3,c)-S (O)R9,d) -SO2R9,e)-C (O)NH2,f) -CO2R9,g) -OPO (OH)2,h) -OSO2 (OH),h)三唑基，i)咪唑基，其任选被CV2烷基取代，和
j)-NR9R10 ；R3 为 H 或-CH3;或R2与R3和与它们相连的碳一起形成3至6个碳原子的饱和烃环，且其中在所述烃 环中的一个碳原子可任选被-0-、-SO2-, -NC (0) R9-或-NR9-替换；R4 选自:(A) CV3烷基，其被一或两个选自下列的基团所取代a) -CF3,b)-C (O)OR9,c)-C (O)NH2,d) -C(S)NH2,e)-NHC (O)CH3,f) -OR9,g)苯基，和h)杂芳基，其任选被-OH取代，(B) C3_5环烷基，其被一个选自下列的基团所取代a) -CO2CH3,b)-CONH2,c)-CSNH2，和d)杂芳基，其任选被以下基团所取代D-NR9R10,2)-NHC (O)R9,3)-NHSO2R9,4)-OR99
5)-C1-,烷基 NR9Rltl,
6)-C1-,烷基 NRl0(CO)NR9R10,
7)-C1-,烷基 NR10(CO)R9,
8)-C1-,烷基OR9,
9)-C1-,烷基 NHSO2R9,d) -NR9R10,e) -C1^3 烷基 NR9Rici,禾口f)卤素；(D) -Cch3烷基杂环基，其中该杂环任选被-C (0) CH3或氧代基团取代；R5 选自 H 与-CH3;或R4与R5构成3至5个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，且 其中a)在所述杂环中的一或两个碳原子被R8单或二取代，与b)在所述杂环中的一个碳原子任选被-NC (0) CH3-替换；R6 为 H、-F 或-Cl ；R7为-Cl;R8 选自-CH3、-F、-OH、-CH20H、-S02CH3、-N (CH3) 2、-C (0) NH2、-C (0) N (CH3) 2、_CN、-C (0) OR9、-N(R9)C(O)CH3、杂环基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被CV4烷基或-OH取代；R9为H、CV4烷基或C3_4环烷基，该Cp4烷基任选被-OH取代；且R1 为 H 或-CH3;或R9与Rki构成3至6个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，其 中在所述杂环中的一个碳原子可任选被-OH单取代，或其中在所述杂环中的一个碳原子可 任选被-0-或-NCH3-替换；或其可药用盐。于另一项具体实施方案中，为式I化合物，其中R1选自-CN、-OCF3> -CF3> -Cl、苯基、嘧啶基和三唑基；R2 选自(A)CV2烷基，其任选被一或两个选自下列的基团所取代a) -OH,b)-OCH3,c)-S(O) R9，d) -SO2R9,e)-C (O)NH2,f) -CO2R9,g) -OPO(OH)2,h) -OSO2 (OH)，i)三唑基，j)咪唑基，其任选被CV2烷基取代，和k)-NR9R10;R3 为 H ；或R2与R3和与它们相连的碳一起形成3至6个碳原子的饱和烃环，且其中在所述烃 环中的一个碳原子可任选被-0-、-SO2-或-NC (0) R9-替换；R4 选自(A) C2_3烷基，其被吡啶基、噻唑基或吡咯并吡啶基取代，与(B) C3_5环烷基，其被一个选自下列的基团所取代 a) -C (O)NH2,
吡啶基，其任选被以下基团所取代 -NR9R10, -NHC (O)R9, -NHSO2R9, -OR9,
-CV2 烷基 NR9Rltl, -C1^2 烷基 NR1。(CO)NR9R10, -CV2 烷基 NR1tl(CO)R9, -CV2 烷基 OR9， -C1O 烷基 NHSO2R9,
10)-CO2R9,
11)-COCH3,
12)卤素，
13)-SO2R9,
14)-C"烷基，其任选被卤素取代，和
15)_氰基；
c)噁二唑基，其任选被-NR9Riq或R9取代，其中R9任选被-F或-OH取代，
d)咪唑基，其任选被R9或-CF3取代，
e)三唑基，其任选被R9取代，
f)噁唑基，其任选被R9或-CONH2取代，
g)噻唑基，其任选被R9取代，
h)噻二唑基，
i)嘧啶基，其任选被-NR9Rw取代， j)吡啶并嘧啶基，
k)吡嗪基，其任选被CV2烷基取代， 1)哒嗪基，其任选被CV3烷基NR9Rw取代， m) 二氮杂萘基，
η)喹唑啉基，其任选被卤素取代， ο)吡咯并吡啶-6-基， ρ)喹啉基，
q)三嗪基，其被-NH2单-或二-取代，
r)噁唑并吡啶基，
s)苯并噁唑基，
t)四唑基，和
U)异噁唑基；
R5为H;或
R4与R5构成3至5个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，且其中在所述杂环中的一个碳原子被R8单或二取代；R6 为 H 或-F ；R7为-Cl ；R8 选自-F、-OH、-CH2OH,-NHC (0) CH3、-C (0) NH2、_CN、-CO2Et、_C02H、3-羟基-IH-吡 唑-5-基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二 唑-3-基和四唑基，其中所述四唑基任选被Cy烷基取代；R9为H、CV4烷基或C3_4环烷基，且Rici 为 H 或-CH3;或R9与Rki构成3至6个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，其 中在所述杂环中的一个碳原子任选被-OH单取代，或其中在所述杂环中的一个碳原子可任 选被-ο-替换；或其可药用盐。于进一步具体实施方案中，为式I化合物，其中R1选自-CN与-0CF3、_CF3、嘧啶_5_基或三唑基；R2 选自:(A)CV2烷基，其任选被一或两个选自下列的基团所取代a) -OH,b)-OCH3,c)-SO2R9,d) -C (O)NH2,e)-CO2R9,禾口f) -OPO (OH)2,g) -OSO2 (OH)，禾口h)杂芳基，其选自三唑-2-基或咪唑-4-基，该咪唑-4-基任选被C"烷基取代；R3 为 H ；或R2与R3和与它们相连的碳一起形成3至6个碳原子的饱和烃环，且其中在所述烃 环中的一个碳原子任选被-0-、-SO2-或-NC (0) R9-替换；R4 选自(A) C2烷基，其被吡啶-2-基取代，与(B)环丙基，其被一个选自下列的基团所取代a) -C (O)NH2,b)吡啶-2-基，其任选被以下基团所取代D-NR9R10,2)-NHC (O)R9,3)-OR9,4)-CV2 烷基 NR9R10,5) -C1^2 烷基 NRici (CO) NR9R10，6) -C1^2 烷基 NRici (CO) R9，7)-CV2 烷基 0R9，
8)-CO2R9,9)-COCH3,10)卤素，11) -C1^2 烷基 NHSO2R9,12)-SO2R9,13)-CV2 烷基；c) 1，2，4-噁二唑基，其被 R9、-CHF2、C1^2 烷基 OH 或-NR9Riq 取代，d)咪唑基，其任选被R9或-CF3取代，e) 1,2,4-三唑_3_基，其任选被R9取代，f)噁唑基，其任选被R9或-CONH2取代，g)噻唑-2-基，其任选被R9取代，h)噻唑-4-基，其任选被-CH3取代，i) 1，3，4-噻二唑-2-基，j)嘧啶基，其任选被-NH2取代，k)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基，1)吡嗪-2-基，其任选被C^2烷基取代，m)哒嗪-3-基，η) 二氮杂萘-2-基，ο)喹唑啉-2-基，其任选被卤素取代，ρ) IH-吡咯并[2，3- β ]吡啶 _6_ 基，q)喹啉-2-基，r)噁唑并吡啶-2-基，和s)苯并噁唑-2-基；R5 为 H;或R4与R5构成3至5个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，且 其中在所述杂环中的一个碳原子被R8单或二取代；R6 为 H 或 F ；R7 为 Cl ；R8 选自-F、-0H、-NHC(0)CH3、-C(0)NH2、-CN、-C02H、5-氧代 _4，5_ 二氢 _1，2，4_ 噁 二唑-3-基和四唑基，其中四唑基任选被Cy烷基取代；R9为H、CV4烷基或C3_4环烷基，且Rltl 为 H 或-CH3;或R9与Rki构成3至6个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，其 中在所述杂环中的一个碳原子任选被-OH单取代，或其中在所述杂环中的一个碳原子可任 选被-ο-替换；或其可药用盐。于更进一步具体实施方案中，为式I化合物，其中
R1选自-CN与-OCF3或嘧啶_5_基；R2 选自(A) CV2烷基，其任选被一个选自下列的基团所取代
a)-OH,
b)-CO2H,
c)-CONH2,
d)-OPO (OH)2, ^P
e)-OSO2 (OH)； R3为H;或
R2与R3和与它们相连的碳一起形成环丙基或环己基环，其中在所述环己基环中的 -个碳原子被-NC (0) R9-或-SO2-替换；
R4为环丙基，其被一个选自下列的基团所取代
(A)吡啶-2-基，其任选被以下基团所取代
a)-NHC (0) R9，
b)-CH2NH2,
b)-CH2NHC(O)R9,
c)-CH2NHSO2R9,
d)-CO2H,
e)-NR9R10,或
f)-OR9 ；
(B)哒嗪-3-基，
(C)嘧啶-2-基，
(D)二氮杂萘-2-基，
(E)喹唑啉-2-基，其任选被氯取代，
(F)IH-吡咯并[2，3- β ]吡啶-6-基，
(G)2-异丙基-噁唑-4-基，
(H)1-异丙基-IH-咪唑-4-基，或
(I)噻唑-2-基； R5 为 H ； R6为H或F ； R7 为 Cl ；
R9为H、-CH3或环丙基； Rltl 为 H 或-CH3; 或其可药用盐。
于另一项具体实施方案中，提供下表中的化合物及其可药用盐
通用合成方法本发明化合物可通过下文所述的方法制备。于下文各反应方程式中，除非另有说 明，基团Ri-R"1均如上文关于通式I的定义。最适宜反应条件与反应时间可依所使用的具 体反应物而改变。除非另有说明，否则溶剂、温度、压力及其它反应条件可容易地由本领域 普通技术人员选择。具体步骤提供于合成实施例部分。典型地，若需要，则反应过程可通 过薄层层析法(TLC)或HPLC-MS监测。中间体与产物可通过硅胶色谱、重结晶和/或反相 HPLC纯化。HPLC纯化方法于任何地方使用，从0至100%乙腈的水溶液(含有0. 1 %甲酸 或0. 1 % TFA)，并使用下列柱之一进行a) Waters Sunfire OBD C18 5 u M 30x150 毫米柱
b) Waters XBridge OBD C18 5 u M 30x150 毫米柱c) Waters ODB C8 5 u M 19x150 毫米柱。d)ffatersAtlantis ODB C18 5 u M 19x50 毫米柱。e) Waters Atlantis T3 OBD 5 u M 30x100 毫米柱f) Phenomenex Gemini Axia C18 5 u M 30x100 S^tt起始物质与试剂为市购可得的，或可通过本领域技术人员使用化学文献中所述的 方法制备。式I化合物可如反应方程式I中所示从中间体II制备。中间体II的合成如 下所述进行美国专利6，492，408,6, 414，161,6, 844，360,6, 852，748以及美国专利公开 2006/0025447与2007/0173517。式II化合物上所需R1可通过选择经适宜取代的试剂而 获得，如Wu等人，美国专利6，492，408与Frutos等人，U. S. 6，414，161中所述。式I化合物自中间体II的合成示于反应方程式I中。反应方程式I 如上文所示，II在Grignard条件下，以及以C02捕获或Pd催化羧基化，转变成 III。羧酸III以下述方式提供I，通过使用适宜官能化的中间体V的酰胺形成，或通过形成 中间体IV然后最终酰胺形成反应的三步方法。中间体(V、VI及VII)为市购可得的，或容 易地通过本领域中已知或本文中所公开的方法，从市购可得的起始物质制备。式I的最初 产物可进一步通过本领域已知的方法修饰，以提供本发明的其它化合物。一些实例提供于 合成实施例部分中。合成实施例中间体的合成
RMgX, C02, THF Y = I, Br
NaHC02. AC2O Pd(OAc)2, LICI DIPEA, DMF, 80 °C (R) -5-吡咯烷-3-基-2H-吡唑 _3_ 醇
1.肼,EtOH 2. 4.0 M HCI, CH2CI2于(1 )-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯(1克，4.65毫摩尔)在!~冊(5毫升)中的 溶液内，添加⑶I (0. 9克，5. 58毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌12小时，得到(R) -3-(咪 唑-1-羰基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的粗制溶液。于队下，将丙二酸酯(0.92克，6. 97毫摩尔)在THF (5毫升)中的溶液冷却至0°C。 添加异丙基氯化镁(6. 97毫升，2. 0M)，并将反应物在0°C搅拌30分钟，于室温30分钟，及 在40°C30分钟。然后，将溶液冷却至0°C，并通过套管添加00-3-(咪唑-1-羰基)-吡咯 烷-1-羧酸叔丁基酯的粗制溶液。形成稠沉淀物。将反应温热至室温，并于N2下搅拌12 小时。将反应混合物冷却至0°C，并将冰冷的1.0M H3P04(20毫升)添加至混合物中。5分 钟后，以Et0Ac(3x20毫升)萃取反应。将合并的有机萃液用饱和NaHC03(15毫升)与盐 水(15毫升)洗涤，用MgS04干燥，并浓缩，得到粗制(R)-3-(2-乙氧羰基-乙酰基)_吡咯 烷-1-羧酸叔丁基酯(0. 91克，粗制69% )。没有进一步纯化而使用此物质。于(R)-3_(2-乙氧羰基-乙酰基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(150毫克，0. 53毫 摩尔)在乙醇(3毫升)中的溶液内，添加胼(18微升，0. 58毫摩尔)。将反应混合物在室温 搅拌4. 5小时。在真空下蒸发溶剂，并将残余物于硅胶快速色谱纯化(1-5% MeOH/CH2Cl2)， 得到(R)-3_(5-羟基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(70毫克，53%)，为白 色固体。于(R)-3_(5-羟基-1H-吡唑-3-基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(44毫克，0. 17 毫摩尔)在CH2C12(1毫升)中的溶液内，添加HC1的二噁烷溶液(0.2毫升，4. 0M)。将反应 混合物搅拌48小时。在减压下移除溶剂，得到粗制(R) -5-吡咯烷-3-基-2H-吡唑-3-醇， 为白色固体。没有进一步纯化而使用此物质。(R) -5-哌啶-3-基-2H-吡唑_3_醇使用类似上文所述的方法制备。(lS，3R)-3_氨基-环戊烷羧酸甲基酯 在队及01下，于(lS，3R)-3_氨基环戊烷羧酸(1. 0克，7. 4毫摩尔)在无水 Me0H(10毫升)中的溶液内，滴加亚硫酰二氯(2. 7毫升，36. 8毫摩尔)。将反应混合物慢慢 温热至室温，并搅拌过夜。将反应物在真空下浓缩。将所形成的残余物以无水乙醚(3x30 毫升)洗涤，并在高真空下干燥，得到1. 87克(1S，3R) -3-氨基-环戊烷羧酸甲基酯，为HC1 盐，使用而没有进一步纯化。(R) -3-吡咯烷-3-基-4H-1，2，4-噁二唑 ~5~ 酮 将(R)-3-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.02克，5. 2毫摩尔)、羟胺盐酸盐 (396毫克，5. 7毫摩尔)及NaHC03(48 7毫克，5.8毫摩尔)添加至Me0H(12毫升)中，并将溶 液加热至回流。4小时后，在真空下浓缩反应物。残余物分配于EtOAc与盐水之间。分离各 层，并将有机层用Na2S04干燥，过滤，并浓缩，得到927毫克粗制(R) _3_ (N-羟基脒基)-吡 咯烷-1-羧酸叔丁基酯，为黄色泡沫。将粗制(R)-3_(N-羟基脒基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(887毫克，3.86毫摩 尔)与CDI(94毫克，5.8毫摩尔)溶于二噁烷(30毫升)中，并加热至回流。1小时后，在 真空下浓缩反应物。将粗制反应混合物溶于CH2C12中，并通过将1MHC1添加至溶液中，调 节PH值至3。分离各层，并以CH2C12萃取水层。将合并的有机层用水与盐水洗涤，用MgS04 干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到872毫克粗制(R) -3- (5-氧代-4，5- 二氢-1，2，4-噁二 唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。将粗制(R) -3- (5-氧代-4，5_ 二氢_1，2，4_噁二唑_3_基)-吡咯烷羧酸叔 丁基酯(872毫克，3. 41毫摩尔)、CH2C12(5毫升)及苯硫酚(0. 7毫升，6. 8毫摩尔)合并， 并用TFA(5毫升)稀释。24小时后，在真空下浓缩反应物。将残余物分配于CH2C12与水之 间。分离各层，并用水萃取CH2C12层。将合并的水层在真空下浓缩。反相HPLC纯化，得到 482毫克(R)-3-吡咯烷-3-基-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮，为褐色油状物( 50%纯)，使 用而没有进一步纯化。2-(lH_四唑-5-基)_乙胺甲酸盐 将氨基丙腈富马酸盐(6.6克，53. 4毫摩尔)溶于水中，并以固体NaOH碱化至 PH10。然后添加氯甲酸苄酯(8.0毫升，53. 4毫摩尔)在Et20(15毫升)中的溶液，同时剧 烈搅拌。通过添加2M NaOH,将pH继续调节至pHIO。2小时后，将反应物以Et20稀释，并分 离各层。以Et20萃取水层。将合并的有机层用水与盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，并在真 空下浓缩。将所形成的固体溶于热Et20中，并过滤，得到1克(2-氰基-乙基)-氨基甲酸 苄基酯，为白色固体。另外3. 35克(2-氰基-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过Et20母液的重 复结晶而得。将(2-氰基-乙基)_氨基甲酸苄基酯(2. 6克，12. 7毫摩尔)、叠氮化钠(2. 48克， 38毫摩尔)及三乙胺盐酸盐(2. 62克，19毫摩尔)在NMP(96毫升)中的混合物，于Ar及 100°C下搅拌。24小时后，将反应物冷却至室温。将另外的叠氮化钠(1.24克，19毫摩尔) 与三乙胺盐酸盐(1.3克，9. 5毫摩尔)添加至反应混合物中，并将溶液于Ar加热至100°C。 18小时后，将反应物用水(100毫升)稀释。滴加1M HC1，直到pH值为稍微酸性( pH4)。 以EtOAc (3x100毫升)萃取溶液。将合并的有机层用水(3x100毫升)与盐水(100毫升)洗
涤，用18304干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到褐色油状物。于硅胶快速色谱(0-15%Me0H 在CH2C12中)，得到1. 1克粗制2- (1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯( 70 % 纯)。将粗制2-(1H-四唑-5-基)_乙基]-氨基甲酸苄基酯(1.0克，4. 04毫摩尔)溶 于Me0H(35毫升)中。烧瓶以Ar扫气，然后添加10% Pd/C(100毫克)。烧瓶以H2 (气球) 扫气。6小时后，将反应物以Ar扫气，并将不均勻溶液经过硅藻土过滤。以MeOH洗涤Pd/ C。将滤液在真空下浓缩，得到470毫克黄色固体。将固体通过反相HPLC纯化，得到310毫 克2- (1H-四唑-5-基)-乙胺甲酸盐，为无色油状物，其在静置时固化。(R)-3-吡咯烷-3-基-4H-[1，2，4]噻二唑 _5_ 酮将(R)-3_氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2. 04克，10. 4毫摩尔)、羟胺盐酸盐 (0.79克，11. 4毫摩尔)及NaHC03(0. 97克，11.6毫摩尔)添加至MeOH(24毫升)中，并将 溶液加热至回流。4小时后，将反应物冷却至室温，且经过烧结漏斗过滤。在真空下浓缩溶 液。将残余物通过反相HPLC纯化，得到(R)-3-(N-羟基脒基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯 (1. 28克，5. 58毫摩尔，54% )，为黄色泡沫。将(R)-3_(N-羟基脒基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.54克，2. 36毫摩尔)与 二-咪唑-1-基-甲硫酮(0.70克，3. 53毫摩尔)溶于THF(15毫升)中，并搅拌30分钟。 将反应物用水(50毫升)稀释，并用Et0Ac(50毫升x3)萃取。将合并的有机层通过MgS04 干燥，并在真空下浓缩。将残余物溶于THF(20毫升)中，并滴加8&化、0(0.89毫升，7.06 毫摩尔)。搅拌1小时后，将反应物用水(50毫升)稀释，并用EtOAc (50毫升x 3)萃取。 将合并的有机层用MgS04干燥，并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(20-50 % EtOAc/己烷)，得到(R)-3-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噻二唑_3_基)-吡咯烷-1-羧 酸叔丁基酯(0. 42克，1. 55毫摩尔，66% )，为白色固体。将(R)-3-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噻二唑_3_基)-吡咯烷羧酸叔丁基 酯(420毫克，1.55毫摩尔)溶于甲醇(15毫升)中。然后添加4M HC1的二噁烷溶液(0. 70 毫升，2. 80毫摩尔)。将溶液搅拌过夜。在真空下浓缩反应物。将残余物通过反相HPLC纯 化，得到00-3-吡咯烷-3-基-411-[1，2，4]噻二唑-5-酮(220毫克，1.28毫摩尔，83%)， 为白色固体。(R) -5-吡咯烷-3-基-2H-四唑 将(R)-3-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.0克，5. 10毫摩尔)、叠氮化钠(0.99 克，15. 3毫摩尔)及三乙胺盐酸盐(1.05克，7. 64毫摩尔)在NMP(40毫升)中的混合物， 于Ar及140°C下搅拌6小时。将反应物冷却至室温，并用水(50毫升)稀释。滴加1M HC1， 直到溶液的PH值为稍微酸性(约pH4)。接着，以EtOAc (3x100毫升)萃取溶液。将合并 的有机层以盐水(50毫升)洗涤，用MgS04干燥，过滤，并浓缩，得到3克褐色油状物。反相 HPLC纯化，得到(R) -3- (2H-四唑-5-基)-吡咯烷羧酸叔丁基酯(620毫克，2. 59毫摩 尔，51% )，为黄色油状物。将(R)-3_(2H-四唑-5-基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(600毫克，2. 51毫摩 尔)溶于甲醇(20毫升)中，然后滴加4M HC1的二噁烷溶液(1. 13毫升，4. 52毫摩尔)。 将溶液搅拌过夜。在真空下浓缩反应物。将残余物通过反相HPLC纯化，得到(R)-5-吡咯 烷-3-基-2H-四唑(220毫克，1.58毫摩尔，63% )，为白色固体。下列四唑使用类似上文所述的方法合成(S) -5-吡咯烷-3-基-2H-四唑、5- (3-甲基-吡咯烷-3-基)-2H-四唑、3- (2H-四 唑-5-基)-哌啶、(S) -3- (2H-四唑-5-基)-哌啶、(R) -3- (2H-四唑-5-基)-哌啶2-甲基-5-(R)_吡咯烷-3-基-2H-四唑三氟乙酸盐 将(R)-3_(2H-四唑-5-基)_吡咯烷羧酸叔丁基酯(500毫克，2. 1毫摩尔) 溶于丙酮(20毫升)中。相继添加K2C03 (579毫克，4. 2毫摩尔)与Mel (0. 14毫升，2. 19毫 摩尔)。8小时后，过滤粗制反应物，并浓缩滤液。将残余物通过反相HPLC纯化，且产生145 毫克(R)-3_(l-甲基-1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，为白色固体(首先洗 脱的)与243毫克(R)-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，为淡黄 色油状物。将(R)-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷羧酸叔丁基酯溶于CH2C12(3. 5 毫升)中，并以TFA(3. 5毫升)稀释。18小时后，在真空下浓缩反应物，且产生260毫克 2-甲基-5-(R)_吡咯烷-3-基-2H-四唑三氟乙酸盐，为褐色油状物。2-叔丁基-5- (R)-吡咯烷-3-基-2H-四唑三氟乙酸盐 将(R)-3_(2H-四唑-5-基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(840毫克，3. 51毫摩尔) 溶于CH2C12(20毫升)中，并滴加TFA(4毫升)。将反应物于25°C下搅拌过夜。在真空下 浓缩溶液，得到粗产物。测定混合物含有2-叔丁基-5-(R)_吡咯烷-3-基-2H-四唑与 (R)-5-吡咯烷-3-基-2H-四唑(3 1)，为三氟乙酸盐。使用混合物没有进一步纯化。(1-氨基甲酰基-1-甲基_乙基)_氨基甲酸叔丁基酯 于2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸(1. 00克，4. 92毫摩尔)与三乙胺(686微 升，4. 92毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的经冷却(-10°C)的溶液内，添加氯甲酸乙基 酯(470微升，4. 92毫摩尔)。将反应混合物搅拌1小时。添加氢氧化铵(1. 20毫升，19. 7 毫摩尔)，并将溶液于室温下搅拌16小时。然后，将产物经过布氏漏斗过滤，并在真空下干 燥，得到945毫克标题化合物，为白色固体，m/z 203. 3[M+1] +。下列化合物使用如上文所述的相似方法制备(1-氨基甲酰基-环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯，m/z 201.2[M+1] +2-氨基-2-甲基_丙酰胺三氟乙酸盐 于(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(945毫克，4. 67毫摩尔) 在二氯甲烷(20毫升)中的溶液内，添加三氟乙酸(10.0毫升，64毫摩尔)。将反应混合物 在室温搅拌4小时。然后，将反应混合物在真空下浓缩，得到882毫克标题化合物，为白色 固体，分离成 TFA 盐，m/z 103. 2[M+1] +。
下列化合物使用如上文所述的类似方法制备 1-氨基-环丙烷羧酸酰胺，m/z 101. 1[M+1] + (R) -2-氨基-硫代丙酰胺盐酸盐 于((R) -1-硫代氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯1 (600毫克，2. 94毫摩尔) 在10毫升CH2C12中的悬浮液内，添加HC1的二噁烷溶液(4M，3. 67毫升，14. 7毫摩尔)。在数分钟内，反应混合物变成透明，接着形成白色沉淀物。将混浊反应混合物于室温下搅拌5 小时，然后以25毫升Et20稀释，并过滤，以Et20洗涤。于高真空下干燥后，得到(R)-2-氨 基-硫代丙酰胺盐酸盐，为粘稠白色固体，393毫克(95%)。使用此物质而没有进一步纯 化。'Xia, Z. ；Smith，C. D. J. Org. Chem. 2001，66，3459-3466.1-氨基-环丙烷硫代羰酸酰胺盐酸盐(1-amino-cyclopropanecarbothioicacid 于1-叔丁氧羰基氨基-环丙烷羧酸(2. 00克，9. 94毫摩尔)、Boc酸酐(2. 82克， 12. 9毫摩尔)、碳酸氢铵(0. 982克，12. 4毫摩尔)在30毫升乙腈中的混合物内，在室温下 添加吡啶(0. 482毫升，5. 96毫摩尔)。将混浊无色反应混合物于室温下搅拌16小时，然后 在减压下浓缩。将残余物分配于100毫升乙酸乙基酯与30毫升1M HC1之间。将有机相以 30毫升饱和NaHC03溶液与盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到1. 80克 (90% ) (1-氨基甲酰基-环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体。于(1-氨基甲酰基-环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(1.00克，4. 99毫摩尔)在6毫 升THF中的悬浮液内，添加Lawesson试剂(1. 01克，2. 50毫摩尔)。将淡黄色混浊反应混合 物于室温下搅拌6小时，然后，分配于40毫升乙酸乙基酯与15毫升0.5M NaOH溶液之间。 将有机相以各15毫升的水与盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物通 过硅胶快速色谱纯化，以20-60% EtOAc/己烷洗脱，得到864毫克(80% ) (1_硫代氨基甲 酰基_环丙基)“氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体。于(1-硫代氨基甲酰基-环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(864毫克，3. 99毫摩尔) 在15毫升CH2C12中的悬浮液内，添加HC1的二噁烷溶液(4M，5. 00毫升，20. 0毫摩尔)。在 数分钟内，反应混合物变成透明，接着形成白色沉淀物。将混浊反应混合物于室温下搅拌5 小时，然后以40毫升Et20稀释，并过滤，以Et20洗涤。于高真空下干燥后，得到1-氨基-环 丙烷硫代羰酸酰胺盐酸盐，为灰白色固体，597毫克(98%)。使用此物质而没有进一步纯 化。1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)_环丙基胺 于6-甲氧基-吡啶-2-羧酸酰胺(300毫克，1. 97毫摩尔)在THF(3毫升)中的 冰冷溶液内，添加三乙胺(1. 25毫升，8. 68毫摩尔)，并滴加TFAA (0. 61毫升，4. 34毫摩尔)。 将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。在真空下浓缩挥发性物质，并将液体残余物滴加至 经剧烈搅拌、冰冷的PH7磷酸盐缓冲溶液(5毫升)中。再搅拌15分钟后，过滤浅黄色的 固体，并风干1小时，得到250毫克(95% )6-甲氧基-吡啶-2-甲腈，为淡黄色固体，m/z 135. 4[M+1]+。于6-甲氧基-吡啶-2-甲腈(1. 50克，11. 2毫摩尔)在THF(75毫升)中的溶液 内，在室温下添加Ti (OiPr) 4 (7. 21毫升，24. 6毫摩尔)。滴加EtMgBr (14. 9毫升，44. 7毫摩 尔)，且透明褐色溶液变成不均勻。将反应混合物在室温搅拌1小时。用水(10毫升)稀释 反应物，以Et0Ac(3x25毫升)萃取，并用MgS04干燥。在过滤后，在真空下移除溶剂。将残 余物通过反相HPLC纯化，得到380毫克(22% ) 1_(6_甲氧基-吡啶-2-基)_环丙基胺， m/z 166. 3[M+1]+。下列化合物使用如上文所述类似的方法制备1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-环丙基胺(33% )，m/z 165. 4[M+1] +1-1，3，4-噻二唑-2-基-环丙基胺氢溴酸盐 于1-苯甲酰基氨基-环丙烷羧酸(5.0克，21. 3毫摩尔)在DMF (5毫升)中的溶 液内，添加Et3N(2. 94毫升，21.3毫摩尔)与HATU (8. 08克，21. 3毫摩尔)。将反应混合物搅 拌10分钟，然后添加胼羧酸叔丁基酯(2. 81克，21. 3毫摩尔)。将反应物在室温搅拌过夜。 用水稀释混合物，并以EtOAc (3x50毫升)萃取。将合并的萃取液用饱和NaHC03、2N HC1、 盐水洗涤，且用MgS04干燥。过滤混合物，在真空下浓缩，并通过硅胶色谱纯化(25-100% EtOAc在己烷中)，得到N' -(1-苄氧基-羰基氨基-环丙基)_胼羧酸叔丁基酯(6.2克， 17. 7毫摩尔)，为白色固体，m/z 250. 6[M-101] +。于N' -(1-苄氧羰基氨基_环丙基)_胼羧酸叔丁基酯(2.0克，5. 72毫摩尔)在 甲苯(20毫升)中的溶液内，添加Lawesson试剂(2.31克，5. 72毫摩尔)，并将反应混合物 在90°C加热12小时。将反应物冷却至室温，并用2N NaOH稀释。将混合物以EtOAc (3x100 毫升)萃取，并将合并的萃取液用水、盐水洗涤，并用MgS04干燥。过滤混合物，在真空下浓 缩，并通过硅胶色谱纯化(12-100% EtOAc在己烷中)，得到N' -(1-苄氧基硫代羰基-氨 基-环丙基)-胼羧酸叔丁基酯(0. 8克，2. 19毫摩尔)，为白色固体，m/z 310. 6 [M_57] +。
将N' -(1-苄氧基硫代羰基氨基_环丙基)_胼羧酸叔丁基酯(0.25克，0.684毫 摩尔)溶于4N HC1的二噁烷溶液(4毫升)内，并将反应物在室温搅拌过夜。以Et20研磨混 合物，并通过过滤收集所形成的沉淀物。将沉淀物以Et20洗涤，得到(1-胼基环丙基)_硫 代氨基甲酸0-苄基酯盐酸盐(0. 15克，0.48毫摩尔)，为白色固体，m/z 266.5[M+H] +。于(1-胼基环丙基)_硫代氨基甲酸0-苄基酯盐酸盐(0.3克，0.99毫摩尔)的悬 浮液中，添加氯代磷酸二乙酯(0. 14毫升，0. 99毫摩尔)与Et3N(0. 14毫升，0. 99毫摩尔)。 将反应物在室温搅拌2小时，然后以MeOH稀释。接着，将粗制反应混合物通过反相HPLC 直接纯化，得到(1-1，3，4_噻二唑-2-基-环丙基)-氨基甲酸苄基酯(0. 24克，0.87毫摩 尔)，为透明油状物，m/z 276. 3[M+H]+。将(1-1，3，4-噻二唑-2-基-环丙基)_氨基甲酸苄基酯(0.2克，0.73毫摩尔) 溶于乙酸中的48% HBr (5毫升)内，并将其搅拌30分钟。然后添加Et20，且倾析出大部分 液体。将其余残余物在减压下浓缩，得到1，3，4_噻二唑-2-基-环丙基胺氢溴酸盐(0. 12 克，0. 54毫摩尔)，为橙色胶状物，m/z 142. 4[M+H] +。 N-羟基-吗啉-4-甲脒 将羟胺(4. 0毫升，65毫摩尔)与吗啉_4_甲腈(5. 00克，44. 6毫摩尔)的混合物 在80°C加热24小时。冷却至室温后，将反应混合物以MeOH与Et20稀释，然后，将其在室温 下静置2天。通过过滤收集所形成的沉淀物，得到9. 02克所需产物，为白色固体。3，N-二羟基-丁脒 于3-羟基丁腈(1.00克，11. 8毫摩尔)%K2C03(3. 25克，23. 5毫摩尔)在15毫 升乙醇中的浆液内，添加羟胺盐酸盐(1. 63克，23. 5毫摩尔)。将反应混合物于回流下搅拌 20小时，然后冷却至室温，并过滤，以40毫升EtOH洗涤。将滤液浓缩成油状白色固体，将 其以30毫升EtOH处理。过滤沉淀物，以30毫升乙醇洗涤，并将滤液浓缩成黄色油性固体。 将粗产物以30毫升10% MeOH/ 二氯甲烷研磨，及过滤，以10毫升10% MeOH/ 二氯甲烷洗 涤。浓缩滤液，得到1. 32克产物，为淡黄色油状物。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备3，N- 二羟基-丙脒、N-羟基-丙 脒、3，3，3-三氟-N-羟基-丙脒、N-羟基-二甲胺-1-甲脒、[1-(N-羟基-脒基)-环丙 基]“氨基甲酸叔丁基酯；(1-氰基_环丙基)“氨基甲酸叔丁基酯根据文献方法(Demko， Z. P. ；Sharpless, K. B. Org. Lett. 2002，4，2525)，从 1-叔丁氧羰基氨基 _ 环丙烷羧酸制备。1-(3_甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)_环丙基胺盐酸盐 于N-boc-氨基-环丙烷羧酸(1.01克，5. 00毫摩尔)在2毫升DMF中的溶液内，添 加羰基二咪唑(0.812克，5. 01毫摩尔)。将此反应混合物于室温下搅拌6小时。添加N-羟 基-乙脒(0. 374克，5. 05毫摩尔)。将此反应混合物于室温下搅拌2小时，然后在100°C 加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释。通过过滤收集所形成的沉淀物，以 乙腈与水洗涤，风干，得到[1-(3_甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁 基酯，为1.05克白色固体，m/z 240[M+1]+。将[1_ (3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-环丙 基]-氨基甲酸叔丁基酯(80毫克，0. 33毫摩尔)溶于HC1的1，4_ 二噁烷溶液(4. 0M, 1. 0 毫升，4.0毫摩尔)内。在室温下静置1小时后，通过氮气流移除溶剂。分离标题化合物，且 使用而没有进一步纯化。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备
-(3-吗啉-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环丙基胺盐酸盐； -(3-环丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环丙基胺盐酸盐； -(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环丙基胺盐酸盐； _ (3- 二氟甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环丙基胺盐酸盐 -(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环丙基胺盐酸盐； -[5- (1-氨基-环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-丙-2-醇盐酸盐 于N-boc-氨基-环丙烷羧酸(500毫克，2. 49毫摩尔)在2毫升DMF中的溶液内， 在0°c下添加羰基二咪唑(403毫克，2. 49毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并 添加在2毫升DMF中作成溶液的3，N- 二羟基-丁脒(480毫克，4. 06毫摩尔)。将淡黄色 轻微混浊反应混合物于室温下搅拌30分钟，然后在100°C加热15小时。冷却至室温后，以 15毫升水稀释反应混合物，并用50毫升乙酸乙基酯萃取。将有机物以2x15毫升水与15毫 升盐水洗涤，用妝2304干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(0-8%Me0H/ CH2C12)，得到242毫克(34 % ){1- [3- (2-羟基-丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-环丙基}-氨 基甲酸叔丁基酯，为淡黄色油状物。在室温下，于{1-[3-(2_羟基-丙基)-1，2，4_噁二唑-5-基]-环丙基}_氨基甲 酸叔丁基酯(242毫克，0. 854毫摩尔)在5毫升二氯甲烷中的溶液内，添加HC1的二噁烷溶 液(1.07毫升，4M，4. 27毫摩尔)。在几分钟后，形成白色沉淀物。将混浊反应混合物于室 温下搅拌17小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于10%Me0H/CH2Cl2中，并浓缩(2x)，得 到217毫克产物，为橙色油。
128
下列化合物使用如上文所述的类似方法制备[5-(1_氨基-环丙基)-1,2,4-噁 二唑-3-基]-二甲基-胺盐酸盐、2-[5- (1-氨基-环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-乙 醇盐酸盐、1-[3- (2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-环丙基胺盐酸盐、1_ (3-乙 基-1，2，4-噁二唑-5-基)-环丙基胺盐酸盐、1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-环 丙基胺盐酸盐、1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-环丙基胺盐酸盐、1-(5-异丙基-1，2， 4-噁二唑-3-基)-环丙基胺盐酸盐、1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-环丙基胺盐 酸盐。6-(1-氨基-环丙基)_吡啶-3-基胺 于5-氨基-2-氰基吡啶(1. 0克，8. 06毫摩尔)在无水THF(50毫升)中的溶液 内，添加异丙醇钛(IV) (5. 2毫升，17. 7毫摩尔)。然后滴加EtMgBr(3. 0M，在Et20中，10. 7 毫升，32. 2毫摩尔)。将反应混合物搅拌23小时，接着用水(100毫升)与IN HC1 (5毫升) 稀释，并搅拌5分钟。过滤混合物，并将滤液在真空下浓缩，得到6- (1-氨基-环丙基)-吡 啶-3-基胺，为褐色油(10克)，使用而没有进一步纯化。下列化合物使用类似上文所述的方法制备[6-(1-氨基-环丙基)_吡啶-3-基]-二甲基-胺、1-(1_甲基-1H-咪 唑-4-基)-环丙基胺、1-(2_甲基-噻唑-4-基)-环丙基胺，m/z 155. 5[M+1]+、1-噁 唑-4-基-环丙基胺，m/z 125. 5[M+l]+、l-(5-三氟甲基-吡啶_2_基)-环丙基胺、 1- (4-碘-吡啶-2-基)-环丙基胺、1- (5-碘-吡啶-2-基)-环丙基胺；5-碘-吡啶-2-甲腈 在5升烧瓶中，于TsOH H20(287克，1. 51摩尔)在2升CH3CN中的溶液内，添加 5-氨基-吡啶-2-甲腈(60克，504毫摩尔)。将所形成的悬浮液冷却至5°C。以少量分次 慢慢添加NaN02(69 . 5克，1. 01摩尔)与KI (209克，1. 30摩尔)在300毫升水中的溶液。在 添加期间发现气体剧烈放出和起泡。将所形成的褐色/黑色混合物搅拌10分钟，然后温热 至室温，并搅拌4小时。将反应物用水与NaHC03溶液(饱和)稀释，直到达成PH9-10为止。 添加硫代硫酸钠溶液(饱和，800毫升)，直到溶液颜色从深红色改变成淡橙色为止，并将溶 液搅拌30分钟。以EtOAc稀释溶液，以将固体溶解。分离各层，并以EtOAc萃取水层。将合 并的有机物以饱和NaHC03溶液(2x)与盐水(lx)洗涤，用MgS04干燥，并在真空下浓缩。将 残余物溶于CH2C12中，并将橙色悬浮液于室温下搅拌，以使大粒子破碎。过滤混合物，并将滤液浓缩，得到84克5-碘-吡啶-2-甲腈(73%)，为橙色油状物。产物被分离为94 6 混合物，具有来自产物腈的水解的相应羧酸。环丙烷羧酸[6- (1-氨基_环丙基)-吡啶-3-基]-酰胺二盐酸盐 将1-(5-碘-吡啶-2-基)-环丙基胺(1. 0克，3. 9毫摩尔)、Boc20 (839毫克，3. 9 毫摩尔)及三乙胺(0.5毫升，3. 9毫摩尔)在THF(20毫升)中合并，并将其在室温搅拌3 小时。用水稀释混合物，并以Et0Ac(3X100毫升)萃取。将合并的萃取液用水、盐水洗涤， 且用MgS04干燥，浓缩，得到1. 45克[1- (5-碘-吡啶-2-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁基 酯，为黄色固体，m/z = 361.6[M+1] +。将0.20克(0.56毫摩尔)[1_(5-碘-吡啶-2-基)_环丙基]-氨基甲酸叔丁基 酯、22毫克(0. 12毫摩尔)CuI、0. 035毫升(0. 22毫摩尔)1，2-反式-二(甲氨基)环己烷、 0.090毫克(1.1毫摩尔)环丙烷羧酰胺及0. 24毫克(1. 1毫摩尔)1(3 04在1毫升1，4_ 二 噁烷中的混合物，于N2气氛及110°C加热过夜。将混合物冷却，以10毫升EtOAc稀释，并以 NH4Cl/NH40H(pH8)水溶液，接着以NH4C1水溶液洗涤。有机层用Na2S04干燥，过滤，并浓缩。 残余物以乙腈研磨，得到98毫克(56 % ){1- [5-(环丙烷羰基-氨基)_吡啶-2-基]-环丙 基} _氨基甲酸叔丁基酯，为灰白色粉末。标题化合物的合成通过1-[5-(1_氨基-环丙基)-1，2，4_噁二 唑-3-基]-丙-2-醇盐酸盐的合成中所使用的HC1脱保护方法完成。[6- (1-氨基-环丙基)-吡啶-2-基]-双-(4-甲氧基-苄基)_胺 于6-[双-(4-甲氧基-苄基)_氨基]-吡啶-2-甲腈(1.83克，5. 09毫摩尔)在 无水THF(64毫升)中的溶液内，一次性慢慢添加Ti (0i-Pr)4(l. 79毫升，6. 11毫摩尔)，接 着为EtMgBr (3. 0M的THF溶液，4. 07毫升，12. 2毫摩尔)，持续5分钟。将反应物在室温搅拌 过夜。添加另外的Ti(0i-Pr)4(0. 5毫升，1.7毫摩尔)与EtMgBr (1.2毫升，3. 60毫摩尔)，并持续搅拌2小时。添加另外的Ti (0i-Pr)4(l. 8毫升，6. 1毫摩尔)与EtMgBr(3M，4. 1毫 升，12毫摩尔)，且持续搅拌3小时。将水(12毫升)添加至反应混合物中，造成沉淀物的 形成。将混合物经过硅藻土垫过滤，并在真空下浓缩滤液，得到橙色/红色油状物。将浓缩 物再溶于CH2C12中，得到白色固体的沉淀。过滤后，在真空下浓缩滤液，并通过反复硅胶快 速色谱纯化(1 — 10% MeOH/CH2Cl2)，得到381毫克标题化合物，为淡橙色粘稠油状物，m/z 391. 08[M+2]+。(6-溴-吡啶-2-基)-双-(4-甲氧基-苄基)_胺: 于6-溴-吡啶-2-基胺(1.00克，5. 78毫摩尔)的溶液中，在氮气氛及室温下，一 次添加4-甲氧基苄基氯化物(1.96毫升，14. 5毫摩尔)。于此混合物中，一次添加NaH(在 矿油中的60%悬浮液，694毫克，17. 3毫摩尔)。将反应物搅拌2小时，然后分配于NaHC03 水溶液与CH2C12之间。分离各层，并进一步以CH2C12萃取水层。将合并的有机层用MgS04 干燥，并在真空下浓缩，得到淡黄色油状物。将此油状物通过硅胶快速色谱纯化(1 — 15% EtOAc/己烷)，得到2. 55克标题化合物，为无色油状物，m/z 413. 9[M+H] +。6-[双-(4-甲氧基-苄基)_氨基]-吡啶-2-甲腈 于小玻璃瓶中，将聚苯乙烯承载的三苯基膦(250毫克，0.544毫摩尔)与 Pd(0Ac)2(57毫克，0. 25毫摩尔)伴随着DMF (5. 5毫升)一起合并。以氩气冲洗小玻璃瓶，并 固定隔片。将此悬浮液在室温搅拌1小时。然后添加固体Zn(CN)2(426毫克，3. 63毫摩尔) 与(6-溴-吡啶-2-基)-双-(4-甲氧基-苄基)_胺(1.50克，3. 63毫摩尔)在DMF(5.5 毫升)中的溶液。以氩气冲洗小玻璃瓶，密封，且在微波中，于140°C加热30分钟。过滤反应 混合物，并在真空下移除挥发性物质。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(10 —50% EtOAc/ 己烷)，得到标题化合物，为无色油状物，m/z 361. 0[M+2]+。5- 二甲基氨基_吡啶-2-甲腈 于5-氨基-2-氰基吡啶(15克，121毫摩尔)在无水1，4_ 二噁烷(200毫升)中 的溶液内，在0°c下添加NaH(9. 162克，362. 6毫摩尔)。将此反应混合物在0°C下搅拌5分 钟，然后在室温下30分钟。慢慢添加Mel (53. 3毫升，846毫摩尔)，并将所形成的反应混合 物于室温下搅拌10分钟。将冷凝器加在反应烧瓶上，并将反应混合物加热至80°C。将反应 混合物在该温度下搅拌30分钟，接着冷却至室温。冷却至0°C后，通过慢慢添加Me0H(100 毫升)将反应终止。然后，将反应混合物慢慢温热至室温，及经过硅胶垫片过滤。在真空下 浓缩滤液，并将所形成的粗产物通过硅胶快速色谱纯化，使用l_5%Me0H/CH2Cldt为梯度 液，得到6. 5克5- 二甲基氨基-吡啶-2-甲腈，为褐色固体。1-甲基-1H-咪唑-4-甲腈 于微波管中，添加DMA (12毫升)中的4_碘甲基_1H_咪唑(2. 00克，9. 62毫 摩尔)与CuCN(1.03克，11.5毫摩尔)。将反应混合物在微波反应器中，于180°C加热45分 钟。在真空下浓缩反应混合物。将残余物悬浮于EtOAc/饱和NH4C1/NH40H (将NH40H添加至 饱和NH4C1中，至PH = 9)中，并搅拌30分钟。分离有机相，以盐水洗涤，以无水Na2S04干 燥，过滤，并浓缩，得到580毫克标题化合物，为淡褐色固体。[1-(4H_[1，2，4]三唑-3-基)_环丙基]-氨基甲酸苄基酯 于小玻璃瓶中，添加DMF(10毫升)中的Cbz-1-氨基环丙烷-1-羧酸(1.00克， 4. 25毫摩尔)，接着添加DIPEA(137克，10. 6毫摩尔)与HATU(1. 80克，4. 73毫摩尔)。将 反应混合物在室温搅拌15分钟，然后添加NH40H(4毫升)。将反应混合物在室温搅拌3小 时。在真空下浓缩反应混合物。将黄色固体残余物溶于Et0Ac/H20中。分离有机相，用水、 盐水洗涤，以无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，并在高真空下干燥，得到935毫克(1_氨基甲酰基-环丙基)-氨基甲酸苄基酯，为淡黄色固体，m/z 235. 8 [M+1] +。于圆底烧瓶中，添加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15毫升)中的(1-氨基 甲酰基_环丙基)_氨基甲酸苄基酯(935毫克，4毫摩尔)。将反应混合物在100°C下搅 拌1小时。在真空下浓缩溶剂。将残余物溶于EtOAc/饱和NaHCO3中。分离有机相，以盐 水洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并在高真空下干燥，得到1. 11克(1- {[1- 二甲基 氨基-亚甲-(E)-基]-氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸苄基酯，为淡褐色油状物，m/z 290. 9[M+1]+。于(1-{[1_ 二甲基氨基-亚甲-(E)-基]-氨基甲酰基}_环丙基)_氨基甲酸苄基 酯(1. 11克，3. 83毫摩尔)在Ac0H(6毫升)中的溶液内，添加胼二盐酸盐(803毫克，7. 65 毫摩尔)。将反应混合物在90°C下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入EtOAc/水中。分离 有机相，用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并在高真空下干燥， 得到677毫克[1-(4H-[1，2，4]三唑_3_基)-环丙基]-氨基甲酸苄基酯，为灰白色固体， m/z 259. 6[M+1]+。1-(4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-环丙基胺 于[1-(4H_[1，2，4]三唑_3_基)-环丙基]-氨基甲酸苄基酯(60毫克，0.23毫摩 尔)在MeOH (5毫升)中的溶液内，添加10 % Pd/C (60毫克)。将反应混合物在H2气氛(气 球)下搅拌1.5小时。将反应混合物经过硅藻土过滤。在真空下浓缩溶剂，并在高真空下 干燥，得到28毫克标题化合物，m/z 125. 5 [M+1] +。[2- (1-氨基_环丙基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯 于(2-氰基-吡啶-4-基甲基)_氨基甲酸叔丁基酯(1.2克，5.1毫摩尔)在 THF(100毫升)中的溶液内，添加乙基溴化镁(3M，3. 3毫升，10毫摩尔)与异丙醇钛(2.3 毫升，7. 7毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌16小时。添加水(5毫升)，并滤出所形成的 固体。浓缩有机物，然后，通过硅胶快速色谱，使用5-10%Me0H/CH2Cl2纯化，得到[2_(1_氨 基-环丙基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯，为固体，m/z 264. 4 [M+1] +。下列化合物通过类似上文所述的方法制备1-(2_异丙基噁唑-4-基)环丙基胺；1-(2_环丙基噁唑-4-基)环丙基胺； 1-(5-甲基异噁唑-3-基)环丙基胺；1-(5_甲基吡啶-2-基)环丙基胺；[6-(1_氨基环 丙基)吡啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯；1-(5_ 二甲基氨基甲基吡啶-2-基)环丙基 胺；1-[5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)吡啶-2-基]环丙基胺(腈前体根据文献方法LecClerc等人J. Het. Chem. 1993，30，631合成)；1_[4_(叔丁基_ 二甲基-硅烷基氧基甲 基)_吡啶-2-基]-环丙基胺(腈前体根据文献方法=LecClerc等人J. Het. Chem. 1993， 30，631合成)；1- (5-溴-吡啶-2-基)-环丙基胺；1-(4-碘-吡啶-2-基)-环丙基胺； [6-(1_氨基-环丙基)_吡啶-3-基]-二甲基-胺；1-(2_甲基-噻唑-4-基)-环丙基 胺 1_[1，8] 二氮杂萘-2-基-环丙基胺二盐酸盐 将Boc-I-氨基环丙烷-1-羧酸(25. 0 克，124. 2 毫摩尔)、HATU(56. 7 克，149. 1 毫 摩尔)及N，0-二甲基羟基胺盐酸盐(13. 3克，136. 7毫摩尔)在DMF (200毫升)中合并。于 此溶液中，添加二异丙基乙胺(108. 2毫升，621. 3毫摩尔)。将反应物搅拌2小时，以EtOAc 稀释，并倒入IN NaOH中。分离水相，并用EtOAc再萃取两次。合并有机层，并以盐水洗涤， 干燥(Na2SO4),倾析，并在真空下浓缩。将所形成的固体通过SiO2快速色谱纯化(10-50% EtOAc-己烷)，得到所需的Weinreb酰胺，为白色固体(30. 4克，81% )。于Weinreb酰胺(24. 6克，100. 7毫摩尔)在THF(300毫升)中的溶液内，在0°C 下，慢慢添加甲基溴化镁在乙醚中的3. OM溶液(100. 7毫升，302. 1毫摩尔)。将反应物慢 慢温热至25°C，并搅拌24小时，接着通过添加饱和NH4Cl水溶液(100毫升)将反应终止。 添加EtOAc (200毫升)，且分离各层。以EtOAc再萃取水相两次。合并有机层，以盐水洗涤， 干燥(Na2SO4),倾析，并浓缩，得到固体。将固体通过SiCV决速色谱纯化(10-50% EtOAc-庚 烷)，得到所需的酮，为白色固体(11. 0克，55% )。将刚磨碎的NaOH(l. 98克，49. 5毫摩尔)溶于无水EtOH(250毫升)中。于此溶 液中，同时添加在EtOH(250毫升)中作为溶液的酮(4. 2克，21. 1毫摩尔)与2-氨基吡 啶-3-甲醛(2. 57克，21. 1毫摩尔)。将反应物搅拌72小时，并在真空下移除挥发性物质。 于所形成的粗制固体中，添加CH2Cl2 (50毫升)，且过滤此悬浮液。将滤液吸附至SiO2上，并 通过SiO2快速色谱纯化(20-75% EtOAc-己烷，接着为2-10% MeOH-CH2Cl2)，得到所需的 Boc-保护的1，8-二氮杂萘，为白色固体(5. 50克，91%)。将Boc-保护的1_[1，8] 二氮杂萘_2_基-环丙基胺(5. 50克，19. 3毫摩尔)溶 于1，4_ 二噁烷(30毫升)中，并于此溶液中，添加4N HCl的二噁烷溶液(70毫升，280毫摩 尔)。将溶液搅拌2小时。形成沉淀物(ppt)，并在真空下移除挥发性物质，得到1-[1，8] 二氮杂萘-2-基-环丙基胺二盐酸盐，为灰白色固体(4. 92克，99% )。下列胺二盐酸盐通过类似关于1_[1，8] 二氮杂萘-2-基-环丙基胺二盐酸盐所述 的方法，通过使用适宜的氨基_甲醛物质制备
1-(1_喹唑-2-基-环丙基胺二盐酸盐1-[1，7] 二氮杂萘-2-基-环丙基胺二盐酸盐1-[1，6] 二氮杂萘-2-基-环丙基胺二盐酸盐1-[1，5] 二氮杂萘-2-基-环丙基胺二盐酸盐1-(1-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基-环丙基胺二盐酸盐 将Boc-I-氨基环丙烷-1-羧酸(1.00克，4. 97毫摩尔)溶于1，2-DME (5. 0毫升) 中，并冷却至-15°C。于此溶液中，添加N-甲基吗啉(0.552毫升，5. 02毫摩尔)，接着添加 氯甲酸异丁酯(0.651毫升，5. 02毫摩尔)。将溶液搅拌5分钟，然后，通过真空过滤移除已 沉淀的N-甲基吗啉盐酸盐，以2x5毫升1，2-DME洗涤，并将洗液与滤液一起。将此异丁基 混合酐的溶液保持在惰性气氛下，且直接使用。于异丁基混合酐(1. 50克，4. 98毫摩尔)在1，2_DME(15毫升)中的溶液内，添加 2-氨基-3-吡啶甲醛(0. 669克，5. 48毫摩尔)，并将反应物在微波反应器中加热至140°C， 持续2小时，接着，在10(TC下另外热处理18小时。将反应物冷却至25°C，并在真空下移除 挥发性物质，得到黄色油状物。将粗制油状物通过SiO2快速色谱纯化(25-100% EtOAc-己 烷)，得到所需的吡啶酰胺_醛，为褐色固体(0. 601克，40% )。将氨(1.00毫升)凝集于已浸没在队(液体)中的容器内。于此冷液氨中，添加吡 啶酰胺_醛(601毫克，1. 97毫摩尔)在无水Et0H(10毫升)中的溶液。将反应容器密封， 并加热至80°C，保持18小时。将容器冷却至25°C，并在真空下移除挥发性物质。将所形成 的粗制残余物通过SiO2快速色谱纯化(25-100 % EtOAc-己烷)，得到Boc-保护的1- (1-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-基-环丙基胺，为褐色固体(0. 263克，47%)。将Boc-保护的1-(1-吡啶并[2，3-d]嘧啶_2_基-环丙基胺(0. 263克，0. 920毫 摩尔)溶于1，4_ 二噁烷(0. 5毫升)中，并于此溶液中，添加4N HCl的二噁烷溶液(4. 00 毫升，17. 4毫摩尔)。将溶液搅拌2小时。形成沉淀物，并在真空下移除挥发性物质，得到 1-(1-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基-环丙基胺二盐酸盐，为白色固体(0. 063克，27%)。下列胺二盐酸盐通过类似关于1-(1-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基-环丙基胺二盐 酸盐所述的方法，通过采用适宜的氨基羧醛物质制备
1-(1_喹啉-2-基-环丙基胺二盐酸盐1- [1- (6-氯-喹唑啉-2-基)_环丙基胺二盐酸盐1-1，6-二氮杂萘-2-基-环丙基胺1- (1-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-环丙基胺盐酸盐 将Boc-I-氨基环丙烷-1-羧酸(5.0克，24. 9毫摩尔)溶于1，2_DME (25毫升)中， 并冷却至-15°C。于此溶液中，添加N-甲基吗啉(2. 76毫升，25. 1毫摩尔)，接着添加氯甲 酸异丁酯(3. 26毫升，25. 1毫摩尔)。将溶液搅拌5分钟。然后通过真空过滤移除沉淀的 NMM盐酸盐，以2x5毫升DME洗涤，且在烧瓶中，将洗液与滤液合并，及在冰盐浴中冷却。将 硼氢化钠水溶液(4.01克，37.5毫摩尔，10毫升H2O)迅速地添加至烧瓶中。气体剧烈放出， 并将反应物再搅拌10分钟，接着通过添加水将反应终止。然后，将反应物以EtOAc稀释，及 分离水相，并以EtOAc再萃取两次。合并有机层，干燥(Na2SO4),倾析，并浓缩，得到所需的 醇，使用而没有进一步纯化(3. 61克，78% )。于草酰氯(2. 01毫升，23. 1毫摩尔)在CH2Cl2 (50毫升)中的溶液内，在_55°C下， 滴加DMSO (1. 64毫升，23. 1毫摩尔)在CH2Cl2(IC)毫升)中的溶液。在添加完成时，将反应 物搅拌5分钟，然后添加在CH2Cl2 (10毫升)中作为溶液的Boc-保护的氨基醇(3.6克，19.2 毫摩尔)，并持续搅拌15分钟。添加三乙胺(13. 9毫升，99. 9毫摩尔)，并将反应物搅拌5 分钟，然后，将其慢慢温热至室温。1小时后，添加H2O (50毫升)，并将反应物倒入CH2Cl2中。 分离水相，并以CH2Cl2再萃取两次。合并有机层，并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，倾析，并浓 缩。将所形成的残余物通过SiO2快速色谱纯化(10-40% EtOAc-己烷)，得到Boc-I-氨基 环丙烷-1-甲醛，为白色固体(2.5克，70% )。将Boc-I-氨基环丙烷-1-甲醛(0. 150克，0. 81毫摩尔)与2_氨基_3_羟基吡啶 (0. 094克，0. 85毫摩尔)在无水甲醇(2. 5毫升)中合并。于此溶液中，添加刚活化的3A分 子筛( 25珠)。将反应容器密封，并加热至45°C，保持18小时。在真空下移除挥发性物 质，并将所形成的残余物溶于CH2Cl2 (2. 5毫升)中。于此溶液中，添加DDQ(0.202克，0.89 毫摩尔)，并将反应物搅拌1小时。以饱和NH4Cl水溶液稀释反应物，及倒入分液漏斗中。添加另外15毫升CH2Cl2。分离水相，并以CH2Cl2再萃取两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，倾 析，并浓缩。将粗制残余物吸附至SiO2上，并通过SiO2快速色谱纯化(25-75% EtOAc-己 烷)，得到Boc-保护的1-(1_噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基-环丙基胺，为褐色固体(0. 044 毫克，20% )。将Boc-保护的1-(1_噁唑并[4,5-b]吡啶_2_基-环丙基胺(0.044克，0. 160毫 摩尔)溶于1，4_ 二噁烷(0. 5毫升)中，并于此溶液中，添加4N HCl的二噁烷溶液(2. 50 毫升，10. 9毫摩尔)。将溶液搅拌2小时。形成沉淀物，并在真空下移除挥发性物质，得到 1-(1-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基-环丙基胺二盐酸盐，为褐色固体(0. 023克，69%)。下列胺二盐酸盐通过类似关于1-(1-噁唑并[4，5_b]吡啶-2-基-环丙基胺二盐 酸盐所述的方法，通过采用2-氨基苯酚作为物质，而制备 1- (1-苯并噁唑-2-基-环丙基胺二盐酸盐1-(1H_四唑-5-基)_环丙基胺 于圆底烧瓶中，添加DMF(4毫升)中的(1_氰基-环丙基)_氨基甲酸苄基酯(500 毫克，2. 31毫摩尔)，接着添加NaN3 (195毫克，3毫摩尔)与NH4Cl (161毫克，3毫摩尔)。将 反应混合物在110°C下搅拌24小时。在真空下浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc/水 中。分离有机层，以盐水洗涤，于无水Na2SO4下干燥，过滤，并浓缩，得到380毫克[1- (1H-四 唑-5-基)_环丙基]-氨基甲酸苄基酯，为灰白色固体，m/z 260. 8[M+1] +。将[1-(1H_四唑-5-基)_环丙基]-氨基甲酸苄基酯溶于Me0H(5毫升)中。于 0巴，30°C及1毫升/分钟下，使用10% Pd/C作为催化剂，将溶液通过H-Cube氢化器。将 洗脱物浓缩，得到48毫克1-(1H-四唑-5-基)-环丙基胺，为固体产物，m/z 126.5[M+1]+。1-氨基-环丙烷羧酸(1-噁唑-4-基-环丙基)-酰胺 于圆底烧瓶中，添加DMF(10毫升)中的Z_l_氨基环丙烷羧酸(150毫克， 0. 638毫摩尔)，接着添加Hunig氏碱(207毫克，1. 6毫摩尔)与HATU (270毫克，0.71毫摩 尔)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后添加1-噁唑-4-基-环丙基胺(200毫克， 1.6毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌18小时。在真空下浓缩反应混合物。将残余物通 于圆底烧瓶中，添加无水THF (12晕升)中的NaH(60%，在矿油中)(200晕克，5. 22 毫摩尔)，接着添加IH-咪唑-4-甲腈(400毫克，4. 3毫摩尔)、SEMCl (1433毫克，8. 6毫 摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌18小时。在真空下浓缩反应混合物。将残余物溶于 EtOAc/饱和NaHCO3中。分离有机相，用水、盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将 所形成的残余物通过硅胶快速色谱纯化(0-3%Me0H/CH2Cl2)。收集产物级分，并浓缩，得到 355毫克1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-IH-咪唑-4-甲腈，m/z 224. 6[M+1] +。
过制备HPLC纯化，得到70毫克[1- (1-噁唑-4-基-环丙基氨基甲酰基)-环丙基]-氨基 甲酸苄基酯，m/z 343 [M+1] +。将[1-(1_噁唑-4-基-环丙基氨基甲酰基)_环丙基]-氨基甲酸苄基酯(70毫 克，0.21毫摩尔)溶于MeOHdO毫升)中，接着添加10 % Pd/C (35毫克)。将溶液混合物 于H2气球下搅拌1小时。将反应混合物经过硅藻土过滤。在高真空泵下浓缩溶剂，得到 42毫克1-氨基-环丙烷羧酸(1-噁唑-4-基-环丙基)-酰胺，为灰白色固体产物，m/z 208. 8[M+1]+。下列化合物使用类似上文所述的方法，使用适宜起始物质制备4-氨基-4-(l-嘧啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)_哌啶-1-羧酸叔丁基酯1-异丙基-IH-咪唑-4-甲腈 于圆底烧瓶中，添加DMF (9毫升)中的IH-咪唑_4_甲腈(300毫克，3. 22毫摩尔)、 2-溴丙烷(794毫克，6. 44毫摩尔)及K2CO3 (890毫克，6. 44毫摩尔)。将反应混合物于室 温下搅拌18小时。过滤反应混合物。在真空下浓缩溶剂。将残余物通过制备HPLC纯化， 得到310毫克1-异丙基-IH-咪唑-4-甲腈TFA盐与71毫克3-异丙基-3Η-咪唑-4-甲 腈TFA盐区域-异构体。将1-异丙基-IH-咪唑-4-甲腈TFA盐溶于EtOAc中，以饱和NaHCO3盐水洗涤， 于无水Na2SO4下干燥，过滤，并浓缩，得到200毫克1-异丙基-IH-咪唑-4-甲腈，为无色油 状物，m/z 136. 5 [M+1] +。1-(1H_咪唑-4-基)_环丙基胺 于圆底烧瓶中，添加THF(10毫升)中的1-(2_三甲基硅烷基-乙氧基甲 基)-IH-咪唑-4-甲腈(310毫克，3. 19毫摩尔)，接着添加Ti (OiPr)4 (0.9毫升，3. 05毫摩 尔)。随后，慢慢添加EtMgBr (3. 0M，在乙醚中)(1. 85毫升，5. 55毫摩尔)。透明溶液改变成 暗色，且发现气体放出。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。将反应混合物用水(10毫升) 添加。经过硅藻土过滤固体沉淀物。将滤饼以THF(10毫升)、Et0Ac(10毫升)洗涤。浓缩 合并的溶剂，得到400毫克1-[1-(2_三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1Η-咪唑-4-基]-环 丙基胺，m/z 254. 6[M+1] +。于圆底烧瓶中，添加EtOH(20毫升)与3N HCl (15毫升)中的1_[1_(2_三甲基 硅烷基-乙氧基甲基)-IH-咪唑-4-基]-环丙基胺(400毫克，1.58毫摩尔)。将反应混 合物在90°C下搅拌4小时。在真空下浓缩反应混合物。将残余物通过制备HPLC，通过以 0. 5%乙腈/水洗脱而纯化，得到267毫克1- (1H-咪唑-4-基)-环丙基胺，为甲酸盐，m/z 124[M+1]+。l-(5-甲基-4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-环丙基胺 于小玻璃瓶中，添加甲苯(8毫升)中的(1-胼基羰基-环丙基)_氨基甲酸苄基 酯HCl盐(300毫克，1. 05毫摩尔)、乙酰亚胺酸乙基酯HCl盐(195毫克，1. 58毫摩尔)及 三乙胺(320毫克，3. 16毫摩尔)。将反应混合物在120°C下搅拌18小时。在真空下浓缩反 应混合物。将残余物溶于EtOAc/饱和NaHCO3中。分离有机相，以盐水洗涤，于无水Na2SO4 下干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化，得到57毫克[1-(5_甲基-4H-[1，2， 4]三唑-3-基)-环丙基]-氨基甲酸苄基酯，m/z 273.6[M+1]+。将[l-(5-甲基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)-环丙基]-氨基甲酸苄基酯(57毫克， 0. 21毫摩尔)溶于MeOH(5毫升)中，接着添加10% Pd/C(20毫克)。将反应混合物于H2 气球下搅拌1.5小时。将反应混合物经过硅藻土过滤。在高真空泵下浓缩溶剂，得到30毫 克 1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-环丙基胺，m/z 139. 6[M+1] +。(⑶-2-氨基-丙酰基氨基)_吡啶-2-基-乙酸甲酯与⑶-2-氨基-N-(2_羟 基-1-吡啶-2-基-乙基)-丙酰胺 于吡啶-2-基-乙酸甲酯(8. 9毫升，0.66毫摩尔)在AcOH(16毫升)中的溶液 内，在0°C下，分次添加亚硝酸钠水溶液(4. 67克，0.66毫摩尔，在14毫升中)，并搅拌。添 加完成后，在室温下持续搅拌40分钟。添加水(30毫升)，并将混合物再搅拌1小时。将混 合物浓缩，以移除大部分AcOH，并以Na2CO3水溶液碱化至pH 8 9，以EtOAc萃取(3x)。将 合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。在真空烘箱中干燥，得到羟亚氨基_批 唳-2-基-乙酸甲酯(11.6克，97% )，为灰白色固体，m/z 181.6[M+1]+。将羟亚氨基-吡啶-2-基-乙酸甲酯(2.0克，11. 1毫摩尔)在乙醇(50毫升)中 的溶液置于圆底烧瓶中。将烧瓶在真空下抽气，并填充Ar2三次。然后一次性添加200毫克 10% Pd/碳。将烧瓶在真空下再一次抽气，且填充氢气三次。将反应物在室温下，于含有H2 的气球下搅拌16小时。将混合物经过硅藻土垫过滤，及以DCM冲洗三次。将合并的有机物 浓缩，得到氨基_吡啶-2-基_乙酸甲酯(1. 8克)，为黄色油状物，将其直接使用于下一步 骤，没有进一步纯化，m/z 167. 55[M+1] +。于(S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(1.54克，8. 12毫摩尔)、氨基-吡啶_2_基-乙 酸甲酯(1.35克，8. 12毫摩尔)及HATU(3. 1克，8. 12毫摩尔)中，添加DMF(20毫升)与 Et3N(2. 26毫升，16. 20毫摩尔)，并将溶液搅拌2小时。将混合物浓缩，以移除大部分DMF。 将所形成的油状物溶于EtOAc中，用水、0. IN HCl水溶液、IN NaHCO3水溶液、接着盐水洗涤。 将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到((S) -2-叔丁氧羰基氨基_丙 酰基氨基)_吡啶-2-基-乙酸甲酯(2. 7克，98% )，为黄色油状物，m/z 338. 61 [M+1] +。于((S)-2_叔丁氧羰基氨基-丙酰基氨基)_吡啶-2-基-乙酸甲酯(337毫克， 1.00毫摩尔)在二噁烷(2毫升)中的溶液内，添加4N HCl的二噁烷溶液(1.00毫升，4. 00 毫摩尔)。将反应物在室温搅拌1小时。在真空下移除溶剂，得到标题化合物((S)-2-氨 基-丙酰基氨基)_吡啶-2-基-乙酸甲酯(270毫克)，为HCl盐，m/z 210. 96 [M+1] +。于(⑶-2-叔丁氧羰基氨基_丙酰基氨基)_吡啶-2-基-乙酸甲酯(1. 12克， 3. 32毫摩尔)在15毫升THF中的悬浮液内，滴加LiBH4 (2M，在THF中，1. 66毫升，3. 32毫摩尔)，并将反应物在室温搅拌16小时。通过水小心地将反应终止，以0. IN HCl水溶液中 和，以EtOAc萃取，以NaHCO3水溶液与盐水洗涤。用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得 到[(S)-l-(2-羟基-1-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(770 毫克，77% )，为白色泡沫，m/z310. 60[M+1]+。于[⑶-1- (2-羟基-1-吡啶-2-基_乙基氨基甲酰基)_乙基]_氨基甲酸叔丁 基酯(556毫克，1. 79毫摩尔)在二噁烷(1毫升)中的溶液内，添加4N HCl的二噁烷溶液 (2. 24毫升，8. 95毫摩尔)。将反应物在室温搅拌1小时。在真空下移除溶剂，得到标题化 合物(S)-2-氨基-N-(2-羟基-1-吡啶-2-基-乙基)-丙酰胺(580毫克)，为HCl盐。m/ ζ 210. 96[M+1] +1-(4-三氟甲基-IH-咪唑-2-基)-环丙基胺 将(1-氰基-环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(2. 44克，13. 40毫摩尔)溶于无水 EtOH(33毫升)中。添加乙醇钠(21重量％，在EtOH溶液中，10. 70毫升，22. 80毫摩尔)，并 将反应物在室温及干燥氩气氛下搅拌1小时。于淡黄色溶液中，添加固体NH4Cl (2. 94克，55 毫摩尔)，接着为MeOH中的7M NH3 (8. 08毫升，56. 60毫摩尔)。将反应物加盖，并将其搅拌 16小时。过滤混浊悬浮液，使用MeOH冲洗。在真空下浓缩滤液，并将固体残余物再悬浮于 无水EtOH中。滤出固体，以EtOH冲洗。将滤液浓缩，得到2.91克(1-脒基-环丙基)-氨 基甲酸叔丁基酯，为淡黄色固体。m/z 200. 48[M+1] +于(1-脒基-环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(488毫克，2. 45毫摩尔)与1(20)3(676 毫克，4. 90毫摩尔)在MeCN(14毫升)中的悬浮液内，在85 °C下滴加3-溴-1，1，1-三 氟-丙-2-酮(400毫克，2. 09毫摩尔)在MeCN(10毫升)中的溶液，持续30分钟。将稀反 应混合物(0. 1N)在85°C下搅拌3小时，然后冷却至室温。以EtOAc稀释，并萃取三次，用 水与盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将混合物通过反相制备HPLC纯化， 得到32毫克[1- (4-三氟甲基-IH-咪唑-2-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，为黄色固 体，m/z 292. 42[M+1] +。于[1-(4-三氟甲基-IH-咪唑-2-基)_环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(32毫克， 0.11毫摩尔)在DCM(1毫升)中的溶液内，添加TFA(500微升)。将透明溶液于室温下搅 拌过夜。移除溶剂，并将所形成的物质再悬浮于甲苯(15毫升)中，并浓缩至干，以得到标 题化合物I-(4-三氟甲基-IH-咪唑-2-基)-环丙基胺，为TFA盐，m/z 192. 41 [M+1] +。1-(1H_吡咯并[2，3_b]吡啶_6_基)-环丙基胺1-(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_6_基)-丙胺
于IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(500毫克，3. 49毫摩尔)在THF (80毫升) 中之溶液内，滴加异丙醇钛(IV) (2. 05毫升，6. 98毫摩尔)，接着添加EtMgBr (4. 66毫升， 13. 97毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌3小时。以10毫升H2O使暗色反应混合物终止， 并有效地搅拌30分钟。将所形成的黄色悬浮液经过硅藻土填充柱过滤，以EtOAc，接着以 10%11劝!1/012(12洗涤硅藻土饼。移除溶剂，并将所形成的褐色油状物悬浮于甲苯(2x10毫 升)中，以移除残余水。于蒸发溶剂后，得到粗制胺产物，为褐色固体。于这些粗制胺类与 DIEA (801微升，4. 60毫摩尔)在DCM(15毫升)中的混合物内，添加Boc2O (810毫克，3. 71 毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌16小时。以DCM稀释反应物，且用水，接着以盐水洗涤。 用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱纯化(5%至50% EtOAc在己 烷中)，得到80毫克[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯 (m/z 274. 40[M+1]+)与230毫克[1_(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_6_基)-丙基]-氨基甲酸 叔丁基酯 m/z 276. 41 [M+1] +。于[1-(1H_吡咯并[2，3_b]吡啶_6_基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(80毫 克，0.32毫摩尔)在二噁烷(1毫升)中的溶液内，添加4N HCl的二噁烷溶液(500微升， 2. 00毫摩尔)。将反应物在室温搅拌1小时。移除溶剂，并将所形成的褐色油状物悬浮于 甲苯(3毫升x2)中。移除溶剂至干，得到79毫克标题化合物1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-6-基)-环丙基胺，为 HCl 盐，m/z 174. 40 [M+1] +。于[1-(1H_吡咯并[2，3_b]吡啶_6_基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(230毫 克，0. 84毫摩尔)在二噁烷(2毫升)中的溶液内，添加4N HCl的二噁烷溶液(500微升， 2. 00毫摩尔)。将反应物在室温搅拌1小时。移除溶剂，并将所形成的褐色油状物悬浮于 甲苯(3毫升x2)中。移除溶剂至干，得到197毫克标题化合物1-(1H-吡咯并[2，3_b]吡 啶-6-基)-丙胺，为 HCl 盐，m/z 176. 40 [M+1] +。5-甲基-异噁唑-3-甲腈 于5-甲基-3-异噁唑甲醛(1.00克，9. 00毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液内， 顺序添加吡啶(0. 73毫升，9. 00毫摩尔)与羟胺盐酸盐(0. 63克，9. 00毫摩尔)。于室温下 搅拌12小时后，将反应混合物以二氯甲烷(50毫升)稀释，并用水(2x50毫升)萃取。将有 机萃液干燥(MgSO4),过滤，及在减压下浓缩，得到白色固体。获得粗产物，为顺-与反-肟 的混合物，用于下一反应，没有进一步纯化。将5-甲基-异噁唑-3-甲醛肟(0. 89克，7. 07毫摩尔)溶于二噁烷(25毫升) 与无水吡啶(18毫升)中。将溶液冷却至0°C，然后滴加三氟乙酸酐(1.08毫升，7. 78毫摩 尔)，以致将反应温度不会上升高于7°C。将反应混合物温热至室温，并搅拌12小时。反应 不完全( 50%转化率)，因此将混合物冷却至0°C，且添加另一当量的TFA-酸酐。将混 合物在室温搅拌12小时，接着添加100毫升二氯甲烷，并以8x35毫升水洗涤。将有机萃液 以盐水(35毫升)洗涤，干燥(MgSO4),过滤，及在减压下浓缩，得到5-甲基-异噁唑-3-甲 腈，为黄色固体(514毫克，>90%纯)。2-环丙基噁唑-4-甲腈 将HCl-气体鼓泡通过环丙基甲腈(10克，0. 15毫摩尔)在50毫升乙醇中的溶液 15分钟。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在冷藏室中放置24小时。蒸发溶剂后，得 到产物，为灰白色固体(6. 00克)。于环丙基乙酰亚胺酸乙基酯盐酸盐(6.0克，53毫摩尔)在乙醚(50毫升)中的悬 浮液内，添加无水碳酸钾(7. 3克，53毫摩尔)。在搅拌5分钟后，添加氨基乙腈盐酸盐(4.9 克，53毫摩尔)在水(40毫升)中的溶液，并将混合物再搅拌90分钟。用水(100毫升)稀 释反应物，并用乙醚(2x300毫升)萃取。将合并的有机级分干燥(Na2SO4),过滤，并浓缩， 得到N-氰基甲基-环丙烷羧酰亚胺酸乙基酯，为液体(4. 54克)。于N-氰基甲基-环丙烷羧酰亚胺酸乙基酯(4. 54克，14. 9毫摩尔)在THF (10毫 升)中的溶液内，在-10°C下，顺序添加叔丁醇钾(1.67克，14. 9毫摩尔)与甲酸乙基酯(1.2 毫升，14. 9毫摩尔)。于-10°C下搅拌3小时后，将反应混合物在冷藏室中放置过夜，接着以 乙醚稀释。过滤沉淀的褐色固体，并在真空下干燥。将真空干燥的固体添加至煮沸的乙酸 (45毫升)中，并回流2分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并通过添加IN氢氧化 钠调节至PH7。将反应混合物以乙醚(2x1升)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，过 滤，并浓缩。将粗制褐色固体进行色谱(硅胶，0-50% EtOAc在己烷中，检测KMnO4喷雾，Rf =0. 3，在10% EtOAc/己烷中)，得到2-环丙基-噁唑-4-甲腈，为无色液体(463毫克)。2-异丙基噁唑-4-甲腈使用相同方法，从异丙基甲腈开始而制备。
(1-氰基-环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯 于1-氨基-环丙基甲腈.HCl (4. 50克，38. O毫摩尔)在CH2Cl2 (50毫升)中的悬 浮液内，添加DIPEA (20毫升，114. 8毫摩尔)，接着为(Boc) 20 (13. 0克，59. 6毫摩尔)。将 混合物于室温下搅拌88小时，然后以Et0Ac(300毫升)稀释。将溶液以HCl (水溶液)(1N， 120毫升)、接着NaHCO3 (饱和水溶液)(100毫升)、然后盐水(100毫升)洗涤。将有机层 用Na2SO4干燥，并浓缩，得到黄色液体，将其通过快速色谱纯化(硅胶，15 — 100% EtOAc/ 己烷)，得到3. 0克标题化合物，为白色结晶固体，m/z 183. 46[M+1]+。(1-脒基-环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯盐酸盐 将(1-氰基-环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(2. 12克，11. 6毫摩尔)溶于无水 EtOH (29毫升)中，并通过注射器一次添加NaOEt (21重量％，在EtOH中，6. 5毫升，17. 5毫 摩尔)。将黄色溶液于室温下搅拌1小时。添加另外量的NaOEt (21重量％，在EtOH中，2. 2 毫升，2. 9毫摩尔)，并持续搅拌2小时。于反应物中，添加固体NH4Cl (2. 5克，47毫摩尔)， 接着添加NH3 (7N,在MeOH中，1. 7毫升，12毫摩尔)。将烧瓶密封，并将此悬浮液搅拌88小 时。滤出固体，使用无水EtOH冲洗。将滤液浓缩，及再悬浮于EtOAc (10毫升)中。将此混 合物加热至回流，保持30分钟，然后，将其冷却至室温。通过过滤收集固体，得到2. 22克标 题化合物，为白色粉末，m/z 200.44[M+1] +。(1-嘧啶-2-基_环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯 于(1-脒基-环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯盐酸盐(3. 62克，15. 4毫摩尔)在无水 Et0H(62毫升)中的溶液内，添加二甲基氨基丙烯醛(3. 6毫升，36毫摩尔)与二甲胺(2M， 在THF中，10毫升，20毫摩尔)。将反应物在70°C加热18小时。在真空下移除EtOH，并将 残余物溶于EtOAc (150毫升)中，且用水(3x100毫升)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，并浓 缩，得到红色油状物。产物使用温热己烷(30毫升)从此油状物结晶，并通过过滤收集淡橙 色固体。将滤液以相同方式再处理另外两次。总计2. 23克标题化合物被分离成淡橙色粉 末，m/z236. 40 [M+l] +。1-嘧啶-2-基-环丙基胺二盐酸盐 将(1-嘧啶-2-基-环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(1.60克，6. 80毫摩尔)溶于 CH2Cl2 (10毫升)中。通过注射器一次添加HCl溶液(4M的1，4- 二噁烷溶液，17毫升，68毫 摩尔)，且此溶液立即变成混浊。将反应物搅拌3小时。在真空下移除溶剂，得到固体物质， 将其在真空下干燥，得到1. 12克标题化合物，为淡黄色固体，m/z 136. 32[M+1] +。(1-1,2,4-三嗪-3-基-环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯 将(1-氰基-环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(50毫克，0.27毫摩尔)溶于无水 EtOH(l. 1毫升)中，并通过注射器一次添加NaOEt (21重量％，在EtOH中，0. 22毫升，0. 59毫 摩尔)。将黄色溶液于室温下搅拌1小时。在真空下移除溶剂，并将残余物悬浮于CHCl3(4 毫升)与无水胼(0.06毫升，2毫摩尔)中。搅拌3分钟后，过滤反应物，以移除白色沉淀 物，并将滤液搅拌87小时。于N2气流下移除溶剂，得到粗制脒型中间体，为白色固体，m/z 215. 60[M+1]+。于粗制中间体在EtOH中的溶液(0.5毫升)内，添加乙二醛(40%，在水中，0. 5毫 升，4毫摩尔)。将混合物搅拌20小时，并于H2气流下移除溶剂。将残余物通过快速色谱 (硅胶，50 ^ 80% EtOAc/ 己烷)，然后通过反相 HPLC (20 — 95% MeCN/H20+0. 1 % TFA)纯 化，得到9毫克标题化合物，为橙色固体，m/zl81. 38[M-t-Bu] +。1-1,2,4-三嗪-3-基-环丙基胺二盐酸盐通过类似关于1-嘧啶_2_基-环丙基 胺二盐酸盐所述的方法获得，m/z 137. 12[M+1] +。1-吡嗪-2-基-环丙烷甲腈
毫升，20毫摩尔)溶于无水甲苯(25毫升)中。将溶液冷却至0°C，并通过注射器慢慢添加双 (三甲基硅烷基)胺化钾(1.0M，在THF中，20毫升，20毫摩尔)，持续5分钟。将黑色不透 明反应混合物温热至室温，且搅拌4小时。将反应物以H2O (200毫升)与Et0Ac(200毫升) 稀释，并分离各层。将水层以EtOAc (2x100毫升)反萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥， 过滤，并浓缩，得到黑色油状物。将此油状物通过快速色谱纯化(硅胶，20 — 60% EtOAc/ 己烷)，得到849毫克标题化合物，为淡黄色油状物，m/z 146. 17[M+1]+。1-吡嗪-2-基-环丙烷羧酸
将1-吡嗪-2-基-环丙烷甲腈(849毫克，5. 85毫摩尔)溶于MeOH(7毫升)中， 并通过注射器一次添加NaOH溶液(20重量％，在水中，2. O毫升，10毫摩尔)。将橙色混合 物加热至75°C，保持22小时，冷却至室温，并用6N HCl酸化至pH2_3。使用MeOH，将混合物 通过硅藻土垫过滤，并浓缩滤液。将残余物悬浮于EtOAc中，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩， 得到111毫克标题化合物，为橙色固体，m/z 165.28[M+1] +。(1-吡嗪-2-基_环丙基)-氨基甲酸烯丙基酯
ii.烯丙醇于1-吡嗪-2-基-环丙烷羧酸(111毫克，0.676毫摩尔)在无水甲苯(1.5毫升) 中的溶液内，添加TEA(0. 11毫升，0. 81毫摩尔)，接着添加二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA， 0. 16毫升，0. 74毫摩尔)。将反应物在室温搅拌1小时。通过注射器添加烯丙醇(0. 2毫 升)，并将反应物加热至90°C，保持3小时。于冷却至室温后，将反应物用水(6毫升)与 EtOAc(4毫升)稀释。分离各层，并用EtOAc (3x 4毫升)萃取水层。将合并的有机层用 Na2SO4干燥，并浓缩，得到黑色残余物，将其通过快速色谱纯化(硅胶，40 — 50% EtOAc/己 烷)，得到67毫克标题化合物，为淡橙色油状物，m/z 220. 52[M+1]+。1-吡嗪-2-基-环丙基胺 于(1-吡嗪-2-基-环丙基)_氨基甲酸烯丙基酯(67毫克，0.31毫摩尔)与吗 啉(0. 31毫升，3.1毫摩尔)在THF (3毫升)中的溶液内，添加Pd (PPh3) 4 (27毫克，0. 02毫 摩尔)，并将黄色混合物在50°C下搅拌3小时。于N2气流下移除溶剂，并将残余物通过 快速色谱纯化(硅胶，4 — 7% MeOH/CH2Cl2)，得到6毫克标题化合物，为橙色油状物，m/z 136. 04[M+1]+。(1-呋喃-2-基-环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯
于室温下，将Ti(0-i-Pr)4(97.4毫升，322毫摩尔)添加至2-呋喃甲腈(25克，
269毫摩尔)在无水Et20(150毫升)中的溶液内。通过加样漏斗滴加乙基溴化镁(3M，在 Et2O中，215毫升，645毫摩尔)，持续1. 5小时。将反应物搅拌2小时，然后，通过加样漏斗 慢慢添加BF3乙醚合物(52毫升，403毫摩尔)，持续20分钟。将反应物冷却0°C，并添加水(250毫升)。将所形成的混合物经过硅藻土垫过滤，以CH2Cl2冲洗，并在真空下浓缩滤液， 得到红色液体。于所形成的油在THF中的溶液(150毫升)内，添加TEA (75毫升，537毫摩 尔)，接着添加Boc2O(41. 0克，188毫摩尔)，并将混合物搅拌20小时。在真空下浓缩反应 混合物，并用HCl水溶液(1N，1升)稀释。将其以EtOAc (1x1. 5升)萃取。以饱和NaHCO3 溶液(1x1升)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到红色液体。将其通过重复 快速色谱纯化(硅胶，0-20% EtOAc/己烷)，得到7. 0克标题化合物，为白色固体，将其最 良好储存于冷冻库中，m/z 224. 53[M+1] +。(1-哒嗪-3-基_环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
ii.胼将(1-呋喃-2-基-环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(50毫克，0. 22毫摩尔)溶于丙酮 (2毫升)与水(0.2毫升)的混合物中，并冷却至_20°C。于此溶液中，添加固体NaHCO3 (38 毫克，0. 45毫摩尔)与NBS (52毫克，0. 29毫摩尔)，且持续搅拌2小时。通过注射器添加呋 喃(100微升)，并将反应物温热至0°C，持续30分钟。于N2气流下移除挥发性物质，并于残 余物中，添加i_Pr0H(2毫升)与胼水合物(300微升)。将混合物搅拌18小时，然后于N2 气流下移除溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，0 — 3% MeOH/CH2Cl2)，得到10毫克 标题化合物，为黄色油状残余物，m/z 236.46[M+1] +。1-哒嗪-3-基_环丙基胺二盐酸盐通过类似关于1-嘧啶-2-基_环丙基胺二盐 酸盐所述的方法获得，m/z 136. 23[M+1] +。1-(6-氯-吡啶-2-基)_环丙基胺 于6-氯-吡啶-2-甲腈(500毫克，3. 61毫摩尔)在THF (45毫升)中的溶液内， 一次慢慢添加异丙醇钛(1. 59毫升，5. 41毫摩尔)，接着添加乙基溴化镁(3M，在Et2O中，3. 6 毫升，11毫摩尔)，持续5分钟。将反应物搅拌4小时，然后通过添加水(5毫升)将反应终 止。将混合物经过硅藻土垫过滤，并浓缩滤液。首先，将所形成的物质通过快速色谱(硅胶， 5—10% MeOH/CH2Cl2)，接着通过反相 HPLC (1 — 95% MeCN/H20+0. 1% TFA)纯化，得到 86 毫克标题化合物，认为是双-TFA盐，m/z 169. 59[M+1] +。[l-(5-甲基-吡嗪-2-基)_环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯 于室温下，将Ti(0-i_Pr)4(14.8毫升，50.4毫摩尔)添加至5_甲基-吡嗪_2_甲 腈(5. O克，42毫摩尔)在无水THF(66毫升)中的溶液内。通过注射器滴加乙基溴化镁 (3M，在Et2O中，28. 7毫升，86. O毫摩尔)，持续10分钟。将反应物搅拌19小时，然后添加水 (15毫升)。将所形成的混合物经过硅藻土垫过滤，以CH2Cl2冲洗，并在真空下浓缩滤液，得 到红色泥状物。于所形成的泥状物在THF中之溶液(100毫升)内，添加DIPEA(14. 6毫升， 83. 9毫摩尔)，接着添加BOC20(11. 5克，52. 5毫摩尔)，并将混合物搅拌3小时。在真空下 浓缩反应混合物，并用EtOAc (200毫升)稀释。将其以柠檬酸水溶液(10重量％，2x200毫 升)，然后以盐水(1x100毫升)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到黑色 油状物。将其通过快速色谱(硅胶，0 — 2.5 %MeOH/CH2Cl2)，接着通过反相HPLC纯化，得 到416毫克标题化合物，为红色固体，m/z 250. 48[M+1] +。1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-环丙基胺通过类似关于1-嘧啶-2-基-环丙基胺二 盐酸盐所述的方法获得，m/z 150.34[M+1] +。[ 1- (4-氨基-嘧啶-2-基)-环丙基]_氨基甲酸叔丁基酯 将3-二甲基氨基-丙烯腈(0.05毫升，0.50毫摩尔)溶于EtOH(1毫升)中，并添 加NaOEt溶液(21重量％，在EtOH中，0. 19毫升，0. 50毫摩尔)。将其搅拌1小时，然后添加 (1-脒基-环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯盐酸盐(50毫克，0.25毫摩尔)。将反应物于60°C 下搅拌1. 5小时，接着添加固体NH4Cl (27毫克，0. 50毫摩尔)与NH3 (7M，在MeOH中，0. 50 毫升，3. 5毫摩尔)，并在60°C下继续搅拌1小时，然后在100°C下搅拌17小时。将另外的 3_ 二甲基氨基-丙烯腈(0.1毫升，0. 87毫摩尔)添加至反应物中，且在100°C下继续搅拌 22小时。于N2气流下移除溶剂，并将残余物通过反相HPLC直接纯化(20% MeCN/H20+0. 1 % TFA)，得到红色半固体，通过溶于EtOAc (5毫升)中将其中和，并以饱和NaHCO3水溶液(2x5 毫升)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并浓缩，得到29毫克标题化合物，为红色半固体，m/ ζ 251. 44[M+1]+。2- (1-氨基-环丙基)-嘧啶-4-基胺二盐酸盐通过类似关于1-嘧啶-2-基-环 丙基胺二盐酸盐所述的方法获得。 [ 1- (5-氰基-呋喃-2-基)_环丙基]_氨基甲酸叔丁基酯
将(1-呋喃-2-基-环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(765毫克，3. 43毫摩尔)溶 于MeCN(7.7毫升)中，并在丙酮/干冰浴中冷却至-40°C。通过注射器一次添加异氰酸 氯磺酰酯(0. 45毫升，5. 1毫摩尔)，并将反应物在-40至-30°C的温度下搅拌45分钟。 然后添加无水DMF(1. 2毫升)，且在室温下持续搅拌30分钟。将反应物以饱和NaHCO3水 溶液(100毫升)稀释，并以EtOAc (3x50毫升)萃取。将合并的有机层浓缩成红色液体， 及进行色谱(硅胶，5-25% EtOAc/己烷)，得到400毫克标题化合物，为白色固体，m/z 234. 35[M-t-Bu+MeCN]+0{1-[5- (1-苄氧羰基氨基-1-甲基-乙基)_呋喃-2-基]-环丙基}-氨基甲酸叔 丁基酯 于经烘箱干燥烧瓶中，在N2下添加无水氯化铈(III) (2. 00克，8. 04毫摩尔)与无 水THF (10毫升)。将混合物超声(1分钟)，以帮助破碎CeCl3W块状物，然后于室温下搅拌 30分钟。将反应物冷却_78°C，并通过注射器一次添加甲基锂(1.6M，在Et2O中，5.0毫升， 8. 0毫摩尔)。将混合物于_78°C下搅拌30分钟，接着通过注射器一次添加无水THF(10毫 升)中的[1-(5_氰基-呋喃-2-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(399毫克，1.61毫摩 尔)。将反应物在_78°C下搅拌15分钟，然后将其温热至室温，且再搅拌2. 25小时。将烧 瓶冷却至-40°C，并通过注射器添加NH4OH(30重量％，在水中，1. 8毫升)。温热至室温后， 将浓稠混合物经过硅藻土短垫片过滤，使用CH2Cl2冲洗。将滤液用Na2SO4干燥，并浓缩，得 到451毫克粗制{1-[5- (1-氨基-1-甲基-乙基)_呋喃-2-基]-环丙基}-氨基甲酸叔 丁基酯，为橙色油状物，m/z 264. 51 [M-NH2]+。于粗制{1-[5- (1-氨基-1-甲基-乙基)_呋喃-2-基]-环丙基}-氨基甲酸叔 丁基酯(451毫克，1.61毫摩尔)在THF(8.0毫升)与水(1. 6毫升)的混合物中的溶液内， 添加Li2CO3 (297毫克，4. 02毫摩尔)，接着添加氯甲酸苄酯(0. 57毫升，4. 0毫摩尔)。将 其搅拌2. 5小时，然后用水(50毫升)稀释，并用EtOAc (3x50毫升)萃取。将合并的有机 层用Na2SO4干燥，并浓缩，得到红色残余物。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，20 — 40% EtOAc/己烷)，得到324毫克标题化合物，为黄色油状物，m/z 437. 64[M+Na] +。
{1-[6- (1-苄氧羰基氨基-1-甲基-乙基)_哒嗪-3-基]-环丙基}-氨基甲酸叔 丁基酯 将{1- [5- (1-苄氧羰基氨基-1-甲基-乙基)_呋喃-2-基]-环丙基} _氨基甲酸 叔丁基酯(324毫克，0.782毫摩尔)溶于THF (13. 5毫升)与水(1. 4毫升)中，并在干冰/ 丙酮浴中冷却至_40°C。于此浆液中，一次添加固体NBS (153毫克，0.860毫克)。将反应物 在此温度下搅拌15分钟，然后通过注射器一次添加无水胼(0. 2毫升，6毫摩尔)。移除冰 浴，并将反应物在室温搅拌49小时。在真空下移除THF，并将所形成的液体用水(150毫升) 稀释，并以EtOAc (3x60毫升)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并通过快速色谱纯化(硅 胶，1 — 3. 5%Me0H/CH2Cl2)。收集32毫克标题化合物，为淡黄色油状物，m/z 427. 63[M+1]+。
{1-[6- (1-氨基-环丙基)-哒嗪-3-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸苄基酯二盐 酸盐通过类似关于1-嘧啶-2-基-环丙基胺二盐酸盐所述的方法获得，m/z 327. 65 [M+1] +。(1-丙炔酰基-环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯 于[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)_环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(5.0克，20 毫摩尔)在无水THF(50毫升)中的溶液内，在-78°C下慢慢添加(三甲基硅烷基)乙炔化 锂(0.5M，在THF中，81毫升，41毫摩尔)。将反应物在此温度下搅拌2小时，然后添加另外 量的(三甲基硅烷基)乙炔化锂(0.5M，在THF中，81毫升，41毫摩尔)，并在-78°C下继续 搅拌3小时。将反应物以饱和NH4Cl水溶液稀释，并用EtOAc萃取。以盐水洗涤有机层，用 Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将此物质通过快速色谱纯化(硅胶，15% EtOAc/石油醚)， 得到550毫克标题化合物，为褐色浆液，m/z 154. 18[M-t_Bu] +。[1- ((E) -3- 二甲基氨基-丙烯酰基)_环丙基]_氨基甲酸叔丁基酯 于0°C下，将(1-丙炔酰基-环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(2. 2克，10. 5毫摩尔) 溶于Me2NH溶液(2M，在THF中，21毫升，42毫摩尔)中。将反应混合物在室温搅拌2小时， 然后在真空下移除挥发性物质，得到粗制固体。将固体通过以正-戊烷与Et2O洗涤而纯化，得到1. 8克标题化合物，为黄色固体，m/z 255. 36[M+1] +。(1-嘧啶-4-基_环丙基)_氨基甲酸叔丁基酯 在室温下，于[1- ((E) -3- 二甲基氨基_丙烯酰基)_环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯 (600毫克，2. 4毫摩尔)的溶液中，添加三乙胺(1.3毫升，9. 4毫摩尔)与甲脒盐酸盐(570 毫克，7.1毫摩尔)。将反应物在75-80°C下搅拌14小时。在真空下移除挥发性物质，得到 粗制固体物质，将其通过制备反相HPLC纯化，得到115毫克标题化合物，为淡黄色固体，m/ ζ 236. 36[M+1]+。1-嘧啶-4-基-环丙基胺二盐酸盐通过类似关于1-嘧啶-2-基-环丙基胺二盐 酸盐所述的方法获得，m/z 136.02[M+1] +。1-(5-环丙基_4!1-[1，2，4]三唑_3_基)-环丙基胺 将N' -(1-苄氧羰基氨基-环丙烷羰基)_胼羧酸叔丁基酯(450毫克，1.29毫摩 尔)溶于4N HCl的二噁烷溶液(8毫升，32毫摩尔)内。将混合物在室温搅拌2小时。以Et20(20毫升)稀释，及将混合物在高真空下浓缩， 得到(1-胼基羰基_环丙基)“氨基甲酸苄基酯；盐酸盐(340毫克，1. 19毫摩尔，92. 4%), 为白色固体。将(1-胼基羰基-环丙基)_氨基甲酸苄基酯；盐酸盐(916毫克，3. 2毫摩尔)与 环丙烷羧酰亚胺酸乙基酯；盐酸盐(480毫克，3. 2毫摩尔)及三乙胺(0. 89毫升，6. 4毫摩 尔)在DMF(10毫升)中合并，且在120°C下的油浴中加热45分钟。LCMS显示 50%转化 成产物。将反应物直接装载至制备HPLC (质量触发的Waters，柱Sunfire C18 30x150毫 米，流动相95%水至65%水，产物的保留时间=15. 4分钟)上，并在真空下浓缩后，得到 [1-(5-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)_环丙基]-氨基甲酸苄基酯(220毫克，0. 74毫 摩尔，23.0% )，为白色固体。将[1-(5-环丙基_4!1-[1，2，4]三唑_3_基)-环丙基]-氨基甲酸苄基酯(220毫 克，0. 74毫摩尔)溶于MeOH(40毫升)中，接着添加10% Pd/C.将溶液混合物于H2气球下 搅拌1.5小时。将反应混合物经过硅藻土过滤。在高真空泵下浓缩溶剂，得到1-(5-环丙 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-环丙基胺(120毫克，0. 73毫摩尔，99. 1%)，为灰白色固体。
1-吡啶-2-基-环丁基胺 于干燥烧瓶中，在Ar下，将2-氟吡啶(3. 18毫升，37毫摩尔)与环丁烷甲腈(3.0 克，37毫摩尔)溶于甲苯(55毫升)中。将溶液冷却至0°C。慢慢添加双(三甲基硅烷基) 胺化钠在THF中的IM溶液(40. 7毫升，40. 7毫摩尔)，持续5分钟。1小时后，将溶液温热 至室温。再19小时后，将反应物以NH4C1(水溶液)与DCM稀释。分离各层。以DCM萃取水 层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到4. 68克(80% )1_吡啶-2-基-环 丁烷甲腈，为淡黄色油状物，m/z = 159.7[M+1] +。将1-吡啶-2-基-环丁烷甲腈(4. 92克，31. 1毫摩尔)与水(5毫升)、Ac0H(5毫 升)及硫酸(5毫升)合并。将均勻溶液加热至回流。2. 5小时后，将溶液冷却至室温，并倒 入水(20毫升)与Et2O中。分离各层，且弃去Et2O层。以10% NaOH将水层碱化至pH4. 5-5, 并以DCM(2xl00毫升)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得 到3. 28克(59% )1_吡啶-2-基-环丁烷羧酸，为淡黄色固体，m/z = 178·5[Μ+1] +。将1-吡啶-2-基-环丁烷羧酸(2.0克，11. 3毫摩尔)与t_Bu0H(50毫升)、 Et3N(l. 78毫升，12. 4毫摩尔)及二苯基磷酰基叠氮化物(2. 7毫升，12. 4毫摩尔)合 并。将反应物加热至回流，保持1. 5小时。在真空下移除t-BuOH，得到7. 0克粗制(1-吡 啶-2-基_环丁基)-氨基甲酸叔丁基酯，为粉红色_黑色油状物。将此粗产物用于后续反 应，没有进一步纯化。将粗制(1-吡啶-2-基-环丁基)_氨基甲酸叔丁基酯(7.0克，5. 64毫摩尔)溶于 DCM(20毫升)中，并滴加TFA (20毫升)。6小时后，在真空下浓缩反应物，且分配于DCM(100 毫升)与水(20毫升)之间。以DCM(2x50毫升)萃取水层。然后在真空下浓缩水层。将 褐色油溶于水(3毫升)中，并通过质谱偶联的反相HPLC纯化法纯化，得到322毫克1-吡 啶-2-基-环丁基胺，为甲酸盐(黄色固体)，m/z = 149.5[M+1]+。1-(5-甲磺酰基_吡啶-2-基)_环丙基胺 于Biotage微波小玻璃瓶中，放置[1_ (5_碘-吡啶_2_基)-环丙基]-氨基甲酸 叔丁基酯(500毫克，1. 39毫摩尔)、硫代甲醇钠(292毫克，4. 17毫摩尔)及Xantphos (80 毫克，0. 14毫摩尔)。以Ar冲洗小玻璃瓶。添加1，4_ 二噁烷(7. 5毫升)与Et3N (0. 48毫 升，2. 78毫摩尔)。将Ar鼓泡通过反应溶液，保持15分钟。添加Pd2(dba)3(65毫克，0. 07 毫摩尔)，并将反应物以热方式加热至100°C。8小时后，将反应物转移至分液漏斗，以饱和 NaHCO3与盐水稀释，并以EtOAc (2x50毫升)萃取。将合并的有机层干燥，过滤，及蒸发，得到 黑色油。快速色谱(10克硅胶，0-10% MeOH在DCM中)，得到300毫克[1_ (5-甲硫基-吡 啶-2-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，为暗色油状物。将[1-(5_甲硫基-吡啶-2-基)_环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(150毫克，0.54毫 摩尔)溶于DCM(5毫升)中，并一次添加间-氯过苯甲酸(253毫克，1.1毫摩尔)。4小时 后，添加1克TBD-聚甲基苯乙烯(负载量2. 5毫摩尔/克)，并将反应物振荡2小时。过滤 反应物，并将树脂以DCM中的10% MeOH洗涤。将滤液浓缩，得到148毫克(89% ) [1_(5_甲 磺酰基_吡啶-2-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，为淡黄色固体，m/z = 313.6 [M+1]+。将[1- (5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(148毫克，0. 47 毫摩尔)溶于DCM(4毫升)中。滴加TFA(2毫升)。4小时后，将反应物在真空下浓缩，得 到250毫克粗制1-(5_甲磺酰基-吡啶-2-基)_环丙基胺，为TFA盐(暗色油状物)，m/z =213.3[M+1] +。将产物用于后续反应，没有进一步纯化。2- (1-氨基-环丙基)-噁唑-4-羧酸酰胺氢溴酸盐 于1-苄氧羰基氨基-环丙烷羧酸(7.0克，29. 8毫摩尔)在DMF(30毫升)中的 溶液内，添加HATU (11. 3克，29. 8毫摩尔)与Et3N(4. 3毫升，29. 8毫摩尔)。将混合物在室 温搅拌20分钟，然后一次添加碳酸氢铵(7. 06克，89. 3毫摩尔)。将反应物在60°C加热12
153小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并以Et0Ac(2X100毫升)萃取。将合并的萃取液用 饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，且用MgSO4干燥。过滤混合物，及移除溶剂，得到(1_氨基甲酰 基-环丙基)-氨基甲酸苄基酯(5. 5克，24. 5毫摩尔)，为白色固体。于(1-氨基甲酰基-环丙基)_氨基甲酸苄基酯(3.0克，8.1毫摩尔)在THF(100 毫升)中的溶液内，添加NaHCO3(9. 7克，120毫摩尔)与3-溴-2-氧代-丙酸乙基酯(8.1 毫升，64. 0毫摩尔)。将反应物在70°C加热15小时。将所形成的橙色悬浮液经过硅藻土过 滤，及在减压下浓缩。将所形成的橙色油溶于THF(10毫升)中，并于其中添加三氟乙酸酐 (1毫升)。将混合物于室温下搅拌24小时。以饱和NaHCO3将反应终止，并用EtOAc (3x50 毫升)萃取。将合并的萃取液用水、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤混合物，浓缩，并通过 反相HPLC纯化。将合并的HPLC级分以EtOAc (3x100毫升)萃取。用水、盐水洗涤萃液，且 用MgSO4干燥。过滤混合物，并浓缩，得到2-(1_苄氧羰基氨基-环丙基)-噁唑-4-羧酸 乙基酯(1. 3克，3. 9毫摩尔)，为白色固体。将2- (1-苄氧羰基氨基_环丙基)-噁唑-4-羧酸乙基酯(0. 44克，1. 3毫摩尔) 溶于THF(10毫升)中，并于此溶液中，添加2N NaOH(2.0毫升，4.0毫摩尔)。将混合物在 70°C加热17小时。以2N HCl将混合物中和，并以EtOAc (3x100毫升)萃取。将合并的萃 取液用水、盐水洗涤，且用MgSO4干燥。过滤混合物，并浓缩，得到2- (1-苄氧羰基氨基-环 丙基)-噁唑-4-羧酸(0. 22克，0. 73毫摩尔)，为褐色固体。于2-(1-苄氧羰基氨基-环丙基)_噁唑-4-羧酸(0.20克，0.66毫摩尔)在DMF (3 毫升)中的溶液内，添加HATU (0.25克，0.66毫摩尔)与Et3N (0. 16克，2.0毫摩尔)。然后 添加碳酸氢铵，并将反应容器密封。将混合物在60°C加热18小时。将反应物冷却至室温， 且用水稀释。以EtOAc (3x100毫升)萃取混合物，并将合并的萃取液用水、盐水洗涤，并用 MgSO4干燥。过滤混合物，并浓缩，得到[1-(4_氨基甲酰基-噁唑-2-基)-环丙基]-氨基 甲酸苄基酯(0. 17克，0. 55毫摩尔)。将1-(4-氨基甲酰基-噁唑-2-基)_环丙基]-氨基甲酸苄基酯(0.14克，0.47 毫摩尔)溶于乙酸中的33% HBr (3.0毫升)内，并将其在室温搅拌30分钟。以Et2O稀释 溶液，导致沉淀出白色固体。倾析出大部分液体，且在减压下浓缩残余物。将此物质以Et2O 处理，及再次浓缩，得到2- (1-氨基-环丙基)-噁唑-4-羧酸酰胺氢溴酸盐(0. 11克，0. 44 毫摩尔)，为橙色固体。1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑_3_基)-环丙基胺氢溴酸盐 于(1-氨基甲酰基-环丙基)_氨基甲酸苄基酯(1.8克，7. 7毫摩尔)在DMF(20 毫升)中的0°c溶液内，一次添加氰尿酰氯。将反应物温热至室温过夜。用水将反应终止， 并以EtOAc (3x100毫升)萃取。将合并的萃取液用水(3x50毫升)、盐水洗涤，且用MgSO4干
154燥。过滤混合物，并浓缩。将所形成的粗制残余物溶于己烷中的30%Et0Ac(90毫升)内， 并经过硅胶充填柱过滤。将滤液浓缩，得到(1-氰基-环丙基)_氨基甲酸苄基酯(1.4克， 6. 5毫摩尔)，为白色泡沫。于(1-氰基-环丙基)_氨基甲酸苄基酯(3. 7克，17. 11毫摩尔)在Et0H(40毫 升)中的溶液内，添加羟胺盐酸盐(3. 6克，51毫摩尔)与K2CO3(9. 5克，68毫摩尔)。将反 应混合物加热回流24小时。将所形成的白色悬浮液冷却至室温，及在减压下浓缩。用水稀 释残余物，并以EtOAc (3x100毫升)萃取。将合并的萃取液用水、盐水洗涤，且用MgSO4干 燥。过滤混合物，浓缩，并通过反相HPLC纯化，得到[1-(N-羟基脒基)-环丙基]-氨基甲 酸苄基酯(0. 68克，2. 7毫摩尔)，为白色固体。于[1-(N_羟基脒基)_环丙基]-氨基甲酸苄基酯(0.30克，1.0毫摩尔)在二噁 烷(10毫升)中的溶液内，添加Et3N(0. 33毫升，2. 4毫摩尔)与TFAA(0. 14毫升，1. 0毫摩 尔)。将反应物在室温搅拌30分钟，然后添加BF3 · OEt2 (0. 4毫升)，并将反应物在110°C 加热20小时。将所形成的黄色溶液冷却至室温，用水稀释，并以EtOAc(3xlOO毫升)萃取。 将合并的萃液用水、盐水洗涤，且用MgSO4干燥。过滤混合物，浓缩，并将残余物通过硅胶色 谱纯化(0-100% EtOAc在己烷中)，得到[1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-环丙 基]-氨基甲酸苄基酯(0. 24克，0. 73毫摩尔)，为黄色油状物。将[1-(5_三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)_环丙基]-氨基甲酸苄基酯(0.22 克，0. 67毫摩尔)溶于乙酸中的33% HBr (0. 5毫升)内，并将反应物在室温搅拌30分钟。 以Et2O稀释混合物，形成白色沉淀物。倾析出大部分液体，并将残余物在减压下浓缩，得到 1- (5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-环丙基胺氢溴酸盐(0. 19克，0. 69毫摩尔)，为橙 色固体。(2S，3R) _2_氨基_3_叔丁氧基_N_ (1_嘧啶_2_基-环丙基)-丁酰胺三氟乙酸盐 于(2S，3R) _3_叔丁氧基_2_叔丁氧羰基氨基-丁酸(0. 20克，0. 72毫摩尔)在 DMF(1毫升)中的溶液内，添加HATU (0. 27克，0. 72毫摩尔),Et3N (0. 30毫升，2. 2毫摩尔) 与1-嘧啶-2-基-环丙基胺二盐酸盐(0. 15克，0. 72毫摩尔)。将反应物在室温搅拌24小 时。用水稀释混合物，并以EtOAc (3x50毫升)萃取。将合并的萃液用饱和NaHC03、2N HC1、 水及盐水洗涤。将溶液用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到[(化，210-2-叔丁氧基-1-(1-嘧 啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)_丙基]_氨基甲酸叔丁基酯(0. 23克，0. 59毫摩尔)。将[(1S，2R) -2-叔丁氧基(1_嘧啶_2_基-环丙基氨基甲酰基)_丙基]-氨 基甲酸叔丁基酯(0. 17克，0.45毫摩尔)溶于DCM(1毫升)中，并于其中添加TFA(0. 2毫 升)。将反应物在室温搅拌24小时。在减压下移除溶剂，并将残余物以Et2O研磨，得到(2S， 3R) -2-氨基-3-叔丁氧基-N- (1-嘧啶-2-基-环丙基)-丁酰胺三氟乙酸(0. 16克，0. 45 毫摩尔)，为白色固体。[1-(5-乙酰基_吡啶-2-基)_环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
155 于[1-(5-碘-吡啶-2-基)_环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(100毫克，0.278毫摩 尔)在无水DMF (1毫升)中的溶液内，添加三丁基_ (1-乙氧基乙烯基)-锡烷(0. 103毫升， 0. 305毫摩尔)，接着添加四(三苯基膦)钯(0) (32. 1毫克，0. 028毫摩尔)。将混合物在 100°C及氩气氛下搅拌。16小时后，添加对-甲苯磺酸吡啶鐺(77. 0毫克，0. 306毫摩尔)， 伴随着0. 5毫升水，并将混合物在室温搅拌1小时。以10毫升10%柠檬酸稀释反应物，并 用EtOAc (3x30毫升)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空下 浓缩。将产物通过柱色谱纯化(10克biotage SNAP柱，5-40% EtOAc在己烷中)，得到标题 化合物，为黄色固体(74. 7毫克，97% )。2-氨基-N- (1-嘧啶-2-基-环丙基)-4-1,2,3-三唑_2_基-丁酰胺三氟乙酸盐
的制备 将30% HBr/HOAc中的α -氨基-Y-丁内酯氢溴酸盐的悬浮液，于密封管中，在 100°C加热5天。将混合物浓缩，得到白色固体，将其以Et2O洗涤，得到23. 1克(64% )2_氨 基-4-溴-丁酸氢溴酸盐。于0°C下，将乙酰氯(61毫升，860毫摩尔)滴加至200毫升MeOH中。将混合物于 室温下搅拌30分钟，并添加22. 5克(124毫摩尔)2-氨基-4-溴-丁酸氢溴酸盐。将混合 物搅拌过夜，并浓缩。以Et2O洗涤残余物，得到23.5克(82%)4_溴-2-氨基-丁酸甲酯盐 酸盐。在0°C下，将27. 7克(330毫摩尔)NaHCO3在100毫升水中的溶液，伴随着140毫升 1,4- 二噁烷中的21. 6克(99. 0毫摩尔)Boc2O慢慢添加至19. 2克(82. 5毫摩尔)此物质 中。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。将N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(5毫升)添加至混 合物中，且持续搅拌20分钟。用水稀释混合物，接着以EtOAc萃取两次。将萃取液用水、IM NaHSO4及盐水洗涤，然后合并，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到21. 5克(88 % ) 4-溴-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸甲酯，为白色固体。于0.87克(8. 4毫摩尔)2-氯咪唑在14毫升DMF中的溶液内，添加0. 40克(10 毫摩尔)矿油中的60%NaH。搅拌20分钟后，添加5毫升DMF中的2. 5克(8. 4毫摩 尔)4_溴-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸甲酯。将反应混合物加热至80°C，保持1小时。以 EtOAc (150毫升)稀释混合物，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过 快速色谱纯化(0-5% MeOH在CH2Cl2中)，得到2. 1克(78% ) 2-叔丁氧羰基氨基-4-1,2, 3-三唑-2-基-丁酸甲酯。将0.50克(1.6毫摩尔)2-叔丁氧羰基氨基-4-1，2，3-三唑-2-基-丁酸甲酯在 1.0毫升MeOH与3.0毫升(9.0毫摩尔)3M NaOH水溶液中的混合物，于80°C下搅拌60分钟。 将混合物冷却至室温，并以EtOAc (1x10毫升)洗涤。在以3MHC1调节pH至4后，以EtOAc 萃取(3x)混合物，并将萃取液以盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到0.42克 (87% ) 2-叔丁氧羰基氨基-4-1，2，3-三唑-2-基-丁酸，为白色固体。于2-叔丁氧羰基氨基-4-1，2，3-三唑-2-基-丁酸(0. 1克0. 37毫摩尔)在 DMF (2毫升)中的溶液内，添加1-嘧啶-2-基-环丙基胺二盐酸盐(50毫克，0. 24毫摩尔)， 接着添加Et3N (0. 1毫升，0. 74毫摩尔)与HATU (211毫克，0. 55毫摩尔)。将混合物于室温 下搅拌1小时。用水与EtOAc稀释混合物。分离各层，并将有机层用水(3x30毫升)、盐水 (2x30毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制[1-(1_嘧啶-2-基-环 丙基_氨基甲酰基)-3-1,2,3-三唑-2-基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯。产物并未经纯化， 用于后续反应中。于[1-(1_嘧啶-2-基-环丙基-氨基甲酰基)-3-1，2，3-三唑-2-基-丙基]-氨 基甲酸叔丁基酯(143毫克，0. 37毫摩尔)在CH2Cl2 (5毫升)中的溶液内，添加TFA (0. 14毫 升，1. 85毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩，且获得106毫 克粗制2-氨基-N- (1-嘧啶-2-基-环丙基)-4-1，2，3-三唑-2-基-丁酰胺三氟乙酸盐。 将标题化合物用于后续反应，没有进一步纯化。1-氨基-环丙烷羧酸[1- (4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺 将1-苄氧羰基氨基-环丙烷羧酸(1.251克，5. 316毫摩尔)与HATU (2. 527克， 6. 645毫摩尔)溶于无水DMF (15毫升)中，并搅拌5分钟。将此溶液添加至[2- (1-氨基-环 丙基)_吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(2. 8克，10. 633毫摩尔)在无水DMF(5毫 升)中的溶液内。然后添加TEA (2.2毫升，16毫摩尔)，并将反应物在室温搅拌25分钟。以 EtOAc (450毫升)稀释反应物，然后以IN HCl (20毫升)酸化至pHl。未分离各层，以饱和 NaHCO3(HC)毫升)将混合物碱化至pH8. 5。分离各层。将有机层进一步用水(3x350毫升) 洗涤。将有机物以无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到3. 73克粗产物，将其通过Biotage快 速柱纯化，使用0-2%Me0H/DCM作为梯度液，得到1.447克(1-{1-[4-(叔丁氧羰基氨基-甲 基)“吡啶-2-基]-环丙基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸苄基酯，为淡褐色泡沫。将4M HCl的1，4_ 二噁烷溶液(15毫升)添加至(1_ {1_[4_ (叔丁氧羰基氨基-甲 基)“吡啶-2-基]-环丙基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸苄基酯(1. 403克，2. 92毫摩 尔)中。将所形成的混合物在室温搅拌6小时。将混合物浓缩，得到淡褐色固体。将此固 体以乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到1. 271克{1-[1-(4_氨基甲基-吡啶-2-基)_环丙 基氨基甲酰基]-环丙基}_氨基甲酸苄基酯二 _盐酸盐。将{1-[1- (4-氨基甲基-吡啶-2-基)-环丙基氨基甲酰基]_环丙基} _氨基甲 酸苄基酯二盐酸盐(200毫克，0.441毫摩尔)溶于无水DMA(5毫升)中。添加1，4-二溴 丁烷(0. 264毫升，2. 206毫摩尔)，接着添加Na2CO3 (0. 234克，2. 206毫摩尔)。将反应混合 物在微波反应器中，于80°C加热20分钟。以MeCN(4毫升)与水(1毫升)稀释反应混合 物，及过滤。将所形成的粗产物通过质量触发的LCMS纯化，使用5-35% MeCN/水作为梯度 液，得到67毫克{1- [1- (4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-环丙基氨基甲酰基]-环丙 基}_氨基甲酸苄基酯。 于100毫升一颈圆底烧瓶中，将{1-[1-(4_吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)_环 丙基氨基甲酰基]-环丙基}_氨基甲酸苄基酯(67毫克，0. 154毫摩尔)溶于Me0H(10毫 升)中。然后添加10重量％Pd/C(15毫克)。将氮气鼓泡通过此悬浮液，保持10分钟。将 反应烧瓶抽气，接着填充H2。重复该扫气方法两次，然后，将反应物于H2 (Iatm)下搅拌16小 时。将反应混合物经过硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液，得到39. 3毫克标题化合物，为白 色固体。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备1-氨基-环丙烷羧酸[1-(4_吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)_环丙基]-酰胺3，5-二氯-4-氟-苯基胺于1，3-二氯-2-氟-5-硝基-苯(71. 4克，340毫摩尔)在甲醇(1. 5升)中的溶 液内，添加甲酸铵(180. 2克，2. 86摩尔)在水(300毫升)中的溶液。然后分四等份添加锌 粉(93. 4克，1.43摩尔)，持续20分钟。将反应物搅拌1小时，接着，将其冷却至室温。将 反应混合物经过硅藻土过滤，并在真空下浓缩滤液。添加乙酸乙基酯(300毫升)与水(300 毫升)，并将混合物再次经过硅藻土过滤。分离各层，并将水层进一步以乙酸乙基酯(350毫 升)萃取。将合并的有机物以500毫升盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到56. 4 克标题化合物，为褐色固体，m/z 180.2[M+H] +。使用此物质而没有进一步纯化。[ (R)-1-(3，5- 二氯-4-氟-苯基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯 于(R)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(57. 2克，302毫摩尔)在无水THF (582毫升)中 的经冷却(_20°C )溶液内，在保持内部温度于_15°C下的速率下，添加N-甲基-吗啉(34. 9 毫升，317毫摩尔)。然后添加氯甲酸异丁酯(42.0毫升，317毫摩尔)，持续20分钟期间， 并将所形成的混合物搅拌30分钟。接着添加3，5- 二氯-4-氟-苯基胺(54. 4克，302毫摩 尔)在THF(160毫升)中的溶液，持续40分钟。将反应混合物温热至20°C，且搅拌20小 时。过滤反应混合物，并在真空下浓缩。于所形成的油状物中，添加Me0H(200毫升)，并将 溶液浓缩，提供标题化合物，为黄褐色固体，m/z 295.3[M-t-Bu]+。使用此物质而没有进一 步纯化。 (R) -2-氨基-N- (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)-丙酰胺
于盐酸(12M，266毫升，3. 19摩尔)在水(272毫升)与MeOH(135毫升)中的溶液 内，通过加样漏斗添加粗制[(R)-1-(3，5- 二氯-4-氟-苯基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲 酸叔丁基酯(208. 6克，最高594毫摩尔)在MeOH(600毫升)中的溶液，持续30分钟。然 后添加CH2Cl2 (300毫升)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。添加另一份HCl (12M，100毫 升)，且再持续搅拌20小时。在真空下移除挥发性溶剂，并将残余含水混合物冷却至-15 到-20°C。添加甲苯(400毫升)，接着添加NaOH溶液(50%水溶液，300毫升)，其在保持内 部温度低于25°C下的速率下添加。分离各层，并将水层以甲苯(2x1升)萃取。将合并的有 机层用Na2SO4干燥，并浓缩，得到158. 3克标题化合物，为深褐色油状物，其在冷冻库中慢慢 固化，m/z 251. 1[M+H] +。使用此粗产物，没有进一步纯化。(2S，5R)-2-叔丁基-3-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基 (2，2，2_ 三氟-乙
酰基)_咪唑烷-4-酮 于(R)-2-氨基-N-(3，5-二氯-4-氟-苯基)_丙酰胺(149. 1克粗制，最高594 毫摩尔)在甲苯(743毫升)中的溶液内，在40°C下一次添加新戊醛(67. 1毫升，618毫摩 尔)。将反应物在50°C下搅拌22小时，然后在真空下移除所有挥发性物质，得到黏稠褐色油 状物。添加己烷(500毫升)，并将所形成的悬浮液于室温下搅拌30分钟。过滤混合物，并 用冷己烷冲洗固体。在真空下浓缩滤液，及以类似方式再处理，得到另外的沉淀物。将残余 滤液以己烷稀释，直到黑色油状物自溶液分离为止。将己烷层从此黑色油状物倾析，并在真 空下浓缩。将残余物再溶于温热乙醚(300毫升)中，且于冷冻库中储存1.5小时，持续此 段时间，观察到晶体生长。过滤固体，并将滤液以类似方式再处理，得到另外的结晶。合并 所有已收集的固体，得到112. 2克(2S，5R) -2-叔丁基-3- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)-5-甲 基-咪唑烷-4-酮，为褐色固体。于此固体在甲苯中的溶液(639毫升)内，在0°C下一次添 加三乙胺(73. 5毫升，527毫摩尔)。在保持内部温度低于5°C下的速率下，将三氟乙酸酐 (58. 6毫升，422毫摩尔)添加至反应混合物中，持续1小时。将反应混合物在0°C下搅拌1 小时，接着温热至20°C，持续1小时。然后，将混合物冷却至10°C，并添加水(1.2升)。分 离各层，并将有机层用水(1.2升，接着为0.6升)洗涤。以甲苯(0.6升)萃取合并的水层。 将合并的有机层用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到149. 4克标题化合物，为褐色固体，m/ ζ 456. 4[M+MeCN+H]+。4-[ (2R，4R) _2_ 叔丁基 (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_4_ 甲基 _5_ 氧代 _3_ (2,2, 2-三氟-乙酰基)_咪唑烷-4-基甲基]-苯甲腈 于(2S，5R)_2_ 叔丁基 _3_ (3，5_ 二氯 ~4~ 氟-苯基)_5_ 甲基 (2,2,2-三氟-乙 酰基)_咪唑烷-4-酮(158. 4克，0.382摩尔)在无水THF (382毫升)中的溶液内，在氮气 氛及-20°C下，添加LiHMDS溶液(1.0M，在THF中，401毫升，0. 401摩尔)，持续50分钟。 在此添加期间内，内部温度增加至_5°C。于此温度下再继续搅拌一小时。将反应物冷却 至-10°C，并添加4-氰基苄基溴(78. 5克，401毫摩尔)在无水THF (400毫升)中的溶液， 持续50分钟。在此添加期间内，反应温度增加至0°C。继续搅拌2小时，同时将反应物温热 至10°C。于反应混合物中，添加饱和NH4Cl水溶液(200毫升)、水(800毫升)及EtOAc (1 升)。分离各层，且水层以EtOAc(l升)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在真空下 浓缩，得到214. 2克标题化合物，为黄褐色/褐色固体，m/z 571. 3[M+MeCN+H] +。(R)-2-(4-氰基-苯基)-l-(3，5-二氯-4-氟-苯基氨基甲酰基)-l-甲基-乙 基-铵甲苯-4-磺酸盐 于4- [ (2R，4R) _2_ 叔丁基 (3，5_ 二氯 ~4~ 氟-苯基)_4_ 甲基 _5_ 氧代 _3_ (2， 2,2-三氟-乙酰基)_咪唑烷-4-基甲基]-苯甲腈(121. 3克，228. 7毫摩尔)在THF(457 毫升)中的溶液内，在0°C下添加BnMe3NOH水溶液(40重量％，在水中，135. 3毫升，343. 1毫 摩尔)，持续30分钟，接着为NaOH水溶液(50重量％，21. 5毫升，407. 4毫摩尔)。在足以 保持内部温度于0°C的速率下，添加两种试剂。将反应混合物在此温度下搅拌6. 5小时。然 后，在足以保持内部温度低于15°C的速率下，将HCl溶液(6N，234毫升，1. 40摩尔)添加至 反应混合物中。将反应物加热至50°C，并于此温度下搅拌1.5小时。在真空下移除一部分 溶剂( 350毫升)，且添加CH2Cl2 (300毫升)。将混合物于冰浴中冷却，及在保持内部温 度低于20°C的速率下，添加NaOH溶液(2N)，直到水层的pH值达到14。将混合物转移至分 液漏斗，使用CH2Cl2与H2O,以确保转移所有固体物质。分离各层，并以CH2Cl2(2x500毫升) 萃取水层。将合并的有机层以盐水(300毫升)洗涤一次，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩， 得到83. 8克红色/黑色黏稠油状物。将此物质溶于MeCN(600毫升)中，并加热至60°C，同 时搅拌。将对-甲苯磺酸单水合物(50.1克，263毫摩尔)添加至溶液中，形成沉淀物。添 加另外的MeCN (200毫升)，及过滤混合物，以收集固体。将滤饼以600毫升MeCN洗涤，并干 燥，得到106克标题化合物，为白色固体，m/z 366. 6 [Μ] +。(R) -3- (4-氰基-苯基)-N- (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_2_ [3_ (2，2_ 二 甲氧基-乙基)_脲基]-2-甲基-丙酰胺
于(R) -2- (4-氰基-苯基)-1-(3，5_ 二氯_4_氟-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-乙 基-铵甲苯-4-磺酸盐(87. 7克，162. 9毫摩尔)与(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸苯 酯(40. 4克，179毫摩尔)在DMSO(162毫升)中的溶液内，添加Na3PO4(29. 4克，179毫摩 尔)与N-甲基吗啉(3.04毫升，27. 7毫摩尔)。将溶液加热至65°C，并搅拌6小时。将 溶液冷却至20°C，并用Na2CO3水溶液(3重量％，500毫升)与EtOAc (500毫升)转移至分 液漏斗，于振荡后，形成三相系统，移除底部两层。将上方有机层以3% NaCl (500毫升)洗 涤，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，保持内部温度低于40°C。添加庚烷与EtOAc的混合物 (10 1庚烷Et0Ac，20毫升)，并将所形成的浆液于22°C下搅拌16小时。过滤浆液，并 将固体以庚烷/EtOAc的10 1混合物(2x100毫升)洗涤，得到61. 6克标题化合物，为白 色固体，m/z497. 7[M+H] +。4-[(R)-1-(3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_3_ 甲基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-咪唑并 [1,2-a]咪唑-3-基甲基]-苯甲腈 于(R)-3_(4-氰基-苯基)-N_(3，5-二氯-4-氟-苯基)-2-[3-(2，2_二甲氧 基-乙基)-脲基]-2-甲基-丙酰胺(62. 6克，125. 9毫摩尔)、PPh3 (51. 98克，198. 17毫摩 尔)及Et3N (29. 35毫升，210. 6毫摩尔)在MeCN (250毫升)中的室温悬浮液内，一次添加 CCl4 (20. 3毫升，210. 6毫摩尔)。将反应物搅拌2小时，然后冷却至0°C。于此溶液中，添 加对_甲苯磺酸单水合物(37. 7克，198. 2毫摩尔)，并将反应物在70°C加热2小时。将挥 发性物质在真空下蒸发，并将残余物以乙酸异丙酯(i-PrOAc) (500毫升)与水(500毫升) 稀释。移除水层，并将有机层以Na2CO3水溶液(5重量％，500毫升)接着以NaCl水溶液(3 重量％，500毫升)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到油状固体。添加 庚烷/i-PrOAc的混合物(150毫升，80 20庚烷i-PrOAc)，导致固体沉淀。将所形成的 浆液搅拌过夜，然后过滤。在真空下蒸发滤液，得到褐色油状物。将此油状物使用相同条件 再处理3次。接着，使得自滤液的残余褐色油状物通过硅胶快速色谱纯化(20-50%Et0Ac/ 己烷)，得到48. 0克标题化合物，为白色固体，m/z 415. 7[M+H]+。4-[(R)-1-(3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_5_ 碘 _3_ 甲基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-咪
唑并[l，2_a]咪唑-3-基甲基]-苯甲腈
将含有 4- [ (R)-1-(3，5- 二氯 _4_ 氟-苯基)_3_ 甲基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-咪 唑并[l，2-a]咪唑-3-基甲基]-苯甲腈(48. 8克，117. 5毫摩尔)在CH2Cl2 (900毫升)中 的溶液的铝箔覆盖的烧瓶部分浸没于冰水浴中。于此溶液中，分四份添加N-碘琥珀酰亚胺 (29. 1克，129毫摩尔)与吡啶鐺对-甲苯磺酸盐(2. 95克，11. 7毫摩尔)的固体混合物， 持续30分钟。将反应物在解冻的冰浴中搅拌1小时，接着移除冰浴。继续搅拌过夜。将 饱和Na2S2O3水溶液(300毫升)添加至反应物中，并使用CH2Cl2 (200毫升)与水(1升)将 混合物转移至分液漏斗。分离各层，并将水层进一步以CH2Cl2(2x500毫升)与Et0Ac(500 毫升)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到黄色油状物。将此油状 物通过硅胶快速色谱纯化(0-2. 5% EtOAc/甲苯)，得到52克标题化合物，为白色固体，m/ ζ541· 3[M+H]+。(R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 二 氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸 于1000毫升有螺旋盖的玻璃压力容器中，将乙酸酐(14. 01毫升，148毫摩尔)、甲 酸钠(15. 1克，222毫摩尔)及Hunig氏碱(25. 8毫升，148毫摩尔)悬浮于无水DMF (50毫 升)中。将其以螺帽密封，并将其在室温搅拌45分钟。于此混合物中，添加4-[(R)-l-(3， 5_ 二氯-4-氟-苯基)-5_碘-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[l，2_a]咪 唑-3-基甲基]-苯甲腈(40.0克，73. 9毫摩尔)在无水DMF(200毫升)中的溶液，接着添 加Pd (OAc)2 (830毫克，3. 70毫摩尔)与无水LiCl (9. 40克，221毫摩尔)。将容器盖紧，并 将其在80°C下搅拌20小时。于良好通气的通风橱中，将反应物冷却至室温，且慢慢移除螺 帽，允许气体放出。使用EtOAc (1升)将反应物转移至含有HCl水溶液(2N，1升)的分液漏 斗。分离各层，并将有机相以2N HCl水溶液(1升)洗涤。以EtOAc (2x1升)萃取合并的 水相。将合并的有机相用MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将甲苯添加至暗色残余物中，导致 固体沉淀。过滤固体，及以1 1甲苯己烷，然后以己烷洗涤。将滤液浓缩，并以类似方 式再处理，得到另外固体。获得总计29. 4克标题化合物，为灰白色固体，m/z. 459. 4[M+H]+。下列化合物使用类似上文所述的方法制备
NaHCOj1 Ac2O Pd(OAc)2, LiCI
(R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(R) -7- (3，5- 二氯-苯基)_5_甲基_6_氧代_5_ (4-三氟甲氧基-苄基)_6，7_ 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基_6_氧代_5_ (4_三氟甲基-苄基)_6，7_ 氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸，m/z 484. 5[M+1] +1-{[ (R) -5- (4-氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-环丙烷羧酸 将CH2C12(160毫升)中的1-苄氧羰基氨基-环丙烷羧酸(10克，42. 5毫摩尔)、 叔丁醇(4. 78毫升，50.0毫摩尔)及DMAP (2. 60克，21. 2毫摩尔)冷却至0°C。接着，将 EDCI (9. 20克，48. 0毫摩尔)添加至混合物中。将反应物在0°C下搅拌2小时，然后于室温 下过夜。将溶液在真空下干燥，并将残余物溶于EtOAc (200毫升)与水(50毫升)中。分离 有机层，并通过饱和NaHCO3水溶液(1x100毫升)与盐水(1x100毫升)洗涤。在真空下浓 缩有机级分，并将残余物通过硅胶快速色谱纯化(20% EtOAc/己烷)。分离1-苄氧基-羰 基氨基_环丙烷羧酸叔丁基酯(5. 3克，17. 5毫摩尔，41% )。将1-苄氧羰基氨基-环丙烷羧酸叔丁基酯(5. 1克，17. 5毫摩尔)溶于MeOH(50 毫升)中。将溶液以Ar脱气15分钟。然后，将Pd/C(370毫克)添加至溶液中。将混合物 再次以Ar脱气。以吐冲洗烧瓶。3小时后，接着，将反应物经过硅藻土过滤，并收集1-氨 基_环丙烷羧酸叔丁基酯(2. 3克，14. 6毫摩尔，84% )，为淡黄色油状物。将(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(3. 3克，7. 48毫摩尔)、1_氨基-环丙烷-羧酸叔 丁基酯(1.8克，11. 4毫摩尔)及HATU (4. 27克，11. 2毫摩尔)溶于无水DMF (20毫升)中。 将混合物搅拌15分钟。然后，将Et3N(2. 95毫升，20.4毫摩尔)添加至反应物中。30分钟 后，在真空下浓缩粗制反应物。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(10%至30% EtOAc/己 烷)，得到I- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-环丙烷羧酸叔丁基酯(3.8克，6. 55毫摩 尔，87. 5% )，为白色固体，m/z 580. 5[M+1]+。
将l-{[(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸叔丁基酯(3. 8克，6. 55 毫摩尔)溶于CH2Cl2(K)O毫升)中，然后，将TFA(20毫升)滴加至溶液中。将混合物搅 拌过夜。在真空下蒸发溶剂后，将残余物通过硅胶快速色谱纯化(5%Me0H/CH2Cl2)，得到
1-{[(R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氢-5H-咪 唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-环丙烷羧酸(3. 4克，6. 48毫摩尔，99. 0% )，为白色 固体，m/z 524. 3[M+1] +。下列化合物使用类似上文所述的方法，使用(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5- 二 氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸、(R)-7-(3, 5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-苄基)-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1，
2-a]咪唑-3-羧酸或(R)-5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)_5_甲基-6-氧 代-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羧酸作为起始物质制备(S) -2- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(S) -2- {[ (R) -5- (4_ 氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧 代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸1-{[ (R) -5- (4-氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸1-{[ (R) -7- (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲基_6_氧代_5_ (4_三氟甲氧基-苄基)_6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸(S) -2- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _5_ (4_ 三氟甲氧基-苄 基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸下列两种中间体使用类似实例12的方法，使用l-{[(R)_7-(3，5-二氯-苯 基)-5_甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪 唑-3-羰基]-氨基}_环丙烷羧酸或l-{[(R)_5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5_ 二氯-苯 基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧 酸作为起始物质制备(R) -7- (3，5- 二氯-苯基)_5_甲基_6_氧代_5_ (4-三氟甲氧基-苄基)_6，7_ 二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[1_(1_{6_[双-(4-甲氧基-苄基)_氨基]-吡 啶-2-基}-环丙基氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺，m/z 956. 21 [M+2] +(R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6，7- 二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[1_(1_{6_[双-(4-甲氧基-苄基)_氨基]-吡 啶-2-基}-环丙基氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺，m/z 897. 2 [M+3] +最终化合物的合成实施例1. (3R)-3_(4-氰基苄基)-1-(3，5_ 二氯苯基)-3_ 甲基-N-{(1S)_1-甲 基-2-氧代-2-[(3R)-3-(2H-四唑-5-基)哌啶基]乙基} _2_氧代-2，3-二氢-IH-咪 唑并[l，2-a]咪唑-5-羧酰胺 在0°C 下，于⑶-2-{[(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_ 甲 基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(60毫克， 0.117毫摩尔)与(R)-3-(2H-四唑-5-基)-哌啶(35. 8毫克，0. 234毫摩尔)在无水 DMF(1毫升)中的溶液内，添加Et3N(33.8微升，0. 234毫摩尔)。然后，将HOAr(47. 8毫 克，0.351毫摩尔)添加至反应物中。在0°C下搅拌10分钟后，添加HATU (53. 4毫克，0. 140 毫摩尔)。将反应物慢慢温热至25°C，并搅拌过夜。将粗制反应物通过反相HPLC纯化，得 到55毫克(3幻-3-(4-氰基苄基)-1-(3，5-二氯苯基)-3_甲基-N-{(IS)-I-甲基_2_氧 代-2-[(3R)-3-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基]乙基} _2_氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并 [1,2-a]咪唑-5-羧酰胺，为白色固体，m/z 647. 5[M+1]+。实施例2. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[(S)-1-((R)-1-硫代氨基甲酰基-乙基氨基甲 酰基)_乙基]-酰胺 将(S)-2- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(129毫克，0. 25毫摩尔)、 (R)-2-氨基-硫代丙酰胺盐酸盐(53毫克，0. 38毫摩尔)及二异丙基乙胺(0.175毫升， 1.01毫摩尔)在DMF (1毫升)中的溶液，于室温下搅拌10分钟。冷却至0°C后，添加HOAt (69 毫克，0. 50毫摩尔)与HATU(105毫克，0. 25毫摩尔)。将透明黄色反应混合物慢慢温热至 室温过夜。将反应混合物分配于于乙酸乙基酯(35毫升)与IM HCl (10毫升)之间。将有 机相以饱和NaHCO3溶液与盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过 硅胶快速色谱纯化(0-10% MeOH在二氯甲烷中)，得到154毫克标题化合物，为白色泡沫， m/z 598. 4[M+1]+。实施例3. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基_6_氧代_6， 7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸[(S)-I-(5-甲基_1，3，4-噁二唑-2-基氨基甲 于⑶-2-{[(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_甲基 _6_ 氧 代-6，7-二氢-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(40毫克，0. 078毫摩 尔)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液内，添加SiliaBond碳二亚胺(205毫克，0. 234毫摩尔， Silicycle-R70530B，负载1. 14毫摩尔/克)与HOBt (16毫克，0. 117毫摩尔)。将反应混合 物在室温搅拌1小时，并添加5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基胺(31毫克，0. 312毫摩尔)。 将反应混合物在室温搅拌16小时。然后，将反应混合物经过玻璃砂芯过滤，并在真空下浓 缩溶液。将所形成的残余物通过反相HPLC纯化，得到10毫克标题化合物，为白色固体，m/ ζ 593. 4[M+1]+。实施例4. (3R)-3_(4-氰基苄基)-1-(3，5_ 二氯苯基)-3_ 甲基-N-{(1S)_1-甲 基-2-[(l-甲基-IH-吡唑-5-基)氨基]-2_氧代乙基}-2_氧代-2，3- 二氢-IH-咪 唑并[l，2-a]咪唑-5-羧酰胺与(3R)-3-(4-氰基苄基)-1-(3，5_ 二氯苯基)-3_甲 S-N-I(IR)-I-甲基-2-[(l-甲基-IH-吡唑-5-基)氨基]_2_氧代乙基}-2-氧代-2， 3- 二氢-IH-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-羧酰胺 于(S) -2- {[ (R) -5- (4_ 氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(100毫克，0. 195毫摩尔)、[二 甲基氨基_(1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)_亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(111毫克，0. 293毫摩尔)及2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(75毫克，0. 781毫摩尔)在DMF(1 毫升)中的溶液内，添加三乙胺(136微升，0.976毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌4小 时。然后，用水稀释反应混合物，并以二氯甲烷萃取(x3)。接着，将合并的有机层用水洗涤 (x3)。将有机相用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将所形成的非对映异构体纯化，并通 过反相HPLC分离，分别获得22毫克与21毫克标题化合物，为白色固体，m/z 591. 5[M+1]+。
下列化合物使用类似上文所述的方法，使用1- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)_7_ (3， 5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰基]-氨 基}_环丙烷羧酸、l-{[(R)-7_(3，5-二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲 氧基-苄基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸、 (S) -2- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-苄基)-6， 7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑 _3_ 羰基]-氨基}-丙酸、(S)-2-{[ (R)-7-(3，5-二 氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-苄基)-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1， 2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _丙酸、1-{[ (R) -7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)_5_甲基-6-氧 代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环 丙烷羧酸、I" {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸或(S)-2-{[ (R)-5-(4-氰 基-苄基)-7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1,2-a]
咪唑-3-羰基]_氨基}-丙酸作为起始物质制备
化合物243，m/xZ647. 5[M+1] +
化合物168，m/xZ647. 5[M+1] +
化合物226，m/xZ647. 5[M+1] +
化合物7, m/'Z706. 5[M+1] +
化合物227，m/xz7065[M+1]+
化合物167，m/xZ7065[M+1]+
化合物206，m/xZ7065[M+1]+
化合物276，m/xZ6476[M+1] +
化合物219，m/xZ6476[M+1] +
化合物230，m/xZ7066[M+1] +
化合物197，m/xZ6335[M+1]+
化合物169，m/xZ6926[M+1] +
化合物191，m/xZ6084[M+1]+
化合物217，m/xZ6084[M+1]+
化合物285，m/xZ6344[M+1]+
化合物251，m/xZ6074[M+1]+
化合物261，m/xZ7521[M+1]+
化合物131，m/xZ608[M+1]+
化合物139，m/xZ593[M+1]+
化合物170，m/xZ595. 6[M+1] +
化合物179，m/xZ595. 6[M+1] +
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
化合物401，m/z 717. 6[M+1] +化合物405，m/z 677. 5[M+1] +化合物299，m/z 766. 4[M+1] +化合物413，m/z 670. 4[M+1] +化合物414，m/z 736. 2[M+1] +化合物320，m/z 741. 5[M+1] +化合物408，m/z 720[M+1] +化合物407，m/z 691. 7[M+1] +实施例5. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羧酸[(S) (1_噻唑_2_基-乙基氨基甲酰 基)-乙基]-酰胺 于(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[(S)-1-((R)-1-硫代氨基甲酰基-乙基氨基甲酰 基)-乙基]-酰胺(132毫克，0. 22毫摩尔)在1毫升丙酮中的溶液内，添加溴乙醛二乙基 缩酸(bromoacetaldehyde diethyl acetal) (0. 166 毫升，1. 10 毫摩尔)与 HCl 的二噁烧 溶液(4M，0.003毫升，0.01毫摩尔)。将反应混合物加热回流5小时，然后冷却至室温，并 在真空下浓缩。将残余物溶于25毫升乙酸乙基酯中，并以10毫升饱和NaHCO3溶液洗涤。 将有机相用水与盐水(各10毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩成淡褐色油 状物。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，以0-5% MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到122毫克 (89% )标题化合物，为淡褐色泡沫，以噻唑α -甲基非对映异构体的1 1混合物获得，m/ ζ 622. 3_]+。实施例6. (3R)-1_(3，5- 二氯苯基)_N_ {2_[ (3R) _3_ (3_ 羟基-IH-吡唑 _5_ 基) 哌啶-1-基]-I-甲基-2-氧代乙基} -3-甲基-2-氧代-3- [4-(三氟甲氧基)_苄基]_2， 3- 二氢-IH-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-羧酰胺 于 3- [ (R)-1-((S) -2- {[ (R) -7- (3，5_ 二氯-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _5_ (4_ 三 氟甲氧基-苄基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酰基)-哌 啶-3-基]-3-氧代-丙酸乙基酯(40毫克，0.05毫摩尔)在乙醇(2毫升)中的溶液内， 添加胼(8. 5微升，0. 26毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌1. 5小时。在真空下蒸发溶 剂，并将残余物使用反相HPLC纯化，得到标题化合物(27毫克，71 % )，为白色固体，m/z 720. 6_]+。实施例7. (3R)-1_(3，5-二氯苯基)-N-{2-[(3R)-3_(3-羟基异噁唑-5-基)哌 啶-I-基]-1-甲基-2-氧代乙基} -3-甲基-2-氧代-3- [4-(三氟甲氧基)_苄基]_2，3- 二 氢-IH-咪唑并[l，2-a]咪唑-5-羧酰胺与(3R)-l-(3，5-二氯苯基)-3_甲基-N_{1-甲 基-2-氧代-2-[(3R)-3-(5-氧代-4，5-二氢异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}_2_氧 代-3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3-二氢-IH-咪唑并[l，2-a]咪唑_5_羧酰胺 在 0°C 下，于 3-[(R)-l-((S)-2-{[(R)-7_(3，5-二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧 代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙 酰基)_哌啶-3-基]-3-氧代-丙酸乙基酯(70毫克，0. 09毫摩尔)在1毫升THF中的溶 液内，添加NaOH(60毫克，在0. 5毫升H2O中)，并搅拌10分钟。于0°C下，将上述溶液滴 加至羟胺-HCl (20毫克，0.28毫摩尔)在THF(1毫升)中的预冷却溶液内。将反应混合 物的PH值从7 8调节至10 11。30分钟后，在0°C下，将反应混合物倒入浓HCl (0. 5 毫升)中，并搅拌过夜。将粗制混合物使用反相HPLC纯化，得到标题化合物(3R)-1-(3， 5- 二氯苯基)-N- {2- [ (3R) -3- (3-羟基异噁唑_5_基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙 基}-3_甲基-2-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3-二氢-IH-咪唑并[l，2_a]咪 唑-5-羧酰胺，m/z 721.0[M+1]+与(3R)-1-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-N-{1-甲基-2-氧代-2- [ (3R) -3- (5-氧代-4，5- 二氢异噁唑_3_基)哌啶-1-基]乙基} _2_氧代-3- [4-(三 氟甲氧基)苄基]_2，3-二氢-IH-咪唑并[1,2-a]咪唑_5_羧酰胺，m/z 721.0[M+1] +。
实施例8. (3R) -N- {(IS) _2_ [ (3R) _3_氨基甲酰基哌啶基]甲基_2_氧代乙 基} -3- (4-氰基苄基)-1-(3，5- 二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[1， 2-a]咪唑-5-羧酰胺 将(R)-1- ((S) -2- {[ (R) _5_ (4_ 氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧 代-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _丙酰基)_哌啶_3_羧酸乙基 酯溶于7N NH3 WMeOH溶液(5毫升)内，并加热至70°C，保持48小时。在真空下移除挥发 性物质，并将粗制残余物通过反相HPLC纯化，得到0. 049克标题化合物，为白色泡沫，m/z 622. 3_]+。下列化合物通过类似上文所述的方法制备化合物83，m/z 622. 4[M+1] +化合物159，m/z 622. 0[M+1] +化合物92，m/z 622. 2[M+1] +化合物104，m/z 622. 1 [M+l] +化合物121，m/z 622. 2[M+1] +实施例9. (1R，3R) _3_ ((S) _2_ {[ (R) _5_ (4_ 氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二 氯-苯 基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酰基氨
基)_环戊烷羧酸 于(lR，3R)-3-((S)-2-{[(R)-5-(4_ 氰基-苄基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_ 甲 基-6-氧代_6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-环戊烷羧酸甲基酯(35. 1毫克，0.055毫摩尔)中，添加IN HCl的1，4_ 二噁烷溶液(1毫升，1 毫摩尔)与IN HCl (0.5毫升，0.5毫摩尔)。将反应管密封，并将反应溶液在100°C下搅拌 1小时。然后，将反应溶液冷却至室温，过滤，并通过反相HPLC纯化，得到21毫克标题化合 物，为白色固体，m/z 623. 1[M+1] +。下列化合物使用类似上文所述的方法制备化合物265，m/z 623. 1 [M+1] +化合物270，m/z 623. 5 [M+1]+化合物177，m/z 623. 1 [M+1] +化合物278，m/z 623. 0 [M+1]+实施例10. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸((S)-1-苄基氨基甲酰基-乙基)-酰胺 于(S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸4-硝基-苯酯(200毫克，0.645毫摩尔)与 MP-碳酸酯(664 毫克，1.93 毫摩尔，Biotage, Part# =800268)在 CH2Cl2 (1. 5 毫升)中的 溶液内，添加苄胺(70毫克，0. 645毫摩尔)。将反应混合物搅拌1小时。然后过滤反应混 合物，并在真空下浓缩，得到((S)-I-苄基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，m/z 279. 4[M+1]+。于((S)-I-苄基氨基甲酰基-乙基)_氨基甲酸叔丁基酯(180毫克，0.645毫摩 尔)在二氯甲烷(1.0毫升)中的溶液内，添加三氟乙酸(0.500毫升，6. 73毫摩尔)。将反 应混合物搅拌4小时。然后在真空下浓缩反应混合物，得到(S)-I-苄基氨基甲酰基-乙 基-铵三氟乙酸盐，m/z 179. 2[M+1] +。于(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(100毫克，0. 227毫摩尔)与[二甲基氨基_(1，2， 3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(95毫克，0. 249 毫摩尔)的溶液中，添加THF(1毫升)中的(S)-I-苄基氨基甲酰基-乙基-铵三氟乙酸盐(94毫克，0.322毫摩尔)与三乙胺(126微升，0.906毫摩尔)。将反应混合物搅拌4小时。 在真空下浓缩反应混合物。将所形成的残余物通过反相HPLC纯化，得到121毫克标题化合 物的三氟乙酸盐，为白色固体，m/z 601·5[Μ+1] +。下列化合物使用类似上文所述的方法，使用(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5- 二 氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5Η-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸或(R)-7-(3, 5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-苄基)-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1， 2-a]咪唑-3-羧酸作为起始物质制备化合物124，m/z 615. 5 [M+l] +化合物147，m/z 615. 5[Μ+1] +化合物262，m/z 629. 5[Μ+1] +化合物247，m/z 616. 5[Μ+1] +化合物248，m/z 616. 5[M+1] +化合物249，m/z 605. 4[M+1] +化合物284，m/z 621. 4[M+1] +化合物32，m/z 628. 7[M+1] +化合物46，m/z 671. 8[M+1] +化合物47，m/z 730. 8[M+1] +化合物346，m/z 644. 08[M+2] +化合物354，m/z 662. 57[M+1] +化合物422，m/z 782. 8[M+1] +化合物423，m/z 739. 8[M+1] +实施例11. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧 代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[(S)-1-(1-吡啶-2-基-环丙基氨基甲 酰基)_乙基]-酰胺 于Boc-AladOO毫克，0. 53毫摩尔)、HATU(261毫克，0. 69毫摩尔)及三乙胺 (0.15毫升，1.1毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，添加1_吡啶_2_基-环丙基胺(80 毫克，0. 60毫摩尔)在DMF (1毫升)中的溶液。将混合物搅拌1. 5小时，然后以EtOAc (30毫升)稀释，用水(3x30毫升)、盐水(1x25毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得 到粗制固体。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，以己烷/EtOAc (50/50至75/25)洗脱，得 到[(S)-I-(1-吡啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(120毫克， 74% )，为白色固体。于[(S)-l-(l-吡啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)_乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(120 毫克，0.39毫摩尔)在CH2Cl2 (5毫升)中的溶液内，添加4M HCl的二噁烷溶液(0. 98毫 升，3. 9毫摩尔)。将溶液搅拌4小时，然后在真空下浓缩，得到粗制(S)-2-氨基-N-(1-吡 啶-2-基-环丙基)-丙酰胺二盐酸盐(100毫克，0. 36毫摩尔)。将(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基_6_ 氧代 _6， 7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸(300毫克，0. 65毫摩尔)溶于CH2Cl2 (4毫升) 中。于此溶液中，添加草酰氯(0. 11毫升，1.3毫摩尔)，接着添加DMF(0.05毫升)。将反应 物搅拌2小时。在真空下移除挥发性物质，得到粗制酰氯(300毫克)。将粗制酰氯(100毫克，0. 21毫摩尔)溶于无水THF(2毫升)中。于此溶液中， 添加溶于DMF(0.5毫升)中的(S)-2-氨基-N-(l-吡啶-2-基-环丙基)-丙酰胺二盐 酸盐(70毫克，0.25毫摩尔)的溶液。然后添加三乙胺(0.11毫升，0.63毫摩尔)。将反 应物搅拌2小时。在真空下移除挥发性物质，并将所形成的残余物以Et0Ac(20毫升)稀 释，并倒入饱和NaCl水溶液10%NaHC03(l 1) (30毫升)中。分离水相，并进一步用 EtOAc (2x20毫升)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4),倾析，并浓缩。将粗制残余物通过硅 胶快速色谱纯化，以CH2Cl2中的1-5% MeOH洗脱，得到130毫克(96% )的(R)_5_(4-氰 基-苄基)-7- (3，5- 二氯4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1，2_a] 咪唑-3-羧酸[(S)-1-(1-吡啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺，为淡黄色固体， m/z 646. 6[M+1]+。下列化合物使用类似上文所述的方法制备化合物300，m/z 646. 4[M+1] +化合物329，m/z 690. 43[M+1] +化合物351，m/z 659. 64[M+1] +化合物385，m/z 676. 8[M+1] +化合物383，m/z 618. 9[M+1] +化合物394，m/z 711. 6[M+1] +化合物352，m/z 647. 3[M+1] +实施例12. (3R)-3-(4-氰基苄基)(3，5- 二氯苯基)_3_甲基_2_氧 代-Ν-(1-{[2-(2Η-四唑-5-基)乙基]氨基甲酰基}环丙基)_2，3-二氢-IH-咪唑并[1， 2-a]咪唑-5-羧酰胺 将1- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5_ 二氯-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 二 氢-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-环丙烷羧酸(50毫克，0. 09毫摩尔)和 HATU(57毫克，0. 15毫摩尔)与2_(1Η_四唑-5-基)-乙胺甲酸盐(45毫克，0. 26毫摩尔) 在无水DMF (1毫升)中的非均相溶液混合，并冷却至0°C。将Et3N(0. 043毫升，0. 3毫摩尔) 添加至反应物中。18小时后，将反应物慢慢温热至室温。过滤粗制反应溶液，并通过反相 HPLC纯化，得到45毫克标题化合物，为白色固体，m/z 619. 5[M+1]+)。下列化合物使用类似上文所述的方法，使用1- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3， 5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰基]-氨 基}“环丙烷羧酸、1- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)-5-甲基_6_氧 代-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _环丙烷羧酸或1_ {[ (R) ~7~ (3， 5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-苄基)-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1， 2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _环丙烷羧酸作为起始物质制备化合物41，m/z = 644. 64[M+2] +化合物48，m/z = 661. 66[M+2] +化合物301，m/z = 532. 63 [M+2]+化合物49，m/z = 690. 69 [M+2]+化合物62，m/z = 649. 65 [M+2]+化合物305，m/z = 690. 69 [M+2] +化合物306，m/z = 645.65 [M+2] +化合物307，m/z = 663. 67 [M+2] +化合物308，m/z = 648. 65 [M+2] +化合物324，m/z = 708. 7[M+1] +化合物328，m/z 660. 55[M+1] +化合物330，m/z 632. 52[M+1] +化合物331，m/z 697. 36[M+1] +化合物332，m/z 681. 34[M+1] +。此化合物通过分离(通过HPLC)，从其非对映异 构体获得，其由外消旋-1_(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-丙胺与1-{
咪 唑-3-羰基]-氨基} _环丙烷羧酸的偶联形成。化合物333，m/z 697. 39 [M+l] +化合物348，m/z 641. 8[M+1] +[1066]化合物347，m/z 642. 8[M+1] +化合物349，m/z 641. 73[M+1] +化合物350，m/z 641. 61[M+1] +化合物353，m/z 659. 62[M+1] +化合物355，m/z 655. 68[M+1] +化合物356，m/z 656. 70[M+1] +[1-(6-{l-[ (1-{[ (R) -5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5- 二氯-4-氟-苯基)_5_ 甲 基-6-氧代_6，7- 二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _环丙烷羰基)_氨 基]-环丙基}-哒嗪-3-基)-1_甲基-乙基]-氨基甲酸苄基酯，m/z 850. 88[M+1] +化合物411，m/z 641. 66[M+1] +化合物389，m/z 669. 9[M+1] +化合物409，m/z 728. 4[M+1] +化合物50，m/z 631. 6[M+1] +实施例13. 00-1-(1-{[(1 )-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _5_(4_ 三 氟-甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羰 基)_吡咯烷-3-羧酸 于1 - {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基_6_氧代_5_ (4_三氟甲氧基-苄基)_6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷-羧酸(0. 10克，0. 17毫摩 尔)在DMF (1毫升)中的溶液内，添加EDC (0. 059克，0. 26毫摩尔)，并将混合物搅拌10分 钟。在另外分离的反应容器中，将吡咯烷3-羧酸(0.039克，0.34毫摩尔)溶于DMF(1毫 升)中，并于其中添加Et3N(0.049毫升，0.34毫摩尔)。然后，将胺溶液慢慢添加至酸混合 物中，并将反应物在室温搅拌12小时。将粗制反应混合物通过反相HPLC纯化，得到54毫 克标题化合物，为白色固体，m/z680. 5[M+] +。下列化合物使用类似上文所述的方法，使用1- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3， 5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰基]-氨 基}“环丙烷羧酸、1- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)-5-甲基_6_氧 代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸或1-{[ (R)-7-(3， 5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-苄基)-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1， 2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _环丙烷羧酸(1- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基_6_氧 代-5-(4-1，2，4-三唑-1-基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羰基]-氨基} _环丙烷羧酸、1- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-1，2，3-三 唑-1-基-苄基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸、 1- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-1，2，3-三唑-2-基-苄基)-6， 7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸、1-{[ (R)-5-(4-氯-苄 基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰 基]-氨基} _环丙烷羧酸作为起始物质制备化合物81，m/z 621. 4[M+1] +化合物232，m/z 621. 4[M+1] +化合物91，m/z 614. 5[M+1] +化合物176，m/z 621. 5[M+1] +化合物196，m/z 634. 5[M+1] +化合物200，m/z 634. 5[M+1] +化合物133，m/z 608. 5[M+1] +化合物164，m/z 620. 4[M+1] +化合物192，m/z 620. 5[M+1] +化合物79，m/z 676. 9[M+1] +化合物8，m/z 645. 5[M+1] +化合物76，m/z 645. 5[M+1] +化合物173，m/z 659. 6[M+1] +化合物225，m/z 658. 9[M+1] +化合物18，m/z 760. 2[M+1] +化合物6，m/z 599. 5[M+1] +化合物12，m/z 634. 6[M+1] +化合物14，m/z 634. 6[M+1] +化合物17，m/z 613. 5[M+1] +化合物160，m/z 592. 8[M+1化合物162，m/z 663. 6[M+1化合物174，m/z 593. 0[M+1化合物185，m/z 656. 6[M+1化合物189，m/z 648. 6[M+1化合物201，m/z 648. 5 [M+l化合物143，m/z 647. 9 [M+l化合物234，m/z 621. 6 [M+l化合物241，m/z 620. 6 [M+l化合物9，m/z 661. 5 [M+l]+化合物152，m/z 633. 5 [M+l]化合物15，m/z 718. 6[M+1] +化合物22，m/z 659. 6 [M+l]+化合物74，m/z 602. 5 [M+l]+[1114 [1115 [1116 [1117 [1118 [1119 [1120 [1121 [1122 [1123 [1124 [1125 [1126 [1127 [1128 [1129 [1130 [1131 [1132 [1133 [1134 [1135 [1136 [1137 [1138 [1139 [1140 [1141 [1142 [1143 [1144 [1145 [1146 [1147 [1148 [1149 [1150 [1151 [1152
化合物 94，m/z 594. 5[M+1] + 化合物 108，m/z 608. 5[M+1] — 化合物 72，m/z 606. 5[M+1] + 化合物 3，m/z 628. 5[M+1] + 化合物 220，m/z 660. 5[M+1 化合物 268，m/z 632. 5[M+1 化合物 267，m/z 646. 6[M+1 化合物 126，m/z 646. 5[M+1 化合物 154，m/z 632. 5[M+1 化合物 137，m/z 707. 6[M+1 化合物 101，m/z 646. 5[M+1 化合物 272，m/z 647. 5[M+1 化合物 151，m/z 663. 5[M+1 化合物 31，m/z 640. 6[M+1] 化合物 254，m/z 642. 5[M+1 化合物 255，m/z 682. 5[M+1 化合物 109，m/z 649. 21 [M+ 化合物 89，m/z 649. 01[M+1 化合物 98，m/z 649. 01[M+1 化合物 156，m/z 649. 15 [M+ 化合物 125，m/z 620. 4[M+1 化合物 123，m/z 605[M+1] + 化合物 80，m/z 659. 1 [M+l] + 化合物 77，m/z 735. 9[M+1] + 化合物 19，m/z 704. 6[M+1] + 化合物 171，m/z 718. 6[M+1] 化合物 199，m/z 718. 2[M+1] 化合物 10，m/z 693. 4[M+1] + 化合物 11, m/z 653. 5[M+1] + 化合物 16，m/z 693. 1[M+1] + 化合物 20，m/z 673. 4[M+1] + 化合物 84，m/z 653. 5[M+1] + 化合物 187，m/z 722. 7[M+1 化合物 194，m/z 707. 5[M+1 化合物 207，m/z 707. 1 [M+l 化合物 211，m/z 715. 5 [M+l 化合物 214，m/z 706. 8 [M+l 化合物 221，m/z 679. 6 [M+l 化合物 231，m/z 679. 6 [M+l[1153化合物4, m/z720. 6[M+1] +[1154化合物5，m/z704. 2[M+1] +[1155化合物23, m/z661 5[M+1] +[1156化合物253，m/ζ 673. 5[M+1] +[1157化合物68, m/z699 5[M+1] +[1158化合物69, m/z665 5[M+1] +[1159化合物30, m/z687 5[M+1] +[1160化合物58, m/z689.7[M+1] +[1161化合物33, m/z670.7[M+1] +[1162化合物34，m/z670.7[M+1] +[1163化合物59, m/z688.7[M+1] +[1164化合物36, m/z647.7[M+1] +[1165化合物56, m/z659 0[M+1] +[1166化合物64, m/ζ663.7[M+1] +[1167化合物37, m/z64600[M+1] +[1168化合物38, m/z71706[M+1] +[1169化合物57, m/z6731[M+1]+[1170化合物40，m/z683.4[M+1] +[1171化合物39, m/z742 8[M+1] +[1172化合物41, m/z644[M+l]+[1173化合物48，m/z661[M+1]+[1174化合物50, m/z6311[M+1]+[1175化合物42，m/z631[M+1]+[1176化合物256，m/ζ 622. 7[M+1] +[1177化合物257，m/ζ 640. 7[M+1] +[1178化合物288，m/ζ =686. 53[M+1][1179化合物289，m/ζ =687. 69[M+1][1180化合物290，m/Z =681. 64[M+1][1181化合物321，m/Z =732. 8[M+1] +[1182化合物322，m/Z =689. 7[M+1] +[1183化合物323，m/Z =730. 7[M+1] +[1184化合物325，m/Z =683. 7[M+1] +[1185化合物326，m/Z =684. 5[M+1] +[1186化合物327，m/Z =700. 6[M+1] +[1187化合物365, m/Z 671. 7[M+1] +[1188化合物366, m/ζ 675. 8[M+1] +[1189化合物367，m/ζ 645. 7[M+1] +[1190化合物368，m/ζ 673. 8[M+1] +[1191化合物369，m/ζ 713. 6[M+1] +[1192化合物370，m/7Z659.8[M+1] +[1193化合物371，m/7Z689.8[M+1] +[1194化合物372，m/7Z674.8[M+1] +[1195化合物374，m/7Z682.7[M+1]+[1196化合物375，m/7Z649.6[M+1] +[1197化合物376，m/7Z682.7[M+1]+[1198化合物377，m/7Z682.5[M+1]+[1199化合物379，m/7Z784.7[M+1]+[1200化合物384，m/7Z688.8[M+1] +[1201化合物386，m/7Z654.7[M+1]+[1202化合物387，m/7Z720.5[M+1]+[1203化合物393，m/7Z653.2 [M] +[1204化合物396，m/7Z777.8[M+1] +[1205实施例14.(3R)--3- (4-溴苄基)-N- {(IR) -2- [ (3R) _3_ 氰基哌啶-1-基]-1-甲
基-2-氧代乙基}-1-(3，5- 二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[1，2_a] 咪唑-5-羧酰胺与(3R)-3-(4-溴苄基)-N-{(lS)-2-[(3R)-3-氰基哌啶-1-基]-1-甲 基-2-氧代乙基}-1-(3，5- 二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[1，2_a] 咪唑-5-羧酰胺 将(R)-3-(4-溴-苄基)-1_ (3，5-二氯-苯基)-5-碘-3-甲基-IH-咪唑并[1， 2-a]咪唑-2-酮(4. 5克，7. 8毫摩尔)在THF (50毫升)中的溶液冷却至_40°C。于其中， 慢慢添加异丙基溴化镁(1M的THF溶液，15. 6毫升，15. 6毫摩尔)，持续30分钟。将反应 混合物在_40°C搅拌1小时，然后，使CO2气体通过溶液，保持1小时。在减压下浓缩反应混 合物，并用水稀释。以IN HCl将混合物酸化，并用CH2Cl2 (3x100毫升)萃取。将合并的萃 取液用水、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤混合物，并在真空下浓缩。将残余物溶于甲苯(40毫升)中，且添加己烷(100毫升)。过滤所形成的沉淀物，并用己烷洗涤，得到2. 6克 (R) -5- (4-溴-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1， 2-a]咪唑-3-羧酸，为紫色固体，m/z 495. 5 [Μ+]+。于(R)-5_(4-溴-苄基)-7_(3，5-二氯-苯基)-5_甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氢-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(2. 5克，5. 0毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液内， 添加(S) -2-氨基-丙酸叔丁基酯盐酸盐(0. 92克，5. 0毫摩尔)、HOBt (0. 68克，5. 0毫摩 尔)、EDC (0. 97克，5. 0毫摩尔)及DMAP (0. 061克，0. 50毫摩尔)。将反应混合物在80°C 加热12小时。将混合物冷却至室温，并用水(100毫升)稀释。以EtOAc (3x100毫升)萃 取混合物，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤混合物，并在真空下 浓缩，得到2. 5克⑶-2- {[ (R) -5- (4-溴-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧 代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯，为黄色固体， m/z 623. 5[M+1]+。于(S)-2-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯(3.0克，4. 8毫摩 尔)在CH2Cl2 (20毫升)中的溶液内，添加TFA(1毫升)。将反应物搅拌30分钟，然后在真 空下移除溶剂，得到2. 2克(S) -2- {[ (R) -5- (4-溴-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲 基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸，为白色固体， m/z 442. 2[Μ+]+。于(S)-2-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(2. 7克，4. 8毫摩尔)在DMF (5 毫升)与Et3N(2毫升)中的溶液内，添加(R)-哌啶-3-甲腈三氟乙酸(1. 1克，4. 8毫摩尔)、 HOBt (0. 64 克，4. 8 毫摩尔)、EDC(0. 91 克，4. 8 毫摩尔)R DMAP (0. 010 克，0. 082 毫摩尔)。将 反应物在80°C加热5小时。将混合物冷却至室温，并用水(100毫升)稀释。以EtOAc(3xlOO 毫升)萃取混合物，并将合并的萃取液用水、盐水(2x100毫升)洗涤，并用MgSO4干燥。过滤 混合物，在真空下浓缩，并通过硅胶快速色谱纯化。将所形成的残余物(200毫克)溶于MeOH 中，并通过反相HPLC纯化，得到12毫克(3幻-3-(4-溴苄基)4-{(11 )-2-[(310-3-氰基哌 啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-1-(3，5_二氯苯基)-3_甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪 唑并[1,2-a]咪唑-5-羧酰胺(首先洗脱)，m/z 659. 3[M+1]+与15毫克(3R)-3_(4_溴 苄基)-N-{(lS)-2-[(3R)-3-氰基哌啶-1-基]-1-甲基_2_氧代乙基}-1-(3，5-二氯苯 基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[1,2-a]咪唑 _5_ 羧酰胺，m/z 659. 3 [M+1]+。下列化合物使用类似上文所述的方法制备化合物373，m/z 683. 5 [M+l] +实施例15. (3R)-3_(4-溴苄基)-1-(3，5-二氯苯基)-3_ 甲基-N-{(1S)_1-甲 基-2-氧代-2-[(3R)-3-(lH-四唑-5-基)哌啶基]乙基} _2_氧代-2，3-二氢-IH-咪 唑并[l，2-a]咪唑-5-羧酰胺 于(S)-2-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(0. 050克，0. 088毫摩尔)在 DMF(1毫升)中的冷(0°C)溶液内，添加(R)-3-(1H-四唑-5-基)-哌啶三氟乙酸盐(0. 047 克，0. 18毫摩尔)、HATU(0. 040克，0. 11毫摩尔)及Et3N(0. 026毫升，0. 18毫摩尔)。将反 应物搅拌10分钟，并添加HOAt (0. 024克，0. 18毫摩尔)，并将混合物温热至室温过夜。将粗 制反应混合物通过反相HPLC纯化，得到10毫克标题化合物，为白色固体，m/z 701.4[M] +。实施例16. (3R)-1_(3，5-二氯苯基)-3-[(4'-氟联苯-4-基)甲基]_3_甲 基-N-{(IS)-I-甲基-2-氧代-2-[(3R)-3-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]乙基}_2_氧 代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-羧酰胺 将(S)-2-{[ (R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯(0. 20克，0. 32毫摩 尔)、4_氟-苯基硼酸(0. 059克，0. 43毫摩尔)及K2CO3 (0. 15克，1. 1毫摩尔)在DME (5毫 升)中的溶液，于N2下脱气10分钟。于其中添加PdCl2 (dppf) (5毫克)，并将混合物在80°C 加热12小时。将所形成的黑色混合物冷却至室温，以饱和NH4Cl稀释，并用EtOAc (3x50毫 升)萃取。将合并的有机萃液用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶 色谱纯化，得到150毫克(S)-2-{[ (R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-(4 ‘-氟-联苯-4-基甲 基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯，为白色固体，m/z637. 5[M+] +。于⑶-2-{[(R)-7_(3，5-二氯-苯基)-5-(4'-氟-联苯_4_ 基甲基)_5_ 甲 基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯(0.15 克，0. 24毫摩尔)在CH2Cl2 (10毫升)中的溶液内，添加TFA (4毫升)，并将混合物于室温下 搅拌12小时。用水(50毫升)稀释混合物，并用EtOAc (3x50毫升)萃取。将合并的有机萃 液用水、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤混合物，并浓缩，得到120毫克(S) -2- {[ (R) -7- (3， 5- 二氯-苯基)-5- (4 ‘-氟-联苯-4-基甲基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氢-5H-咪唑 并[1，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _丙酸，为白色固体，m/z581. 3 [Μ] +。于⑶-2-{[(R)-7_(3，5-二氯-苯基)-5-(4'-氟-联苯-4-基甲基)_5_甲 基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(0. 12克，0.21 毫摩尔)在DMF (1毫升)中的冷(0°C )溶液内，添加(R)-3_(1H-四唑_5_基)-哌啶三氟 乙酸盐(0. 055克，0. 21毫摩尔),HATU (0. 093毫克，0. 25毫摩尔)及Et3N(0. 059毫升，0. 41 毫摩尔)。将反应物搅拌10分钟，然后添加HOAt (0. 056克，0. 41毫摩尔)。将混合物温热 至室温过夜。将粗制反应混合物通过反相HPLC纯化，得到35毫克标题化合物，为白色固体， m/z 716. 6[Μ]+。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备化合物86，m/z 698. 2 [Μ+]+实施例17. (3R)-N-{(IS)-4-氨基-1-[ (3-氨基甲酰基哌啶-1-基)羰基]-4-氧 代丁基} -3- (4-氰基苄基)-1-(3，5- 二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并 [1,2-a]咪唑-5-羧酰胺 于(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(1. 0克，2. 3毫摩尔)在DMF(25毫升)中的溶液 内，添加(3- 二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(652毫克，3. 4毫摩尔)、苯并三 唑-1-醇(459毫克，3. 4毫摩尔)及三乙胺(1. 2毫升，10. 9毫摩尔)。将反应混合物在室 温搅拌20分钟，并添加(S)-2-氨基-4-氨基甲酰基-丁酸叔丁基酯盐酸盐(811毫克，3. 4 毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌64小时，接着用水稀释，及经过玻璃砂芯过滤。然后， 将溶液以二氯甲烷萃取(x3)。接着，用水洗涤(x3)合并的有机层。将有机相用无水Na2SO4 干燥，倾析，并在真空下浓缩。将所形成的残余物通过硅胶快速色谱纯化(40至100%乙酸 乙基酯在己烷中)，得到999毫克(S) -4-氨基甲酰基-2- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)_7_ (3， 5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰基]-氨 基}_ 丁酸叔丁基酯，为白色固体，m/z 625. 5[M+1] +。于(S) -4-氨基甲酰基-2- {[ (R) _5_ (4_氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)_5_甲 基-6-氧代_6，7- 二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}_ 丁酸叔丁基酯(970 毫克，1.5毫摩尔)在CH2Cl2(IC)毫升)中的溶液内，添加三氟乙酸(5.0毫升，28毫摩尔)。 将反应混合物在室温搅拌4小时。然后在真空下浓缩反应混合物，得到882毫克(S)-4-氨 基甲酰基-2- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二 氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-丁酸，为白色固体，m/z 569.4[M+1] +。于(S) -4-氨基甲酰基-2- {[ (R) _5_ (4_氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)_5_甲 基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基} - 丁酸(50毫克，0. 088 毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液内，添加(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(25毫克，0. 132毫摩尔)、苯并三唑-1-醇(18毫克，0. 132毫摩尔)及三乙胺(47微升， 0. 395毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后添加哌啶-3-羧酸酰胺(17毫克， 0.132毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌64小时。接着，用水稀释反应混合物，并经过玻 璃砂芯过滤。然后，以CH2Cl2萃取(x3)溶液。接着，将合并的有机层用水洗涤(x3)。将有 机相用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将所形成的残余物通过反相HPLC纯化，得到60 毫克标题化合物，为白色固体，m/z 679.6[M+1] +。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备化合物71，m/z 659. 5 [M+l] +实施例18. (3R)-1_(3，5- 二 氯苯基)_3_ 甲基 _2_ 氧代-N_{2_ 氧 代-2-[(3R)-3-(2H-四唑-5-基)吡咯烷基]乙基}_3-[4_(三氟甲氧基)苄基]-2， 3- 二氢-IH-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-羧酰胺 于(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基_6_氧代_5_ (4_三氟甲氧基-苄基)_6， 7-二氢-5Η-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸(0. 500克，1. O毫摩尔)在CH2Cl2 (15毫升)中 的溶液内，添加草酰氯(0. 194毫升，2. 2毫摩尔)，接着缓慢添加DMF(0. 05毫升)。将反应 物搅拌90分钟。在真空下移除挥发性物质，并将残余物溶于THF(15毫升)中。于此混浊溶 液中，添加二异丙基乙胺(0.88毫升，5.0毫摩尔)，接着添加甘氨酸叔丁基酯(0. 30毫升， 2.2毫摩尔)。将反应物再搅拌14小时。于40°C下，在真空下移除挥发性物质。将反应混 合物以乙酸乙基酯稀释，并用IN HCl水溶液(x2)、10%水溶液Na2CO3(x2)及盐水(x2)洗 涤。将有机相用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到{[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲 基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰基]-氨 基}-乙酸叔丁基酯(0. 483克)，为无色泡沫。将{[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)_5_甲基_6_氧代_5_ (4_三氟甲氧基-苄基)_6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-乙酸叔丁基酯(0.061克，0. 1毫摩 尔)溶于CH2Cl2 (0.5毫升)中，并添加4N HCl/二噁烷(1毫升)。将溶液在轨道振荡器上搅 拌14小时，然后在真空下浓缩。将所形成的残余物溶于DMA(2毫升)中，且添加(R)-5-吡 咯烷-3-基-2H-四唑(0. 21克，0. 15毫摩尔),HOAt (0. 041克，0. 3毫摩尔)、三乙胺(0. 09 毫升，0.6毫摩尔)及HATU (0. 057克，0. 15毫摩尔)。将反应混合物搅拌14小时，接着在真 空下浓缩。将残余物溶于DMSO (1毫升)与水(0. 1毫升)中，并通过反相HPLC纯化法纯化， 得到 0. 045 克(3R)-1-(3，5- 二氯苯基)_3_ 甲基-2-氧代-N- {2-氧代-2- [ (3R) -3- (2H-四 唑-5-基)吡咯烷-1-基]乙基}-3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3-二氢-IH-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-羧酰胺，为白色固体，m/z 680. 1[M+1] —下列化合物使用如上文所述的类似方法制备[1235]化合物274，m/7Z621.1[M+1]+[1236]化合物175，m/7Z649.1[M+1]+[1237]化合物161，m/7Z706.3[M+1]+[1238]化合物236，m/7Z635.0[M+1] +[1239]化合物209，m/7Z694.0[M+1] +[1240]化合物280，m/7Z621.1[M+1]+[1241]化合物223，m/7Z680.0[M+1] +[1242]化合物186，m/7Z708.1[M+1]+[1243]化合物242，m/7Z635.1[M+1]+[1244]化合物210，m/7Z694.0[M+1] +[1245]化合物264，m/7Z595.0[M+1] +[1246]化合物134，m/7Z654.0[M+1] +[1247]化合物153，m/7Z623.1[M+1]+[1248]化合物116，m/7Z682.0[M+1] +[1249]化合物144，m/7Z609.1[M+1]+[1250]化合物112，m/7Z668.0[M+1] +[1251]化合物271，m/7Z609.1[M+1]+[1252]化合物155，m/7Z668.0[M+1] +[1253]化合物158，m/7Z637.1[M+1]+[1254]化合物128，m/7Z696.1[M+1]+[1255]化合物287，m/7Z623.1[M+1]+[1256]化合物119，m/7Z682.0[M+1] +[1257]化合物183，m/7Z635.1[M+1]+[1258]化合物163，m/7Z694.1[M+1]+[1259]化合物237，m/7Z663.0[M+1] +[1260]化合物202，m/7Z722.1[M+1]+[1261]化合物279，m/7Z635.1[M+1]+[1262]化合物238，m/7Z694.1[M+1]+[1263]化合物275，m/7Z663.0[M+1] +[1264]化合物224，m/7Z722.1[M+1]+[1265]实施例19.4--乙酰基-l-{[l-({[(3R)-3-(基)-3_甲基-2-_氧代_-2,3- 二二氢-IH-咪唑并[l，2-a]
氯苯
基]羰基}哌嗪-2-羧酸 [1266] 将1- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 二 氧-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-环丙烷羧酸(100毫克，0. 19毫摩尔)、哌 嗪-1，3-二羧酸二-叔丁酯(109毫克，0. 38毫摩尔)及EDC (46毫克，0. 24毫摩尔)溶于 DMF(1毫升)中，并添加三乙胺(0.07毫升，0.38毫摩尔)。20小时后，将反应物以CH2Cl2 与水稀释。分离各层，并用洱(12萃取(2x)水层。将合并的有机层用水洗涤(2x)，用MgSO4 干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到无色油状物。于硅胶上通过快速色谱纯化(0-15% MeOH 在CH2Cl2中)，得到51毫克黄褐色固体，为4- (1- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二 氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环 丙烷羰基)“哌嗪-1，3- 二羧酸二 -叔丁酯(大约75%纯)，使用而没有进一步纯化。将4- (1- {[ (R) -5- (4_ 氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7- 二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _环丙烷羰基)_哌嗪_1，3- 二羧酸 二-叔丁酯(256毫克，0.32毫摩尔)溶于CH2Cl2 (2毫升)中，并滴加TFA (2毫升)。16小 时后，在真空下浓缩反应物。将粗制橙色油状物溶于DMSO(1.5毫升)中，通过反相HPLC纯 化，得到64毫克1- (1- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧 代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羰基)-哌嗪-2-羧酸 三氟乙酸盐，为白色固体。将1-(1-{[(1 )-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羰基)-哌嗪-2-羧酸三氟乙 酸盐(40毫克，0.05毫摩尔)溶于吡啶(1毫升)中，并滴加乙酸酐(0.01毫升，0.11毫摩 尔)。30分钟后，将反应物分配于CH2Cl2与水之间，并用IM HCl将水层酸化至pH2。分离 各层，并将水层以CH2Cl2(2x)与CHCl3(Ix)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓 缩，得到35毫克白色固体。将粗产物溶于DMSO (1.3毫升)中，并通过反相HPLC纯化，得到23毫克标题化合物，m/z678. 5[M+1]+。实施例20. 1-乙酰基-4-{[l-({[(3R)-3-(4-氰基苄基)-1_(3，5_ 二氯苯 基)-3_甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[l，2-a]咪唑-5-基]羰基}氨基)_环丙 基]羰基}哌嗪-2-羧酸 将1- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-环丙烷羧酸(200毫克，0. 38毫摩尔)与 EDC(81毫克，0. 42毫摩尔)混合，并溶于DMF(1毫升)中，并搅拌15分钟。于另一个小玻璃 瓶中，以4M NaOH溶液(0. 65毫升，2. 6毫摩尔)将哌嗪_2_羧酸二盐酸盐(132毫克，0. 65 毫摩尔)中和。将氨的水溶液滴加至羧酸与EDC的DMF溶液中。2小时后，以IM HCl (10滴) 将非均相反应物酸化。将粗制溶液通过反相HPLC纯化，得到110毫克4-(1-{[(1 )-5-(4-氰 基-苄基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪 唑-3-羰基]-氨基} _环丙烷羰基)-哌嗪-2-羧酸三氟乙酸盐，为无色油状物。将4- (1- {[ (R) -5- (4_ 氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羰基)-哌嗪-2-羧酸三氟乙 酸盐(60毫克，0.08毫摩尔)溶于吡啶(1毫升)中，并滴加乙酸酐(0.015毫升，0. 16毫摩 尔)。30分钟后，将反应物分配于CH2Cl2与水之间，并用IM HCl将水层酸化至pH2。分离 各层，并将水层以CH2Cl2(2x)与CHCl3(Ix)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓 缩，得到50毫克白色固体。将粗产物溶于DMSO (1.3毫升)中，并通过反相HPLC纯化，得到 21毫克标题化合物，为无色油状物，其慢慢固化，m/z 678. 6[M+1]+。实施例21. (lS，3R)-3-({[l-({[(3R)-3_(4-氰基苄基)(3，5- 二氯苯 基)-3_甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[l，2-a]咪唑-5-基]羰基}氨基)_环丙 基]羰基}氨基)环戊烷羧酸(4) 将IN HCl的1，4-二噁烷溶液(1毫升，1毫摩尔)与IN HCl (水溶液)(0. 5毫升， 0. 5 毫摩尔)添加至(IS, 3R) -3- ({[1- ({[ (3R) -3- (4-氰基苄基)(3，5- 二氯苯基)_3_ 甲 基-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[l，2-a]咪唑-5-基]羰基}氨基)环丙基]-羰基} 氨基)环戊羧酸甲基酯(35毫克，0. 054毫摩尔)中。将反应管密封，并将反应溶液在100°C 下搅拌1小时。然后，将反应溶液冷却至室温，过滤，并通过反相HPLC纯化。分离标题化合 物(23. 1毫克)，为白色固体，m/z 635. 1[M+1]+。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备化合物260，m/z 635. 2 [M+l] +化合物273，m/z 635. 0[M+1] +实施例22. (3R)-N-(l-{[(lR，3S)-3-氨基甲酰基环戊基]氨基甲酰基}环丙 基)-3- (4-氰基苄基)-1-(3，5- 二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并-[1， 2-a]咪唑-5-羧酰胺 于(lS，3R)-3-({[l-({[(3R)-3_(4-氰基苄基)(3，5_二 氯苯基)_3_ 甲 基-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[l，2-a]咪唑_5_基]羰基}氨基)环丙基]-羰基} 氨基)环戊烷羧酸甲基酯(109.2毫克，0. 168毫摩尔)中，添加氨(7N的甲醇溶液，4毫升， 28毫摩尔)，并将反应管密封。将反应溶液在80°C搅拌65小时。然后，将反应溶液冷却至 室温，并在真空下浓缩。将所形成的残余物通过反相HPLC纯化，得到58. 6毫克标题化合物， 为白色固体，m/z 634. 2[M+1]+。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备化合物96，m/z 634. 2 [M+l] +化合物73，m/z 634. 2[Μ+1] +化合物142，m/z 634. 2[M+1] +实施例23. (3R) (3，5_ 二氯苯基)_N_ (1_ {[ (3R) _3_ (3-羟基 _1Η_ 吡唑 _5_ 基)吡咯烷-1-基]羰基}环丙基)-3-甲基-2-氧代-3- [4-(三氟甲氧基)_苄基]_2，3-氢-IH-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-羧酰胺 [1288] 于3-[ (R) -1- (1- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _5_ (4_ 三氟甲 氧基-苄基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羰基)-吡 咯烷-3-基]-3-氧代-丙酸乙基酯(35毫克，0.05毫摩尔)在乙醇(2毫升)中的溶液 内，添加胼(7. 0微升，0. 23毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌1. 5小时。在真空下蒸发 溶剂，并将残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(20毫克，60% )，为白色固体，m/z 718. 1_]+。实施例24. (R)-5-(4-氰基苄基)-7-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[1-乙酰基_4_(1-吡啶-2-基-环丙基氨基甲酰 基)-哌啶-4-基]-酰胺 于4- (9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-哌啶_1，4_ 二羧酸单-叔丁基酯(100毫克， 0.21毫摩尔)与1-吡啶-2-基-环丙基胺(35毫克，0.26毫摩尔)在DMF (0.5毫升)中 的溶液内，添加HATU(98毫克，0.26毫摩尔)，接着添加二异丙基乙胺(0. 5毫升)。将反应 混合物在室温搅拌3小时。将粗制反应混合物使用于下一步骤。于粗制4-(9H_芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-(1-吡啶_2_基-环丙基氨基甲酰 基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在DMF中的溶液(0. 5毫升)内，添加哌啶(0. 2毫升)。将混合 物于室温下搅拌。1小时后，以EtOAc (20毫升)稀释溶液，并用水(4x20毫升)洗涤。将有 机相用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将所形成的残余物于硅胶上通过快速色谱纯化 (10 % MeOH的CH2Cl2溶液，含有0. 1 % NH4OH)，得到74毫克的4-氨基-4- (1-吡啶-2-基-环 丙基氨基甲酰基)-哌啶-ι-羧酸叔丁基酯，为白色固体。于(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(80毫克，0. 18毫摩尔)与4-氨基_4_(1_吡 啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)_哌啶-1-羧酸叔丁基酯(74毫克，0. 20毫摩尔)在DMF(1 毫升)中的混合物内，添加HATU(76毫克，0. 19毫摩尔)与二异丙基乙胺(47毫克，0. 36毫摩尔)。将反应物在室温搅拌7小时。添加水(10毫升)后，以EtOAc (2x15毫升)萃取混 合物。将有机层以盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空下移除溶剂，并将其余残余物通过反 相HPLC纯化，得到4- {[ (R) -5- (4-氰基苄基)_7_ (3，5- 二氯苯基)_5_甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-4-(1-吡啶-2-基-环丙基-氨基甲 酰基)_哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为白色固体(140毫克)，m/z 784.9[M+1]+。于4- {[ (R) -5- (4-氰基苄基)-7- (3，5- 二氯苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-4-(l-吡啶-2-基-环丙基-氨基甲酰 基)_哌啶-1-羧酸叔丁基酯(140毫克，0. 18毫摩尔)在CH2Cl2 (0.5毫升)中的溶液内， 添加TFA(0.5毫升)，并于室温下搅拌1小时。在真空下移除溶剂，得到(R)-5-(4-氰基苄 基)-7-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羧酸 [4- (1-吡啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-酰胺为白色固体(120毫克)，m/ ζ 683. 8[M+1]+。于(R) -5- (4-氰基苄基)-7- (3，5_ 二氯苯基)_5_甲基_6_氧代_6，7_ 二氢_5H_咪 唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[4-(1_吡啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-酰胺 (20毫克，0.03毫摩尔)在吡啶(0.5毫升)中的溶液内，添加乙酸酐(0.5毫升)。将反应 混合物在室温搅拌1小时。在真空下移除溶剂，并将其余残余物溶于水中，并用CH2Cl2 (3x10 毫升)萃取。将有机层以盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空下移除溶剂后，得到标题化合 物，为白色固体(21毫克)，m/z 725. 5[M+1]+。下列化合物使用类似上文所述的方法，使用(R)-5_(4-氰基-苄基)-7_(3， 5_ 二氯-4-氟-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑-3-羧 酸、(R)-7-(3，5- 二氯-4-氟-苯基)-5_甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)_6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸或(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧 代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸作为起始物 质制备
194
化合物310，m/7Z=744. 3[M+1] +化合物314，m/7Z=770. 4[M+1] +化合物317，m/7Z=726. 5[M+1] +化合物316，m/7Z=740. 7[M+1] +化合物318，m/7Z=754. 5[M+1] +化合物335，m/7Z711.9[M+1] +化合物303，m/7Z819.9[M+1] +化合物445，m/7Z643.5[M+1]+化合物446，m/7Z726.6[M+1] +化合物447，m/7Z708.6[M+1] +化合物448，m/7Z662.4[M+1]+化合物450，m/7Z760.4[M+1]+化合物451，m/7Z704.7[M+1]+化合物302，m/7Z657.4[M+1]+[(S)-3-{[(R)--5-(4-氰基-苄基)-氯-4-氟_苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨 基甲酰基)_丙基]_氨基甲酸叔丁基酯，m/z 776. 5[M+1] + 实施例25. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[3-(1-吡啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)-氧 杂环丁烷-3-基]-酰胺 将3-苄基氨基-氧杂环丁烷-3-羧酸(200毫克，0.97毫摩尔)(根据Kozikowski 与 Fauq (Kozikowski, A. P. ；Fauq, A. H. Synlett 1991,783-784)的方法，从氧杂环丁 烧-3-酮(ffuitschik, G. W.等人 Angew. Chem. Int. Ed. 2006，7736-7739)制备)悬浮于 Me0H(10毫升)中。添加氢氧化钯(20% /碳，50重量％水，100毫克)，并将混合物于Iatm 的氢气下搅拌30小时。将所形成的悬浮液加热至60°C，保持5分钟，并通过0. 45微米PTFE 注射滤器过滤。于此溶液中，添加Boc2O (421毫克，1.93毫摩尔)与三乙胺(274微升，1.93 毫摩尔)，并将反应物于室温下搅拌48小时。在真空下移除溶剂，并将所形成的油状物通过 反相HPLC纯化，冻干后，得到3-叔丁氧羰基氨基-氧杂环丁烷-3-羧酸，为白色固体(82 毫克，39%)，m/z 218. 5[M+1]+。将3-叔丁氧羰基氨基-氧杂环丁烷-3-羧酸(82毫克，0.38毫摩尔)、1_吡 啶-2-基-环丙基胺(56毫克，0. 42毫摩尔)、HATU(215毫克，0. 57毫摩尔)及三乙胺(77 微升，0. 57毫摩尔)在DMF (0.5毫升)中的溶液，于室温下搅拌29小时。添加水(0.2毫升) 与MeOH(l毫升)，并将所形成的透明溶液通过反相HPLC直接纯化，冻干后，得到[3_(1_吡 啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯，为黄褐色固体 (132毫克，> 100% ), m/z 334. 8 [M+1]+，使其继续进行，没有进一步纯化。于[3- (1-吡啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)_氧杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔 丁基酯(100毫克，0.30毫摩尔)在CH2Cl2 (2毫升)中的溶液内，添加TFA (1毫升)。将溶 液于室温下搅拌17小时，然后在真空下浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，冻干后，得到 3-氨基-氧杂环丁烷-3-羧酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺甲酸盐，为白色粉末(72毫克，86%)，m/z 234(游离碱)[M+1]+。将(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(66毫克，0. 15毫摩尔)与HATU (71毫克，0. 19毫摩 尔)在DMF(0.5毫升)中的溶液，于室温搅拌2小时。于此溶液中，添加三乙胺(27微升， 0. 19毫摩尔)与3-羧酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺甲酸盐(35毫克，0. 13毫摩尔)。 将反应混合物在50°C下搅拌15小时，接着通过反相HPLC纯化，冻干后，得到(R)-5-(4-氰 基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪 唑-3-羧酸[3- (1-吡啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺，为白色 粉末(32 毫克，39% )，m/z 656. 7 [M+1]下列化合物使用类似上文所述的方法，使用(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5- 二 氯-4-氟-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羧酸、 (R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氢-5H-咪唑并 [1，2-a]咪唑-3-羧酸、(R) -7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)~5~甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧 基-苄基)-6，7_二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸或(R)_7_(3，5-二氯-苯基)-5-甲 基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羧酸作 为起始物质制备化合物309，m/z = 751. 1 [M+1] +化合物311，m/z = 704. 4 [M+1]+化合物312，m/z = 727. 5 [M+1]+化合物313，m/z = 727. 4 [M+1]+化合物319，m/ = 726. 6 [M+1]+化合物378，m/z 676. 7 [M+1]+化合物410，m/z 682. 46 [M+l] +实施例26. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[(R) 氨基甲酰基甲基_2_ (3，3-二氟-氮杂 环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]_酰胺 将2-氯三苯甲基树脂(0. 536克，0. 75毫摩尔/克)置于干燥玻璃烧结振荡器烧 瓶中。向该树脂中，添加CH2Cl2(IC)毫升)、二异丙基乙胺(0.522毫升)及Fmoc-L-天冬酰 胺(0. 265克，0. 75毫摩尔)，并将反应物在轨道振荡器上搅拌14小时。将反应溶液排干，并 将树脂以 CH2Cl2/Me0H/DIEA(17 2 1 ;3xl0 毫升)、CH2C12 (3x10 毫升)、DMF (3x10 毫升) 及CH2Cl2(3x10毫升)洗涤。将树脂用DMF(2毫升)溶胀，并排干溶剂。将50%哌啶的DMF 溶液(10毫升)添加至树脂中，并将反应物在轨道振荡器上搅拌90分钟。将反应溶液排干， 并将树脂用 DMF (2x10 毫升)、CH2Cl2 (2x10 毫升)、DMF (2x10 毫升)、CH2Cl2 (2x10 毫升)及 DMA (1x2毫升)洗涤。将(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧 代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸(0. 132克，0. 30毫摩尔)与HATU (0. 285 克，0.75毫摩尔)溶于DMA(2毫升)中，并将所形成的溶液添加至树脂中。添加二异丙基 乙胺(0.130毫升，0.75毫摩尔)，并将反应物在轨道振荡器上搅拌48小时。将反应溶液排 干，并按上述洗涤。将树脂以CH2Cl2中的10% TFA处理，并在轨道振荡器上搅拌90分钟。 收集反应溶液，并将树脂以CH2Cl2(4x3毫升)洗涤。合并滤液与上清液，并在40°C，在真 空下移除挥发性物质。将残余物溶于CH2Cl2(5毫升)中，并用水(2x5毫升)与盐水(5毫 升)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，将溶液倾析，并在真空下移除溶剂，得到0.122克 (73% )的(R)-2-{[ (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-琥珀酰胺酸(succinamicacid)，为 橙色泡沫。将所形成的中间体(S) -2- {[ (R) -5- (4-氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)_5_甲 基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-琥珀酰胺酸(0.039 克，0.070毫摩尔)在DMA (0.5毫升)中的溶液添加至3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.014 克，0.135毫摩尔)在DMA (0.5毫升)中的溶液内。将HOAt (0. 015克，0. 110毫摩尔)在 DMA (0. 5毫升)中的溶液添加至反应混合物中，接着添加0. 5毫升DMA中的HATU (0. 04克， 0. 105毫摩尔)。将反应混合物在轨道振荡器上搅拌3小时。添加二异丙基乙胺(0. 036毫升，0. 207毫摩尔)，并将所形成的溶液在轨道振荡器上搅拌14小时。在40°C，在真空下移 除挥发性物质，并将粗产物溶于DMSO (1毫升)与水(0. 1毫升)中，并通过反相HPLC纯化， 得到0. 020克(45 % ) (R) -5- (4-氰基-苄基)_7_ (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[(S)-1-氨基甲酰基甲基-2-(3，3-二氟-氮杂 环丁烷-I-基)-2-氧代-乙基]_酰胺，为白色固体，m/z 632. 3 [M+1] +。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备化合物24，m/z 646. 27 [M+l] +化合物25，m/z 660. 34 [M+1]+化合物26，m/z 734. 31 [M+l] +化合物27 m/z 687. 34 [M+1]+化合物28，m/z 722. 32 [M+1]+化合物29，m/z 660. 35 [M+1]+化合物360，m/z 672. 73 [M+1]+化合物361，m/z 697. 74 [M+1]+化合物362，m/z 686. 8 [M+1]+化合物363 m/z 684. 82 [M+1]+化合物54，m/z 670. 8 [M+1]+实施例27. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-环
丙基氨基甲酰基]“环丙基}“酰胺 将N' -(1-苄氧基硫代羰基氨基_环丙基)_胼羧酸叔丁基酯(2.0克，5. 72毫摩 尔)溶于MeOH (20毫升)中，并于其中悬浮20%Pd(0H)2(0.1克)。将反应烧瓶以隔片密封，并用H2扫气。在H2气氛下3天后，将混合物经过硅藻土填充柱过滤，并在真空下浓缩， 得到N' _(1-氨基-环丙烷羰基)-胼羧酸叔丁基酯(1. 21克，98% )，为透明无色油状物， m/z 215·5[Μ+1]+。于l-{[(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸(0. 25克，0. 48毫摩尔) 在DMF (2毫升)中的溶液内，添加HOAt (0. 065克，0. 48毫摩尔)、EDC (0. 092克，0. 48毫摩 尔)、DMAP (0. 005克，0. 041毫摩尔)、Et3N(0. 066毫升，0. 48毫摩尔)。将反应物在室温 搅拌10分钟。于此混合物中，添加N' -(1-氨基-环丙烷羰基)_胼羧酸叔丁基酯(0.10 克，0. 48毫摩尔)，并将反应物在70°C加热15小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并 用EtOAc (3x50毫升)萃取。将合并的萃取液用饱和NaHC03、2N HC1、盐水洗涤，并用MgSO4 干燥。过滤混合物，并在真空下浓缩，得到N' -{l-[(l-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3， 5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰基]-氨 基}“环丙烷羰基)_氨基]_环丙烷羰基}“胼羧酸叔丁基酯(0. 33克，96% )，为黄色固体， m/z 721. 9[M+l]+0将N' -{l-[(l-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_ 甲基-6-氧 代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羰基)-氨基]-环丙烷 羰基} _胼羧酸叔丁基酯(0. 30克，0. 42毫摩尔)溶于4N HCl的二噁烷溶液(3毫升)内， 并将其在室温搅拌40分钟。以Et2O稀释所形成的白色悬浮液，并通过过滤收集沉淀物。将 固体以Et2O洗涤两次，得到(R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基_6_氧 代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[1_(1_胼基羰基-环丙基-氨基甲酰 基)-环丙基]-酰胺盐酸盐(0. 15克，52% )，为白色粉末，m/z 621·7[Μ+1] +。将环丙烷甲腈(0. 56毫升，7. 5毫摩尔)溶于现制的HCl (20毫升)饱和的EtOH 中，并将反应物在室温搅拌12小时。在减压下移除溶剂，得到环丙烷羧酰亚胺酸乙基酯盐 酸盐(0. 55克)，为白色固体。于(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[1_(1_胼基羰基-环丙基氨基甲酰基)_环丙基]-酰 胺盐酸盐(0. 080克，0. 12毫摩尔)与环丙烷羧酰亚胺酸乙基酯盐酸盐(0. 018克，0. 12毫 摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液内，添加Et3N(0.051毫升，0. 37毫摩尔)。将反应物在微波 中，于140°C加热45分钟，然后在180°C加热1. 5小时。将混合物冷却至室温，并通过反相 HPLC纯化，得到(R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二 氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5_环丙基-4H-1，2，4_三唑-3-基)-环丙 基氨基甲酰基]-环丙基}_酰胺(0.022克，28% )，为白色固体，m/z 670.8[M+1] +。实施例28. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[1_(1_噻唑-2-基-环丙基氨基甲酰基)-环
丙基]-酰胺 将(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基_6_氧代_5_ (4_三氟甲氧基-苄基)_6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[1_ (1_ {6-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-口比 唳-2-基}_环丙基氨基甲酰基)_环丙基]-酰胺(80毫克，0. 084毫摩尔)在三氟乙酸(2 毫升)中的溶液，于室温下搅拌4小时。于N2气流下移除溶剂，并将残余物分配于EtOAc (4 毫升)与饱和NaHCO3水溶液(4毫升)之间。分离各层，并将水层进一步以Et0Ac(2x4毫 升)萃取。将合并的有机物在真空下蒸发，并将残余物通过反相HPLC纯化。然后，将经纯 于(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氧-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[1_(1_硫代氨基甲酰基-环丙基氨基甲酰基)_环 丙基]-酰胺(92毫克，0. 15毫摩尔)在1. 5毫升丙酮中的溶液内，添加溴乙醛二乙基缩酸 (0. 089毫升，0. 59毫摩尔)与HCl的二噁烷溶液(4M，0. 002毫升，0. 01毫摩尔)。将反应混 合物加热回流15小时，然后冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物溶于25毫升乙酸乙基 酯中，并以10毫升饱和NaHC03溶液洗涤。将有机相用水与盐水(各10毫升)洗涤，用Na2SO4 干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到淡褐色油状物。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(1-5% MeOH的CH2Cl2溶液)，得到30毫克(31% )标题化合物，为淡褐色泡沫，m/z 646. 7 [M+1]+。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备化合物60，m/z 664. 7 [M+l] +实施例29. (R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-节 基)-6，7-二氢-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1-[1_(6_氨基-吡啶-2-基)-环丙
基氨基甲酰基]“环丙基}“酰胺化的物质通过碱性氨基官能化固相萃取柱，得到31毫克(51% )标题化合物，为白色固体， m/z 715. 0[M+2]+。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备化合物53，m/z 656. 1 [M+2] +实施例30. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (4-氨基甲基-吡啶-2-基)-环丙基氨
基甲酰基]-环丙基}_酰胺 于(2-{l-[(l-{[(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧 代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷-羰基)-氨基]-环丙 基}-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(45毫克，0. 22毫摩尔)在CH2Cl2 (5毫升)中的 溶液内，添加TFA (1毫升)。将反应混合物在室温搅拌16小时。添加水(10毫升)，并将所形 成的溶液以5% MeOH/CH2Cl2 (3x20毫升)萃取。合并有机物，干燥，并在真空下浓缩。将残余 物通过反相HPLC纯化，得到(R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基_6_氧 代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (4-氨基甲基-吡啶-2-基)-环 丙基氨基甲酰基]-环丙基}“酰胺，为固体，m/z 669. 5 [Μ] +。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备化合物43，m/z 728.5 [Μ] +化合物63，m/z 687. 7[Μ+1] +(2- {1- [ (1- {[ (R) -5- (4_ 氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羰基)-氨基]-环丙基}-吡 啶-4-基甲基)_氨基甲酸叔丁基酯，m/z 769. 6[Μ]\ (2-{1_[ (1-{[ (R)-5-(4-氰基-苄 基)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5Η-咪唑并[l，2_a]咪 唑-3-羰基]-氨基}_环丙烷羰基)_氨基]_环丙基}_吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁 基酯及(2- {1- [ (1- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-苄 基)-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _环丙烷羰基)_氨基]-环丙 基}_吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯使用如实例12中的类似方法制备。实施例31. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[(S)-1-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨基甲酰
ο基)_乙基]-酰胺 [1368] 于(S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(43毫克，0.23毫摩尔)、HATU (99毫克，0.26毫 摩尔)及1-嘧啶-2-基-环丙基胺二盐酸盐(45毫克，0. 22毫摩尔)在CH2Cl2 (1.5毫升) 中的悬浮液内，添加三乙胺(0.12毫升，0.87毫摩尔)。将反应物在室温搅拌22小时，以 CH2C12(7毫升)稀释，然后以饱和NaHCO3水溶液(2x6毫升)与盐水(1x6毫升)洗涤。有 机相用MgSO4干燥，并浓缩，得到54毫克[(S) -1- (1-嘧啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)-乙 基]-氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体，m/z 307.56[M+1] +。将[(S)-l-(l-嘧啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)_乙基]-氨基甲酸叔丁基酯 (54毫克，0. 18毫摩尔)溶于CH2Cl2(1毫升)中。通过注射器一次添加HCl溶液(4M的1， 4- 二噁烷溶液，1. 5毫升，6. 0毫摩尔)，并将反应物搅拌1. 5小时。在真空下移除溶剂，得 到(S)-2-氨基-N-(1-嘧啶-2-基-环丙基)-丙酰胺，为白色粉末m/z 207. 41 [M+1]+。于(R)-5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(85毫克，0. 19毫摩尔)与(S)-2-氨基-N-(1-嘧 啶-2-基-环丙基)_丙酰胺(49毫克，0. 18毫摩尔)在THF (1.0毫升)与DMF (0.7毫升) 中的溶液内，添加HATU (80毫克，0. 21毫摩尔)，接着添加DIPEA (0. 15毫升，0. 88毫摩尔)。 将反应物在室温搅拌20小时。于N2气流下移除THF，并将反应混合物通过反相HPLC纯化。 然后，将经纯化的物质通过碱性氨基官能化固相萃取柱，得到80毫克标题化合物，为固体， m/z 647. 34[M+1]+。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备化合物441，m/z 768. 7 [M+l] +化合物419，m/z 727. 8 [M+1]+化合物420，m/z 713. 9[M+1] +化合物439，m/z 698. 8 [M+1]+化合物440，m/z 697. 7 [M+1]+化合物442，m/z 697. 8 [M+1]+[1379化合物443，m/xZ768.8[M+1+[1380化合物291，m/xZ699.6[M+1+[1381化合物292，m/xZ698.6[M+1+[1382化合物293，m/xZ710.6[M+1+[1383化合物294，m/xZ709.7[M+1+[1384化合物295，m/xZ708.7[M+1+[1385化合物296，m/xZ709.7[M+1+[1386化合物297，m/xZ709.7[M+1+[1387化合物298，m/xZ745.6[M+1+[1388化合物388，m/xZ709.6[M+1+[1389化合物397，m/xZ709.7[M+1+[1390化合物402，m/xZ739.6[M+1+[1391化合物403，m/xZ663.3[M+1+[1392化合物404，m/xZ677.6[M+1+[1393实施例32. (R)-5-(4-氰基_苄基)-7-(3，5-—二氯-4-氟_苯基)-5-甲基-6-氧
代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1-[1_(1_氧基-哒嗪_3_基)-环丙基
氨基甲酰基]_环丙基}_酰胺 [1394] 于0°C下，在冰浴中，将(R) -5- (4-氰基-苄基)_7_ (3，5_二氯_4_氟-苯基)_5_甲 基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[1_(1_哒嗪_3_基-环丙基 氨基甲酰基)_环丙基]-酰胺(10毫克，0.015毫摩尔)溶于CH2Cl2中。一次添加固体 mCPBA (7毫克，0. 03毫摩尔)。40分钟后，于N2气流下移除溶剂，并将所形成的固体通过反 相HPLC纯化(30 - 95% MeCN/H20+0. 1% TFA)，得到7毫克标题化合物，为灰白色粉末，m/ ζ 675. 64[M+1]+。实施例33. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧 代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸(1_{1_[6_(1-氨基-1-甲基-乙基)-哒 嗪-3-基]-环丙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐 将[l-(6-{l-[(l-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5_二氯-4-氟-苯基)-5_ 甲 基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羰基)-氨 基]-环丙基}-哒嗪-3-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄基酯(64毫克，0. 075毫摩尔) 溶于MeOH (0. 32毫升)与CH2Cl2 (3. 2毫升)的混合物中。添加Pd/C (10重量%，3毫克，0. 002 毫摩尔)，并将H2气球固定至反应烧瓶。将反应物抽气，并用H2冲洗三次，接着于H2 (Iatm) 下搅拌6小时。将此悬浮液经过硅藻土填充柱过滤，并浓缩，得到淡黄色油状残余物。将残 余物通过反相HPLC纯化(30 — 60% MeCN/H20+0. 1% TFA)，于冻干后，得到10毫克标题化 合物，为白色粉末，m/z 716. 72[M+1] +。实施例34. 1- {[ (R) _7_ (3，5_ 二氯-苯基)-5- (4_ 碘-苄基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸烯丙基酯 于(R)-5_(4-溴-苄基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(1.00克，2. 02毫摩尔)与1_氨基-环丙烷羧酸烯丙基酯盐酸盐(430毫克，2. 42毫摩尔)在6毫升DMF中的悬浮液内，在室温下添加二异丙 基乙胺(1. 05毫升，6. 06毫摩尔)，并将反应混合物(变成基本上透明)搅拌10分钟。然 后添加HATU (845毫克，2. 22毫摩尔)，并将透明黄色反应混合物于室温下搅拌21小时。将 反应混合物分配于150毫升乙酸乙基酯与50毫升IM HCl之间。将有机相以饱和NaHCO3溶 液、水(2x)及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(50 克，10-30% EtOAc 在己烷中)，得至IJ 1. 16 克 l-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3，5_ 二氯-苯 基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧 酸烯丙基酯(93% )，为无色泡沫。于8毫升小玻璃瓶中，添加I- {[ (R) -5- (4-溴-苄基)-7- (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲 基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸烯丙基 酯(350毫克，0.566毫摩尔)、碘化钠(170毫克，1. 13毫摩尔)、CuI (16毫克，0. 08毫摩 尔)、(1R，2R)-N，N' - 二甲基-环己烷-1，2-二胺(24毫克，0. 17毫摩尔)及0. 5毫升 甲苯，并将小玻璃瓶以N2扫气。将反应混合物加热回流18小时。将反应混合物经过顶部 具有硅藻土的硅胶充填柱过滤，以乙酸乙基酯洗涤，然后浓缩成深绿色油状物。将残余物 溶于CH2Cl2中，且经过小硅胶充填柱过滤，以CH2Cl2洗涤。将透明橙色滤液浓缩成淡橙色 /黄色泡沫。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(20克，15-40% EtOAc/己烷)，得到271毫 克(72% )l-{[(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-(4_ 碘-苄基)-5_ 甲基 _6_ 氧代-6，7-二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-环丙烷羧酸烯丙基酯，为无色泡沫。实施例35. l-{[(R)_7-(3，5-二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _5_(4-1，2，4_ 三 唑-1-基-苄基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷-羧
酸 于8毫升小玻璃瓶中，添加1- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5- (4-碘-苄基)_5_甲 基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸烯丙基酯 (251毫克，0.377毫摩尔)、1，2，4-三唑(39毫克，0. 57毫摩尔)与(1R，2R)_N，N' -二甲 基-环己烷-1，2-二胺(16毫克，0. 11毫摩尔)、K3P04(160毫克，0. 76毫摩尔)及0. 5毫升 DMF。将小玻璃瓶以N2扫气，并以螺帽密封。将绿色反应混合物加热回流20小时。将反应 混合物冷却至室温，以3毫升EtOAc稀释，且经过小硅藻土填充柱过滤，以20毫升乙酸乙基酯洗涤。将滤液以3x10毫升水与10毫升盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产 物通过硅胶快速色谱纯化(20克，0-3% MeOH/CH2Cl2)，得至IJ109毫克(48% ) 1_ {[ (R) _7_ (3， 5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-1，2，4-三唑-1-基-苄基)-6，7- 二氢-5H-咪唑 并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-环丙烷羧酸烯丙基酯，为淡橙色泡沫。于1- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)~5~ 甲基 _6_ 氧代 ~5~ (4-1,2,4-三唑-1-基-苄 基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸烯丙基酯(109 毫克，0. 18毫摩尔)与吗啉(0.157毫升，1.80毫摩尔)在1毫升THF中的溶液内，添加 Pd(Ph3P)4(10毫克，0.009毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌3小时。然后，以30毫升 EtOAc稀释反应混合物，并以各10毫升的10% HCl溶液、水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过 滤，并浓缩，得到114毫克1- {[ (R) -7- (3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-1，2，4-三 唑-1-基-苄基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸， 为橙色油状固体，使其进行下一步骤，没有进一步纯化。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备1-{[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _5_ (4-1,2,3-三唑-1-基-苄 基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸1-{[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)~5~ 甲基 _6_ 氧代 ~5~ (4-1,2,3-三唑 _2_ 基-苄 基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸实施例36. 1-{[ (R) -5- (4_ 氯-苄基)~7~ (3，5_ 二氯-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸 于微波小玻璃瓶中，添加1-{[ (R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲 基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羧酸烯丙基 酯(400毫克，0.647毫摩尔)、NiCl2*6H20(231毫克，1.22毫摩尔)及1. 5毫升DMF。将小 玻璃瓶密封，并在微波中，于170°C加热40分钟，然后1小时。将粗制反应混合物以30毫升 EtOAc与15毫升水稀释(固体不可溶)。以10毫升EtOAc萃取水相。将合并的有机物以 5% NaCl溶液(2x15毫升)与盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到299毫克混浊绿 色油状物，分离成产物与起始物质的 1 1混合物。于粗制烯丙基酯(299毫克， 0.25毫摩尔)与吗啉(0. 436毫升，5. 0毫摩尔)在 3毫升THF中的溶液内，添加Pd (Ph3P) 4 (29毫克，0. 0259毫摩尔)。将反应混合物在室温搅 拌2小时。然后，以30毫升EtOAc稀释反应混合物，并以各10毫升的10% HCl溶液、水及 盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物被分离成含氯的酸与含溴的酸的 1 1 混合物，且继续进行至下一步骤，没有进一步纯化。于微波小玻璃瓶中，将粗制含溴的/含氯的酸混合物( 0. 25毫摩尔)浓缩。于 此混合物中，添加3-吡啶基硼酸(45毫克，0. 37毫摩尔),PdCl2 (dppf) (20毫克，0. 024毫摩 尔)、4毫升DME/H20/Et0H(7/3/2)及K3PO4水溶液(0. 730毫升，1M，0. 73毫摩尔)。将小玻璃 瓶密封，并在微波中，于100°C加热15分钟，接着于130°C下再加热30分钟。然后，将反应混 合物经过硅胶充填柱过滤，以10毫升MeOH洗涤，并浓缩。将残余物以30毫升EtOAc稀释， 并用各10毫升的10% HCl溶液、水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制油状物 溶于 DMS0/CH3CN/H20(1 2 1，1· 2 毫升)中，并通过反相 HPLC 纯化(40-95% CH3CN/H20，0. 1 % TFA) 0产物级分通过Genevac浓缩，得到52毫克( 40%)1-{[(1 )-5-(4-氯-苄 基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰
基]-氨基}_环丙烷羧酸。实施例37.磷酸单-[(S) -2- {[ (R) _5_ (4_ 氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯 基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-2-(1-甲 基-1-吡啶-2-基-丙基氨基甲酰基)_乙基]酯 于(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基_6_ 氧代 _6， 7-二氢-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[(S)-2-羟基-1-(1-吡啶-2-基-环丙基氨基 甲酰基)_乙基]-酰胺(99毫克，0. 15毫摩尔)与二-叔丁基-N，N-二乙基亚磷酰胺(0. 107 毫升，0. 359毫摩尔)在1毫升THF中的溶液内，在0°C下添加IH-四唑(21毫克，0. 30毫摩 尔)。将反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。将反应混合物冷却至0°C，然后，迅速地滴 加m-CPBA (60毫克，0. 27毫摩尔)在1毫升二氯甲烷中的溶液。将反应混合物温热至室温， 且搅拌3小时。以4毫升10% NaHSO3溶液将反应混合物终止，并搅拌10分钟，接着以40毫 升EtOAc萃取。将有机相以各10毫升的饱和NaHCO3溶液、水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过 滤，并浓缩，得到透明油状物。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(10克，l-6%Me0H/CH2Cl2)， 得到产物101158-038-a。经分离的产物被未反应的亚磷酰胺污染，并通过反相HPLC再纯 化(50-100 % CH3CN/H20,0. 1 % TFA)，得到磷酸二 -叔丁基酯(S) -2- {[ (R) -5- (4-氰基-苄 基)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪 唑-3-羰基]-氨基} -2- (1-甲基-1-吡啶-2-基-丙基氨基甲酰基)-乙基酯，为无色油 状物。将磷酸酯( 0. 15毫摩尔)在1毫升CH2Cl2中的溶液，以HCl的二噁烷溶液(0. 100毫升，4M，0.400毫摩尔)处理。添加数滴MeOH，以帮助溶解。将反应混合物在室温搅拌24 小时。添加乙醚(4毫升)，且形成白色沉淀物。过滤反应混合物，以10毫升乙醚洗涤，得到 67毫克淡黄色固体。将产物通过反相HPLC纯化(40% CH3CN/H20,0. 1 % TFA)，得到33毫克 (26%，两步)标题化合物，为白色固体，分离成TFA盐，m/z 742.9[M+1] +。实施例38. (S)-4-{[ (R)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三 氟甲氧基-苄基)-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _4_ (1-甲基-1-吡 啶-2-基-丙基氨基甲酰基)-丁酸 于(S)-4-{[(R)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _5_ (4_ 三氟甲 氧基-苄基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-4-(1-甲基-1-吡 啶-2-基-丙基氨基甲酰基)_ 丁酸叔丁基酯(116毫克，0. 142毫摩尔)在2毫升CH2Cl2中 的溶液内，添加HCl的二噁烷溶液(0. 177毫升，0. 708毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌 6小时。添加另一份的HCl的二噁烷溶液(0. 177毫升，0.708毫摩尔)，并将反应混合物搅 拌4小时，然后浓缩成无色油状物。将残余物通过反相HPLC纯化(20-90% CH3CN/H20，0. 1% TFA)，得到45毫克(42% )标题化合物，分离成TFA盐，m/z 763. 8[M+1]+。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备化合物451，m/z 704. 7 [M+l] +实施例39. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (4-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基)-环丙
基氨基甲酰基]“环丙基}“酰胺 于Biotage微波管中，将(R) _5_(4_氰基-苄基)_7_(3，5_ 二氯-苯基)_5_甲 基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (4-碘-吡啶-2-基)-环 丙基氨基甲酰基]-环丙基}_酰胺(50毫克，0.065毫摩尔)、甲磺酰胺(7. 4毫克，0.078 毫摩尔)、肌氨酸(sarcosine) (1. 2毫克，0. 13毫摩尔)、碘化亚铜(I) (0. 76毫克，0. 004毫 摩尔)及磷酸钾(33. 9毫克，0.126毫摩尔)合并，并用Ar冲洗。以DMF稀释反应物，并密 封。将反应物在Biotage微波中，于100°C加热1. 5小时。以EtOAc与水稀释反应物。分 离各层，并以EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水与盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓 缩，得到36毫克无色油状物。将此油状物溶于DMSO(1.0毫升)中，并通过反相HPLC纯化， 且产生13毫克标题化合物，为白色固体，m/z 733.6[M+1] +。实施例40. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (4-氰基-吡啶-2-基)-环丙基氨基甲
酰基]_环丙基}_酰胺 将(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸{1_[1_(4-碘-吡啶-2-基)-环丙基氨基甲酰 基]-环丙基}_酰胺(0.1克，0.13毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液，以N2气流脱气1小 时。添加ZnCN2 (0.015克，0. 13毫摩尔)，接着添加Pd2dba3 (0. 0012克，0. 013毫摩尔)及 dppf (0. 0072克，0. 13毫摩尔)。将反应物在120°C加热2小时。将混合物冷却至室温，并在 减压下移除溶剂。将残余物分配于EtOAc (400毫升)与水(300毫升)之间。将有机物以 盐水洗涤，且用Na2SO4干燥。过滤混合物，浓缩，并通过反相HPLC纯化，得到(R)_5_(4_氰 基-苄基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑-3-羧酸{1- [1- (4-氰基-吡啶-2-基)-环丙基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺(0. 051 克，0. 077毫摩尔)，为褐色固体，m/z 665. 7[M+1] +。实施例41. (R)-5_(4-氰基-苄基)-7_(3，5-二氯-苯基)-5_甲基_6_氧 代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_ [1_ (4-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡 啶-2-基)-环丙基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺 于(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸{1_[1_ (4-氨基甲基-吡啶-2-基)-环丙基氨基甲 酰基]_环丙基}_酰胺二盐酸盐(60毫克，0.081毫摩尔)在无水DMA (5毫升)中的溶液 内，添加DIPEA (0. 071毫升，0. 405毫摩尔)，接着添加1，3-二溴丙烷(0. 0415毫升，0. 405 毫摩尔)。将反应混合物在微波中，于100°C加热2x10分钟。以EtOAc (50毫升)稀释。以 饱和NaHCO3(2x25毫升)洗涤。分离各层。将有机层干燥，过滤，并浓缩。将所形成的粗产 物通过制备-TLC纯化，使用5% MeOH/DCM作为洗脱剂。制备TLC板看起来有杂乱，可能由 于显著存在的DMA所致。收集产物级分，并再溶于EtOAc (50毫升)中，用水(3x15毫升) 洗涤，干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过制备-TLC纯化，使用5% MeOH/DCM作为洗脱剂，得 到7. 5毫克标题化合物，为淡黄色固体，m/z 709. 8[M+1] +。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备化合物425，m/z 725. 7 [M+l] +实施例42. (R)-5_(4-氰基-苄基)-7_(3，5-二氯-苯基)-5_甲基_6_氧 代-6，7-二氢-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸(1-{1_[4_(乙酰基氨基-甲基)_吡
啶-2-基]-环丙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 将(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸{1_[1_ (4-氨基甲基-吡啶-2-基)-环丙基氨基甲 酰基]_环丙基}_酰胺二盐酸盐(40毫克，0.0539毫摩尔)悬浮于DCM(1毫升)中。然后 添加ΤΕΑ(0. 038毫升，0. 269毫摩尔)，且反应混合物变成均勻。接着添加乙酸酐(0. 00624 毫升，0.0646毫摩尔)。搅拌5分钟。蒸发溶剂。将所形成的粗产物通过反相HPLC纯化， 使用30-100% ACN/水作为梯度液。蒸发溶剂。将产物再溶于10% MeOH/DCM中，并通过碱 性(NH2)柱过滤，蒸发溶剂，得到24毫克标题化合物，为白色固体，m/z 711.7_ +。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备化合物431，m/z 711. 7 [M+l] +化合物427，m/z 747. 6[M+1] +化合物433，m/z 747. 6[M+1] +化合物436，m/z 773. 6[M+1] +化合物437，m/z 765. 7[M+1] +化合物438，m/z 791. 7[M+1] +化合物432，m/z 712. 7[M+1] +化合物428，m/z 712. 7[M+1] +实施例43. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[1_ (1_ {4-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-吡 啶-2-基}-环丙基氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺 将环丙烷羧酸(0. 00903毫升，0. 108毫摩尔)与HATU(25. 605毫克，0. 0673毫 摩尔)溶于无水DMF(1毫升)中。搅拌5分钟。于此溶液中，添加(R)-5-(4-氰基-苄 基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羧酸 {1- [1- (4-氨基甲基-吡啶-2-基)-环丙基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺二盐酸盐(40毫 克，0. 0539毫摩尔)，接着添加DIPEA(0. 038毫升，0. 215毫摩尔)。于室温下搅拌30分钟。 以ACN(1毫升)与水(1毫升)稀释，并过滤。将粗产物通过反相HPLC纯化，使用20-95% ACN/水作为梯度液。蒸发溶剂。将所形成产物再溶于10% MeOH/DCM中，并通过碱性(NH2) 柱过滤。蒸发溶剂，得到28. 1毫克标题化合物，为白色固体，m/z 737.7_ +。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备化合物430，m/z 753. 7 [M+l] +化合物434，m/z 737. 6[M+1] +[1453]化合物435，m/z 753. 7[M+1] +实施例44. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[1_ (1_ {4-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-吡 啶-2-基}-环丙基氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺 于(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基_6_ 氧代 _6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[(S)-2-羟基-1-(1-吡啶-2-基-环丙基氨基 甲酰基)_乙基]-酰胺(4. 6毫克，0.007毫摩尔)在DMF (0.2毫升)中的溶液内，添加三 氧化硫三甲胺复合物(3. 06毫克，0. 021毫摩尔)。将反应混合物在50°C下搅拌16小时。 将反应物倒入冰水(20毫升)中，并以EtOAc (3x5毫升)萃取。将有机层以盐水洗涤，且用 Na2SO4干燥。在真空下移除溶剂后，将其余残余物于硅胶上纯化，使用DCM中的10% MeOH 作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体(5毫克)，m/z 742.4[M+1]+。实施例45. (R) -5- (4_氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯_4_氟-苯基)_5_甲基_6_氧 代-6，7- 二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[(S)_3_ 二甲基氨基_1-(1_嘧
啶-2-基-环丙基氨基甲酰基)_丙基]_酰胺 将[(S) -3- {[ (R) -5- (4_ 氰基-苄基)_7_ (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧 代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-3-(1-嘧啶-2-基-环丙基氨 基甲酰基)_丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(109毫克，0. 14毫摩尔)悬浮于1毫升CH2Cl2中， 并添加3毫升在二噁烷中的4M HCl0将混合物搅拌2. 5小时。将混合物于N2流动下浓缩， 以提供白色粉末，其中一部分自烧瓶吹出。[1460]将残余物溶于3毫升EtOH中的1 % HOAc内，并添加NaOAc (24毫克，0. 29毫摩尔)， 接着添加甲醛(0. 1毫升，37%溶液)，及最后添加NaCNBH3 (36毫克，0. 57毫摩尔)。将混合 物搅拌2. 5小时。将混合物倒入NaHCO3中，并以EtOAc萃取。将萃取液用水与盐水洗涤， 然后用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化。将纯级分在NaHCO3中稀 释，并用EtOAc萃取。以盐水洗涤萃取液，接着用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到31毫克标 题化合物，为无色玻璃状物质，m/z 704. 5[M+1] +。下列化合物使用如上文所述的类似方法制备化合物334，m/z 685. 9[M+1] +实施例46. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (4-氨基甲基-吡啶-2-基)-环丙基氨 基甲酰基]-环丙基}_酰胺 将(2-{l-[(l-{[(R)-5_(4-氰基-苄基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧 代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-环丙烷羰基)-氨基]-环丙 基}-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(45毫克，0. 06毫摩尔)置于具有CH2Cl2的RBF 中，并添加TFA。将反应物以10毫升10% MeOH/CH2Cl2稀释，且用水(2x5毫升)洗涤。分 离有机层，干燥(MgSO4)，并浓缩。反相HPLC纯化(30-100% CH3CN/H20作为梯度液)，得到 66毫克标题化合物，为双-TFA盐，m/z = 669. 5[M+1]+。下列化合物以如关于(R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5_ 二氯_4_氟-苯基)-5-甲 基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸所述的类似方式，自(R)-5_(4_氰 基-苄基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a] 咪唑-3-羧酸{1-[1-(4_碘-吡啶-2-基)-环丙基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺、 (R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氢-5H-咪唑并 [1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5_碘-吡啶-2-基)-环丙基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺、 (R) -5- (4-氰基-苄基)-7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)_5_甲基-6-氧代-6，7- 二氢-5H-咪 唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5_碘-吡啶-2-基)-环丙基氨基甲酰基]-环丙基}-酰 胺或(R) -7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-苄基)_6， 7-二氢-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (5-碘-吡啶-2-基)-环丙基氨基甲酰 基]-环丙基}_酰胺合成化合物415，m/z 684. 6[M+1] +化合物416，m/z 684. 7[M+1] +化合物417，m/z 702. 9[M+1] +[1470]化合物418，m/z 761. 9[M+1] +生物学性质的描述代表性式I化合物的生物学性质通过下文所述的实验方案进行研究。测定抑制LFA-I结合至ICAM-I的测试测试目的此测试方案设计为研究待测化合物对于ICAM-I与白细胞整合素⑶18/ ⑶Ila (LFA-I)相互作用的直接拮抗作用。测试方案的描述LFA-I使用得自人JY或SKW3细胞的20克沉淀物的TS2/4抗体，利用先前所述的 方案(Dustin，M. J.等人，J. Immunol. 1992，148，2654-2660)进行免疫纯化。LFA-I 自 SKW3 溶胞产物，通过在TS2/4LFA-1 mAb琼脂糖上的免疫亲和色谱纯化，且在pHll. 5下，于2mM MgCl2与辛基葡萄糖苷存在下洗脱。收集并中和来自TS2/4柱的级分后，收集样品，并 以蛋白质G琼脂糖预澄清。可溶性形式的ICAM-I 按先前所述(Marlin，S.等人，Nature, 1990，344，70-72，且 参阅 Arruda，A.等人，Antimicrob. Agents Chemother. 1992，36，1186-1192)建构、表达、纯 化及表征。简言之，异亮氨酸454(其位于外功能区的区域5与跨膜区域之间的推定边界上) 使用标准寡核苷酸导向的诱变(oligonucleotide-directed mutagenesis)，被改变成终止 密码子。此建构产生与膜结合的ICAM-I的最初453个氨基酸相同的分子。表达载体以仓 鼠二氢叶酸还原酶基因(一种新霉素耐药性标记物)，与上述sICAM-1构造物的编码区域， 伴随着SV40早期区域的启动子、接合信号(splice signal)及多腺苷酸化信号而产生。重 组质粒系使用标准磷酸钙方法，转染至CHO DUX细胞中。细胞在选择性培养基(G418)中传 代，且分泌sICAM-1的菌落使用甲氨蝶呤扩增。sICAM-1从不含血清的培养基纯化，使用传 统非亲和色谱技术(包括离子交换与空间排阻色谱)。LFA-I结合至ICAM-I以下述方式监测，首先将40微克/毫升sICAM_l于具有钙与 镁的Dulbecco氏磷酸盐缓冲的盐水、其它2mM MgCl2及0. ImM PMSF(稀释缓冲剂)中，在 96-孔板中，于室温下培养30分钟。然后，板通过添加稀释缓冲剂中的2% (w/v)牛血清白 蛋白，在37°C下阻断1小时。从孔移除阻断溶液，并稀释测试化合物，然后添加大约25纳克 的免疫亲和纯化的LFA-I。将LFA-I于测试化合物与ICAM-I存在下，在37°C下培养1小时。 将孔以稀释缓冲剂洗涤3次。结合的LFA-I通过添加抗相应于CD18胞质尾区的肽的多克 隆抗体(以稀释缓冲剂和BSAWl 100稀释，并在37°C下培养45分钟)检测。将孔 以稀释缓冲剂洗涤3次，且结合的多克隆抗体通过添加轭合至山羊免疫球蛋白(抗兔免疫 球蛋白)的辣根过氧化物酶的1 4000稀释液检测。将此试剂在37°C下培养20分钟，将 孔按上述洗涤，并将对于辣根过氧化物酶的底物添加至各孔中，得到与结合至sICAM-1的 LFA-I量成正比的定量比色信号。可溶性ICAM-I (60微克/毫升)用作对于抑制LFA-I/ ICAM-I相互作用的阳性对照。未添加LFA-I至结合实验用作所有样品的背景对照。获得所 有测试化合物的剂量响应曲线。于上文实施例中所制备的代表性化合物在该测试进行测试，且发现每一个具有Kd < ΙμΜ。关于某些代表性化合物，得自该测试的数据如下 测定抑制全血中白介素_2产生的测试测试目的SEB人全血白介素2(SEB-HWB_IL2)测试测量以离体葡萄球菌肠毒素B(SEB)刺 激后，测试化合物抑制IL-2被人全血调节的能力，其通过ICAM-I与白细胞整合素CD18/ ⑶Ila (LFA-I)的相互作用介导。测试方案的描述将测试化合物(15微升，在人血清中稀释至Ilx的最终测试浓度)添加至96-孔 聚丙烯板中，接着添加140微升新鲜取出的肝素化人全血。于37°C下30分钟之后，添加10 微升SEB，使最终测试浓度为300纳克/毫升，并将板放置在轨道振荡器上30秒，以确保混 合，然后于37°C下培养18-24小时。培养之后，添加100微升PBS-EDTA，将板离心以形成细 胞沉淀物，并移除经稀释的血浆，以供通过标准ECL、DELFIA或ELISA方法的IL-2定量。化 合物IC50值通过得自11-点浓度_作用曲线的数据的非线性曲线拟合确定。于上文实施例中所制备的大部分化合物在此该测试中进行测试，且IC5tl < 10 μ M， 并且优选的化合物具有IC5tl < 1μΜ0治疗用途的描述本发明所提供式I的新小分子抑制人淋巴细胞的ICAM-1/LFA-1依赖性同型聚集 (homotypic aggregation)，及人淋巴细胞与ICAM-1的粘附。这些化合物在免疫细胞活化 /增殖的调节上具有治疗用途，例如作为涉及CAM与白细胞整合素的胞间配体/受体结合 反应的竞争性抑制剂。更具体而言，本发明化合物可用以治疗某些炎性症状，包括由于在哺 乳动物中特定免疫系统的响应所造成的症状(例如哮喘、牛皮癣、器官/组织移植排斥、移 植物抗宿主反应，及自身免疫性疾病，包括雷诺综合征、自身免疫性甲状腺炎、皮肤炎、多发 性硬化、类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、葡萄膜炎，炎性肠病，包括节段性回肠炎与 溃疡性结肠炎及系统性红斑狼疮)，以及由于在哺乳动物中非特异性免疫系统的响应所造 成的症状(例如成人呼吸窘迫综合征、休克、氧中毒、败血病所续发的多器官损伤综合征、 创伤所续发的多器官损伤综合征、由于心肺转流术所致的组织再灌注损伤(reperfusion injury of tissue due tocardiopulmonary bypass)、心肌梗塞、急性肾小球肾炎、脉管 炎、反应性关节炎、具有急性炎性成分的皮肤病、中风、热损伤、血液透析、白细胞清除术 (Ieukapheresis)、坏死性小肠结肠炎及输注粒细胞相关的综合征)。优选地，本发明化合物 可用以治疗牛皮癣与多发性硬化。因此，本发明的另一方面涉及式I化合物，其用作药物，且在特定方面，用作治疗 炎症(inflammation)或炎性症状(inflammatory condition)的药物。于另一特定方面，本发明涉及式I化合物，其用作治疗任何列于前文段落中的疾病或症状的药物。于另一方 面，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗任何列于前文段落中的疾病或症状的药物中的 用途。因此，本发明之另一方面为提供一种治疗或预防上述症状的方法，所述方法通过 给药治疗或预防量的一种或多种式I化合物。根据本发明提供的方法，可以给药新颖的式I化合物用于预防或治疗目的，单独 或伴随着其它免疫抑制或抗炎药物一起给药。当以预防方式提供时，免疫抑制化合物在任 何炎性响应或病征之前提供(例如在多发性硬化中的复发时间之前、当下或之后不久)。式 I化合物的预防给药用以防止或减弱任何后续炎性响应(例如多发性硬化的复发)。式I 化合物的治疗给药用以减弱任何实际炎症(例如多发性硬化的复发)。因此，根据本发明， 式I化合物可在炎症开始之前(为了能够抑制所预期的炎症)或在炎症引发之后给药。根据本发明，新颖的式I化合物可以单一或分离剂量，通过口服、胃肠外或局部途 径给药。式I化合物的适合的口服剂量为每天约0. 1毫克至10克的范围内，优选为每天1 毫克至100毫克的范围内。胃肠外制剂中，适合剂量单位可含有0. 1至250毫克的所述化 合物，然而对于局部给药，优选含有0. 01至活性成分的制剂。但应理解，患者间的给药 剂量投药将会不同，且对任何特定患者的剂量根据临床医师的判断而定，其将使用患者体 型与状态以及患者对药物的响应作为关于固定适宜剂量的标准。当本发明化合物通过口服途径给予时，其可以以药物制剂的形式作为药物给药， 其含有式I化合物伴随着可兼容的药物载体物质。该载体物质可为适于口服给药的惰性有 机或无机载体物质。该载体物质的实例为水、明胶、滑石、淀粉、硬脂酸镁、阿拉伯胶、植物 油、聚烷二醇类(polyalkylene-glycols)、石油凝胶等。药物制剂可以常规方式制备，且最终剂型可为固体剂型，例如片剂、糖锭剂、胶囊 等，或液体剂型，例如溶液、悬浮液、乳液等。药物制剂可进行常规药学操作，如灭菌。而且， 药物制剂可含有常规助剂，如防腐剂、稳定剂、乳化剂、味道改善剂、润湿剂、缓冲剂、用以改 变渗透压的盐等。可使用的固体载体物质包括例如淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、微晶纤 维素、滑石、二氧化硅、磷酸氢钙及高分子量的聚合物(如聚乙二醇)。对于胃肠外使用，式I化合物可用水性或非水性溶液、悬浮液或乳液给药，在可药 用油或液体混合物中，其可含有抑菌剂、抗氧化剂、防腐剂、缓冲剂或将溶液与血液等渗的 其它溶质、增稠剂、助悬剂或其它可药用添加剂。此类型的添加剂包括例如酒石酸盐、柠檬 酸盐与乙酸盐缓冲剂、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、络合物形成剂(如EDTA)、抗氧化剂(如亚硫 酸氢钠、偏亚硫酸氢钠及抗坏血酸)、调节粘度的高分子量聚合物(如液体聚氧化乙烯)及 山梨醇酐的聚乙烯衍生物。若需要，则亦可添加防腐剂，如苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯或丙 酯、苯扎氯铵及其它季铵化合物。本发明化合物亦可以用于鼻施用的溶液给药，且除了本发明化合物以外可含有适 宜缓冲剂、张力调节剂、微生物防腐剂、抗氧化剂及粘度增加剂，在水性溶媒中。用以增加粘 度的试剂的实例为聚乙烯醇、纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚山梨酯或甘油。所添加 的微生物防腐剂可包括苯扎氯铵、硫柳汞、氯_ 丁醇或苯乙醇。此外，本发明所提供的化合物可以局部方式或通过栓剂给药。
权利要求
式I化合物，或其可药用盐其中R1选自-CN、-OCF3、卤素、任选被卤素取代的杂芳基、任选被卤素取代的C1-3烷基，和任选被卤素取代的苯基；R2选自(A)H，(B)C1-3烷基，其任选被一或两个选自下列的基团所取代a)C3-6环烷基，b)-OR9，c)-NR9R10，d)-SOR9，e)-SO2R9，f)-C(O)NH2，g)杂芳基，其任选被C1-2烷基取代，h)杂环基，i)苯基，j)-CO2R9，k)-OPO(OH)2，和l)-OSO2(OH)；(C)C3-6环烷基，(D)杂芳基，和(E)苯基，其任选被卤素、-OR9、-CN或-CF3取代；R3为H或C1-3烷基；或R2与R3和与它们相连的碳一起形成3至7个碳原子的饱和烃环，且其中在所述烃环中的一个碳原子可任选被-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NC(O)R9-或-NR9-替换；R4选自(A)C1-5烷基，其被一或两个选自下列的基团所取代a)-CF3，b)-C(O)OR9，c)-C(O)NR9R10，d)-C(S)NR9R10，e)-NR9R10，f)-N(R9)C(O)R10，g)-C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OH，h)-OR9，i)苯基，其任选被卤素、-NR9R10、-OR9、C3-5环烷基或C1-5烷基取代，其中所述C1-5烷基任选被-F、-NR9R10或-OR9取代，j)杂芳基，其任选被卤素、-NR9R10、-OR9、C3-5环烷基或C1-5烷基取代，其中所述C1-5烷基任选被-F、-NR9R10或-OR9取代，k)-SO2NR9R10，l)-SO2R9，和m)-SO2Het，其中Het选自杂环基和杂芳基；(B)C3-6环烷基，其被一或两个选自下列的基团所取代a)-C(O)OR9，b)-C(O)NR9R10，c)-C(S)NR9R10，d)-OR9，e)苯基，其任选被卤素、-NR9R10、-OR9、C3-5环烷基或C1-5烷基取代，其中所述C1-5烷基任选被-F、-CF3、-NR9R10或-OR9取代，和f)杂芳基，其任选被以下基团所取代1)-NR9R10，2)-NHC(O)R93)-NHSO2R9，4)-OR9，5)-C1-2烷基NR9R10，6)-C1-2烷基NR10(CO)NR9R10，7)-C1-2烷基NR10(CO)R9，8)-C1-2烷基OR9，9)-C1-2烷基NHSO2R9，10)-CO2R9，11)-COCH3，12)卤素，13)-SO2R9，14)-C3-5环烷基，15)-氰基，和16)C1-5烷基，其中所述C1-5烷基任选被卤素、-CF3、-NR9R10或-OR9取代；(C)杂芳基，其任选被一至两个选自下列的基团所取代a)-R9，其任选被卤素或-OH取代，b)-CF3，c)-OR9，d)-NR9R10，e)卤素，f)-C(O)NR9R10，g)-C(O)NH(CH2)2OH，h)-C1-3烷基NR9R10；(D)-C0-5烷基杂环基，其中杂环任选被-C(O)CH3、氧代基团或-C1-3C(S)NH2取代，R5选自H、C1-3烷基、-(CH2)2OH和-(CH2)2OCH3；或R4与R5构成3至6个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N一起形成杂环，且其中a)在所述杂环中的一或两个碳原子被R8单或二取代，和b)在所述杂环中的一个碳原子任选被-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-NC(O)CH3-替换；R6为H或卤素；R7为卤素或-CF3；R8选自C1-3烷基、卤素、-OH、-CH2OH、-C(O)R9、-SO2R9、-C(O)CH2CO2R9、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CN、-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R10、杂环基和杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选被C1-4烷基、-OH或-CF3取代；R9为H或C1-5烷基或C3-4环烷基，该C1-5烷基任选被-OH取代；R10为-H或-CH3；或R9与R10构成3至6个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N一起形成杂环，其中在所述杂环中的一个碳原子可任选被-OH单取代，或其中在所述杂环中的一个碳原子可任选被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-或-NC(O)CH3-替换。FPA00001142628800011.tif
2.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中R1选自-CN、-0CF3、-CF3、-Cl、-Br、苯基、嘧啶基和三唑基，其中所述苯环任选被-F取代；R2选自(A)H,(B)Cp2烷基，其任选被一或两个选自下列的基团所取代a)-OR9,b)-S(0)R9，c)-SO2R9,d)-C (O)NH2,e)-CO2R9,f)-OPO (OH)2,g)-OSO2(OH)，h)三唑基，i)咪唑基，其任选被C"烷基取代，和j)-NR9R10 ；R3为H或-CH3 ；或R2与R3和与它们相连的碳一起形成3至6个碳原子的饱和烃环，且其中在所述烃环中 的一个碳原子可任选被-0-、-SO2-, -NC (0) R9-或-NR9-替换； R4选自(A)Cp5烷基，其被一或两个选自下列的基团所取代a)-CF3,b)-C (0) OR9,c)-C(0) NR9R10, -C(S)NH2,-NR9R10,D-N(R9)C(O)R10, g) -C (O)NH(CH2)2O (CH2)2OH, -OR9,苯基，和杂芳基，其任选被-OH取代； (B) C3_5环烷基，其被一个选自下列的基团所取代a)-C (0) OR9,b)-C(O)NR9R10, -C(S) NR9Rici,禾口杂芳基，其任选被以下基团所取代 -NR9R10, -NHC (O)R9, -NHSO9R9,-OR9,5)-C^2烷基 NR9R10,6)-C1J烷基 NR10 (CO) NR9R10,7)-Cp2烷基 NR10(CO)R9,8)-Cp2烷基 OR9,9)-C1J烷基 NHSO2R9,10)-CO2R9,11)-COCH3,12)卤素，13)-SO2R9,14)-C"烷基，其任选被卤素取代，15)-氰基，和16)-C3_5环烷基；(C)杂芳基，其任选被一至两个选自下列的基团所取代 a) -R9,其任选被卤素或-OH取代，b)-C(O) NR9R10c)-C(O)NH(CH2)2OH,d)-NR9R10,e)-C1^3烷基 NR9Rltl,和f)卤素；(D)-Cch5烷基杂环基，其中杂环任选被_C(0)CH3、氧代基团或-ChC⑶NH2取代； R5选自H与CV3烷基；或R4与R5构成3至5个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，且其中a)在所述杂环中的一或两个碳原子被R8单或二取代，和b)在所述杂环中的一个碳原子可任选被-NC(O)CH3-替换； R6 为 H、-F 或-Cl ；R7 为"Cl ；R8 选自-CH3、-F、-OH、-CH2OH,-SO2CH3> -N (CH3) 2、-C (0) NR9R1 、-C (0) CH2CO2Et、-CN、-C (0) OR9、-N(R9)C(O)R1(l、杂环基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被Cy烷基或-OH取代； R9为H、C1^5烷基或C3_4环烷基，该CV5烷基任选被-OH取代；且 Rltl 为 H 或-CH3 ；或R9与Rki构成3至6个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，其中在 所述杂环中的一个碳原子可任选被-OH单取代，或其中在所述杂环中的一个碳原子可任选 被-0-、-NCH3-或-NC (0) CH3-替换。
3.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中R1选自-CN、-0CF3、-CF3、-Cl、-Br、苯基、嘧啶基和三唑基，其中所述苯环任选被-F取代；R2选自(A)H,(B)Cp2烷基，其任选被一或两个选自下列的基团所取代a)-OH,b)-OCH3,c)-S(O)R9,d)-SO2R9,e)-C(O)NH2,f)-CO2R9,g)-OPO(OH)2,h)-OSO2 (OH)， h')三唑基，i)咪唑基，其任选被C"烷基取代，和 j)-NR9R10 ；R3为H或-CH3 ；或R2与R3和与它们相连的碳一起形成3至6个碳原子的饱和烃环，且其中在所述烃环中 的一个碳原子可任选被-0-、-SO2-, -NC (0) R9-或-NR9-替换；R4选自(A)C1^3烷基，其被一或两个选自下列的基团所取代a)-CF3,b)-C(O)OR9,c)-C (O)NH2,d)-C(S)NH2,e)-NHC (0) CH3,f)-OR9,g)苯基，和h)杂芳基，其任选被-OH取代，(B)C3_5环烷基，其被一个选自下列的基团所取代a)-CO2CH3,b)-CONH2,c)-CSNH2，和d)杂芳基，其任选被以下基团所取代 D-NR9R10,2)-NHC (O)R9,3)-NHSO2R9,4)-OR9，5)-Ch烷基 NR9R10,6)-C^2烷基 NRIQ(CO)NR9RICI,7)-Ch烷基 NR10(CO)R9,8)-Cp2烷基 OR9,9)-C1J烷基 NHSO2R9,10)-CO2R9,11)-COCH3,12)卤素，13)-SO2R9,14)-Cp2烷基，其任选被卤素取代，15)-氰基，和16)_C3_5环烷基；(C)杂芳基，其任选被一至两个选自下列的基团所取代a)-R9,其任选被-F或-OH取代，b)-C(O)NR9R10,c)-C(O)NH(CH2)2OH,d)-NR9R10,e)-C1^3烷基 NR9Rltl,和f)卤素；(D)-Cch3烷基杂环基，其中杂环任选被-C (0) CH3或氧代基团取代； R5选自H和-CH3 ；或7R4与R5构成3至5个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，且其中a)在所述杂环中的一或两个碳原子被R8单或二取代，和b)在所述杂环中的一个碳原子任选被-NC(O) CH3-替换； R6 为 H、-F 或-Cl ；R7 为"Cl ；R8 选自-CH3> -F、-OH、-CH2OH, _S02CH3、-N (CH3) 2、-C (O)NH2, -C (0) N (CH3) 2、_CN、-C(O) OR9、-N(R9)C(O)CH3、杂环基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被CV4烷基或-OH取代； R9为H、C1^4烷基或C3_4环烷基，该CV4烷基任选被-OH取代；且 Rltl 为 H 或-CH3 ；或R9与Rki构成3至6个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，其中 在所述杂环中的一个碳原子可任选被-OH单取代，或其中在该杂环中的一个碳原子可任选 被-0-或-NCH3-替换。
4.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中 R1选自-CN、-OCF3> -CF3> -Cl、苯基、嘧啶基和三唑基； R2选自(A)Cp2烷基，其任选被一或两个选自下列的基团所取代a)-OH,b)-OCH3,c)-S(O)R9,d)-SO2R9,e)-C(O)NH2,f)-CO2R9,g)-OPO(OH)2,h)-OSO2 (OH)，i)三唑基，j)咪唑基，其任选被C"烷基取代，和 k)-NR9R10 ； R3为H;或R2与R3和与它们相连的碳一起形成3至6个碳原子的饱和烃环，且其中在所述烃环中 的一个碳原子可任选被-0-、-SO2-或-NC (0) R9-替换； R4选自(A)C2_3烷基，其被吡啶基、噻唑基或吡咯并吡啶基取代，和(B)C3_5环烷基，其被一个选自下列的基团所取代a)-C (O)NH2,b)吡啶基，其任选被以下基团所取代 D-NR9R10,2)-NHC (O)R9,3)-NHSO2R9,4)-OR9，5)-C^2烷基 NR9Rltl,6)-C^2烷基 NRiq(CO)NR9Riq,7)-C^2烷基NR1tl(CO)R9,8)-C^2烷基 OR9，9)-C1J烷基 NHSO2R9,10)-CO2R9,11)-COCH3,12)卤素，13)-SO2R9,14)-C1^2烷基，其任选被卤素取代，和15)_氰基；c)噁二唑基，其任选被-NR9Riq或R9取代，其中R9任选被-F或-OH取代，d)咪唑基，其任选被R9或-CF3取代，e)三唑基，其任选被R9取代，f)噁唑基，其任选被R9或-CONH2取代，g)噻唑基，其任选被R9取代，h)噻二唑基，i)嘧啶基，其任选被-NR9Rw取代， j)吡啶并嘧啶基，k)吡嗪基，其任选被C"烷基取代， 1)哒嗪基，其任选被Ch烷基NR9Rltl取代， m) 二氮杂萘基，η)喹唑啉基，其任选被卤素取代， ο)吡咯并吡啶-6-基， ρ)喹啉基，q)三嗪基，其被-NH2单-或二-取代，r)噁唑并吡啶基，s)苯并噁唑基，t)四唑基，和U)异噁唑基；R5为H;或R4与R5构成3至5个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，且其中 在所述杂环中的一个碳原子被R8单或二取代； R6为H或-F ； R7 为"Cl ；R8 选自-F、-OH、-CH2OH, -NHC (0) CH3> -C (O)NH2, _CN、-CO2Et, -CO2H,3-羟基-IH-批 唑-5-基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二 唑-3-基和四唑基，其中所述四唑基任选被Cy烷基取代； R9为H、C1^4烷基或C3_4环烷基，且Rltl 为 H 或-CH3 ；或R9与Rki构成3至6个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，其中 在所述杂环中的一个碳原子任选被-OH单取代，或其中在所述杂环中的一个碳原子可任选 被-0-替换。
5.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中 R1选自-CN、-OCF3> _CF3、嘧啶-5-基或三唑基； R2选自(A)Cp2烷基，其任选被一或两个选自下列的基团所取代a)-OH,b)-OCH3,c)-SO2R9,d)-C (O)NH2,e)-CO2R9，和f)-OPO (OH)2,g)-OSO2 (OH)，和h)杂芳基，其选自三唑-2-基或咪唑-4-基，该咪唑-4-基任选被CV2烷基取代； R3为H;或R2与R3和与它们相连的碳一起形成3至6个碳原子的饱和烃环，且其中在所述烃环中 的一个碳原子任选被-0-、-SO2-或-NC (0) R9-替换； R4选自(A)C2烷基，其被吡啶-2-基取代，和(B)环丙基，其被一个选自下列的基团所取代a)-C (O)NH2,b)吡啶-2-基，其任选被以下基团所取代 D-NR9R10,2)-NHC (O)R9,3)-OR9,4)-C^2烷基 NR9Rltl,5)-C^2烷基 NRIQ(CO)NR9RIQ,6)-C1J烷基 NRici(CO)R9,7)-C^2烷基 OR9，8)-CO2R9,9)-COCH3,10)卤素，11)-C1J烷基 NHSO2R9,12)-SO2R9,13)-C1^ 烧基；c)1，2，4-噁二唑基，其被 R9、-CHF2、C1^2 烷基 OH 或-NR9Riq 取代，d)咪唑基，其任选被R9或-CF3取代，e)1，2，4-三唑-3-基，其任选被R9取代，f)噁唑基，其任选被R9或-CONH2取代，g)噻唑-2-基，其任选被R9取代，h)噻唑-4-基，其任选被-CH3取代， i)l，3，4-噻二唑-2-基，j)嘧啶基，其任选被-NH2取代，k)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基，1)吡嗪-2-基，其任选被C"烷基取代，m)哒嗪-3-基，η) 二氮杂萘-2-基，ο)喹唑啉-2-基，其任选被卤素取代，P) IH-吡咯并[2，3- β ]吡啶-6-基，q)喹啉-2-基，r)噁唑并吡啶-2-基，和s)苯并噁唑-2-基；R5为H;或R4与R5构成3至5个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，且其中 在所述杂环中的一个碳原子被R8单或二取代； R6为H或F ； R7 为 Cl ；R8 选自-F、-OH、-NHC (0) CH3 > -C (O)NH2, _CN、-C02H、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二 唑-3-基和四唑基，其中四唑基任选被Cy烷基取代； R9为H、C1^4烷基或C3_4环烷基，且 Rltl 为 H 或-CH3 ；或R9与Rki构成3至6个碳原子的饱和烃桥，其和与它们相连的N —起形成杂环，其中 在所述杂环中的一个碳原子任选被-OH单取代，或其中在所述杂环中的一个碳原子可任选 被-0-替换。
6.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中 R1选自-CN、-OCF3或嘧啶-5-基； R2选自(A)Cp2烷基，其任选被一个选自下列的基团所取代a)-OH,b)-CO2H,c)-CONH2,d)-OPO (0!1)2，和e)-OSO2 (OH)； R3为H;或R2与R3和与它们相连的碳一起形成环丙基或环己基环，其中在所述环己基环中的一个 碳原子被-NC (0) R9-或-SO2-替换；R4为环丙基，其被一个选自下列的基团所取代(A)吡啶-2-基，其任选被以下基团所取代a)-NHC (O)R9,b)-CH2NH2,b' )-CH2NHC(O)R9,c)-CH2NHSO2R9,d)-CO2H,e)-NR9R10,或f)-OR9 ；(B)哒嗪-3-基，(C)嘧啶-2-基，(D)二氮杂萘-2-基，(E)喹唑啉-2-基，其任选被氯取代，(F)IH-吡咯并[2，3- β ]吡啶-6-基，(G)2-异丙基-噁唑-4-基，(H)1-异丙基-IH-咪唑-4-基，或(I)噻唑-2-基； R5为 H;R6为H或F ； R7 为 Cl ；R9为H、-CH3或环丙基； R10 为 H 或-CH3。
7.权利要求1的化合物，其选自下表或任一前述化合物的可药用盐。
8.权利要求1的化合物，其选自下表 或任一前述化合物的可药用盐。
9.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和至少一种可药用载体或助剂。
10.权利要求1的化合物，其用作药物。
11.权利要求1的化合物，其用作治疗炎症或炎性症状的药物。
12.权利要求1的化合物，其用作治疗下述疾病的药物成人呼吸窘迫综合征、休克、氧 中毒、败血病所续发的多器官损伤综合征、创伤所续发的多器官损伤综合征、由于心肺转流 术所致的组织再灌注损伤、心肌梗塞、急性肾小球肾炎、脉管炎、反应性关节炎、具有急性炎 性成分的皮肤病、中风、热损伤、血液透析、白细胞清除术、坏死性小肠结肠炎或输注粒细胞 相关的综合征、牛皮癣、器官/组织移植排斥、移植物抗宿主反应、自身免疫性疾病、雷诺综 合征、自身免疫性甲状腺炎、皮肤炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、 葡萄膜炎、炎性肠病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎或系统性红斑狼疮或哮喘。
全文摘要
6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羧酸酰胺的衍生物对CAM与白细胞整合素的相互作用显示良好的抑制作用，且因此可用于治疗炎性疾病。
文档编号C07D487/04GK101889011SQ200880118561
公开日2010年11月17日 申请日期2008年11月20日 优先权日2007年11月29日
发明者乔格·M·班特津, 乔舒亚·C·霍兰, 于辉, 于阳, 亚历山大·希姆-雷瑟, 克雷格·A·米勒, 刘为民, 勒内·M·勒谬克斯, 史蒂文·R·布鲁尼特, 安东尼奥·J·D·M·巴波萨, 尼尔·莫斯, 布莱恩·麦基宾, 德里克·科根, 熊照明, 詹妮弗·A·科瓦尔斯基, 迈克尔·D·洛勒, 陈志东, 马特·A·钱茨, 高东红 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司