用作激酶活性调节剂的新颖的咪唑-哌啶基衍生物的制作方法
【专利说明】用作激酶活性调节剂的新颖的咪唑-脈啶基衍生物
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年11月16日提交的美国专利申请号61/727, 250的优先权，其 内容全部纳入此处作为参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及一系列可用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病诸如癌症的咪唑-哌 啶胺化合物。本发明还包括所述化合物在治疗哺乳动物尤其是人的过度增殖性疾病的用 途，以及包含所述化合物的药物组合物。
[0004] 发明背景
[0005] 蛋白激酶组成一大族担负细胞内多种信号转导过程控制的结构相关酶（Hardie， G.和Hanks，S. (1995)TheProteinKinaseFactsBook.I和II，AcademicPress，San Diego,CA)。通过它们磷酸化的底物（例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等）， 可将激酶分成多族。已确定了一般对应于这些激酶各族的序列模体（例如，Hanks，S.K.， Hunter，T.，FASEBJ.，9 :576-596(1995) ;Knighton，等人，Science，253 :407-414(1991); Hiles等人，Cell，70 :419-429 (1992);Kunz等人，Cell，73 :585-596 (1993); Garcia-Bustos，等人，EMBOJ.，13 :2352-2361 (1994)) 〇
[0006] 蛋白激酶可由其调节机制表征。这些机制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶转 磷酸作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作 用。单个蛋白激酶可由多于一种机制调节。
[0007] 通过将磷酸基团加到靶蛋白，激酶可调节很多不同的细胞过程，包括但不限于增 殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译及其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当能够调 节或调整靶蛋白生物功能的分子通断开关。靶蛋白的磷酸化响应于多种胞外信号（激素、 神经递质、生长和分化因子等）、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适合的蛋白激酶 在信号传导通路中起作用以活化或钝化（直接或间接）例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞 骨架蛋白、离子通道或栗或转录因子。由蛋白磷酸化控制缺陷导致的不受控的信号传导涉 及多种疾病，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和 病症及血管生成。
[0008] 蛋白激酶70S6K，即70kDa核糖体蛋白激酶p70S6K(也称为SK6、p70/p85S6激 酶、p70/p85核糖体S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亚家族的成员。p70S6K是丝氨 酸-苏氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶（PI3K) /AKT通路的组成部分。p70S6K为PI3K的 下游部分，且通过响应多种有丝分裂原、激素和生长因子在多个位点的磷酸化而被激活。由 于雷帕霉素起到抑制P70S6K活性的作用，p70S6K活性也受包含mTOR的复合物（T0RC1)的 控制。P70S6K通过PI3K下游靶点AKT和PKCG调节。Akt直接磷酸化并钝化TSC2,由此激 活mTOR。此外，对于被渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的p70S6K的突变体等位基因的 研究表明PI3K通路可以不依赖mTOR活性的调节而对p70S6K产生作用。
[0009] 酶P70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化而调控蛋白合成。S6磷酸化与翻译装置 (translationalapparatus)的mRNA编码组件的翻译的增加相关，所述翻译装置包括核糖 体蛋白和翻译延伸因子（其表达增加对细胞生长和增殖是必不可少的）。这些mRNA在其 5'转录起始端（称为5'TOP)包含寡嘧啶片段，已证明这对于其在翻译水平的调节是必不可 少的。
[0010] 除了参与翻译之外，P70S6K激活还涉及细胞周期控制、神经细胞分化、在肿瘤转移 中重要的细胞运动性和细胞响应的调节、免疫应答和组织修复。P70S6K抗体破坏了大鼠成 纤维细胞进入S期所驱动的促有丝分裂响应，这就表明了p70S6K功能在细胞周期中从Gl 期至S期的进程中是必不可少的。此外，已经确定在细胞周期的Gl期至S期雷帕霉素对细 胞周期增殖的抑制是其抑制生成过度磷酸化的激活形式的P70S6K的结果。
[0011]P70S6K肿瘤细胞增殖和保护细胞免于细胞凋亡中的作用受到支持，这是基于 其在肿瘤组织中参与生长因子受体信号转导、过表达和激活。例如，RNA印迹分析和蛋 白质印迹分析表明，PS6K基因的扩增分别伴有mRNA和蛋白质表达的相应增加（Cancer Res. (1999) 59 :1408-11-PS6K在乳腺癌中定位于染色体区17q23及其扩增的测定 (LocalizationofPS6KtoChromosomalRegion17q23andDeterminationofIts AmplificationinBreastCancer))〇
[0012] 染色体17q23在以下肿瘤和癌症中扩增：高达20%的原发性乳腺肿瘤、87%含有 BRCA2突变的乳腺肿瘤和50%含有BRCAl突变的肿瘤以及其它癌症类型，例如胰腺癌、膀 月光癌和成神经细胞瘤（参见M.Barlund，0?Monni，J.Kononen，R.Cornelison，J.Torhorst， G.Sauter，0.-P.Kallioniemi和KallioniemiA.，CancerRes.，2000,60:5340_5346)。研 究表明，17q23在乳腺癌中的扩增涉及PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因（CancerRes. (2000) :60,第 5371-5375 页）。
[0013] P70S6K基因已被鉴定为这些部位扩增和过表达的靶点，并且观察到扩增和预后 不良之间在统计上显着相关。在用上游激酶mTOR的抑制剂CCI-779(雷帕霉素酯）治疗 的肾癌患者中，观察到P70S6K激活的临床抑制。据报道，疾病进程和p70S6K活性抑制之 间有显着的线性相关性。在响应能量应激时肿瘤抑制因子LKBl激活AMPK，AMPK磷酸化 TSC1/2复合物，并使得其钝化mT0R/p70S6K通路。LKBl中的突变引起波伊茨-耶格综合 征（Peutz-JegherssyndromePJS)，患有PJS的患者发展为的癌症可能性是一般人群的15 倍。此外，1/3的肺腺癌潜伏有未激活的LKBl突变。p70S6K涉及代谢疾病和障碍。据报道， 缺乏P70S6K避免患年龄和饮食诱发的肥胖症并同时提高胰岛素敏感性。基于这些发现，支 持了P70S6K在肥胖症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖、高氨基酸血症和高脂血 症等代谢疾病和障碍中的作用。
[0014] 在W003/064397、W004/092154、W005/054237、W005/056014、W005/033086、 W005/117909、W005/039506、W006/120573、W006/136821、W006/071819、W006/131835、 TO08/140947、TO10/056563、TO10/093419、TO12/013282、W012/016001 以及W012/069146 中 公开了被描述为适于抑制P70S6K的化合物。
【发明内容】
[0015] 本发明提供通式I所示的化合物，其可用于治疗与P70S6K相关的疾病。
[0016] 本发明的目的是提供调节激酶活性的新化合物。该蛋白激酶调节包括但不限于 P70S6K抑制和AKT抑制，其用于治疗过度增殖性疾病，尤其是与以上提及的蛋白激酶的活 动过度相关的那些，诸如哺乳动物中的癌症，所述化合物在活性以及溶解度、代谢清除率和 生物利用度特性方面具有优良的药理性质。
[0017] 因此，本发明提供了新的咪唑-哌啶基衍生物及其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂 化物、互变异构体或立体异构体，包括它们以所有比例混合的混合物，这些化合物都是激酶 抑制剂且可用于治疗以上提及的疾病。
[0018] 本发明涉及通式（I)化合物及其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、互变异构体 或立体异构体，包括它们以所有比例混合的混合物，
[0019]
[0020] 式中：
[0021] X1 是N或者CH，
[0022] X2 是CH2或者NH，
[0023] X3 是CH2或者C0，
[0024] X4 是 0、CH2或者NH，
[0025] R1是Ar、Het或者是具有1-10个碳原子的无支链的或有支链的烷基，每个所述基 团被 1-6 个Hal、A、苯基、CON(R3)2、C00R3、NHC0A、NHS02A、CH0、C0A、SO2N(R3)2、S02A、[C(R3)2] P0R3、[C(R3) 2]P-N(R3) 2和 / 或[C(R3) 2]P-CN取代；
[0026] R2是[以的山他^或者八，
[0027] R3是H或者是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
[0028] Ar是苯基，所述苯基未被取代或被Hal、A、苯基、C0N(R3)2、C00R3、NHCOA、NHS02A、 CH0、C0A、S02N(R3)2、S02A、[C(R3)2]P0R3、[C(R3)2]p-N(R3)JP/ 或[C(R3)2]P-CN单取代、二取 代或三取代，
[0029] Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻 唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲 唑基或者喹啉基，所述基团未被取代或被Hal、A、[C(R3)2]p0R3、[C(R3)2]P-N(R3)2、N02、CN、 [C(R3)2]pC00R3、C0N(R3)2、NR3C0A、NR3S02A、S02N(R3)2、S(O)nA和 / 或 0[C(R3)2]qN(R3)2单取 代、二取代或三取代，
[0030] Het1是二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢 吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉 基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1，3]二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、吡啶基或者哌嗪基，所述 基团未被取代或被A单取代或二取代，
[0031] A是具有1-10个碳原子的无支链的或有支链的烷基，其中1个或2个非相邻的 CH-和/或CH2-基团可以被N-、0-和/或S-原子所替代，且其中1-7个H原子可以被F、 Cl或者Cyc所替代，
[0032] Cyc是具有3-7个碳原子的环状烷基，
[0033]Hal是F、Cl、Br或者I，
[0034] 每个m独立地是0、1或者2，
[0035] 每個n獨立地是0、1或者2，
[0036] 每個p獨立地是0、1、2、3或者4，
[0037] 每個q獨立地是2、3或者4，
[0038] 条件是，不包括以下化合物，其中化合物中的X2=NH，X3=CO和n= 0。
[0039] 本发明还涉及这些化合物的光学活性形式（立体异构体）、对映异构体、外消旋 体、非对映异构体以及水合物和溶剂化物。
[0040] 本发明还涉及通式I所示化合物的盐的溶剂化物，例如盐酸盐的单水合物或双水 合物。
[0041] 此外，本发明涉及通式I所示化合物的药学上可接受的衍生物。
[0042] 术语"化合物的溶剂化物"用来表示这些化合物与惰性溶剂分子由于彼此引力作 用而形成的加合物。溶剂化物是，例如，单水合物或双水合物或醇化物。
[0043] 术语"药学上可接受的衍生物"用来表示，例如，本发明的化合物的盐类和所谓的 前体药物化合物。
[0044] 除非另有指明，此处所用的术语"前体药物"用来表示通式I化合物的衍生物，其 在生物条件下（体内或体外）能够水解、氧化或通过其它反应来提供活性化合物，尤其是通 式I化合物的衍生物。前体药物的例子包括但不限于：包含可生物水解部分的通式I化合 物的衍生物和代谢物，其中可生物水解部分例如是可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可 生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸盐、可生物水解的酰脲、以及可生物水解的磷酸 盐类似物。在某些实施例中，含有羧酸官能团的化合物的前体药物是羧酸的低烷基酯。将分 子中的任一羧酸部分酯化，可方便地形成羧酸酯。前体药物一般通过已知的方法制备，例如 Burger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery(第六版）（DonaldJ.Abrahamed.， 2001，Wiley)以及DesignandApplicationofProdrugs(H.Bundgaard1985 版，Harwood AcademicPublishersGmfh)描述的那些方法制备。
[0045] 用语"有效量"表示可引起组织、系统、动物或人体产生一种例如研究人员或医生 所寻求或期望的生物学或医学反应的药物或药物活性成分的量。
[0046] 此外，用语"治疗有效量"表示与未接受此量的相应患者相比，该量产生如下结 果：
[0047] 治疗改善，治愈，预防或消除疾病、综合征、疾病状况、患者主诉、病变或副作用或 也减缓疾病、主诉或病变的进程。
[0048] 用语"治疗有效量"也涵盖了对增进正常生理功能有效的量。
[0049] 本发明也涉及通式I化合物的混合物的用途，例如两种非对映体的混合物，例如 混合比例为 1 :1，1 :2,1 :3,1 :4,1 :5,1 :10,1 :100 或 1 :1000。
[0050] 这些混合物特别优选立体异构体化合物的混合物。
[0051] "互变异构体"指的是彼此保持平衡状态的化合物的异构形式。异构形式的浓度取 决于化合物所处的环境，例如，视乎化合物是固体或者处于有机溶液或水溶液中，异构形式 的浓度可以不同。
[0052] 本发明的化合物的代谢产物也落入本发明的范围之内。
[0053] 当本发明化合物或其前体药物的互变异构（例如，酮-烯醇互变异构）现象存在 时，既要求保护它们分别的单个形式（例如，酮或烯醇形式），也要求保护其任意比例的混 合物。这同样适用于它们的立体异构体，例如，对映异构体、顺/反异构体、构象异构体等。 如有需要，异构体可根据本领域已知的方法（例如液相色谱法）分离。这同样适用于它们 的对映异构体，例如，采用手性固定相分离。此外，对映异构体可通过转化为非对映异构体 进行分离，即与对映异构纯的辅助化合物偶连，随后分离所得的非对映异构体并裂解辅助 残基。或者，本发明化合物的任何对映异构体可用光学纯原料由立体选择性合成获得。
[0054] 术语"取代的"指的是被上述取代基执行的取代，除非另有说明，可进行多个不同 程度的取代。
[0055] 这些化合物的全部生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物、盐的溶剂化物以及立 体异构体，包括其所有比例的混合物也符合本发明。
[0056] 本发明涉及通式I的化合物及其盐，并涉及制备通式（I)化合物、其药学可用盐、 溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
[0057] a)通式（II)所示的化合物，
[0058]
[0059] 式中，乂13233、乂4和11具有通式1中指明的含义，
[0060] 与通式（III)所示的化合物反应，
[0061]
[0062] 式中，R1和R2具有通式I中指明的含义，
[0063] 或者
[0064]b)为制备通式I所示的化合物，式中X3是CO且X4是NH，
[0065] 使通式（IV)所示的化合物进行环化反应，
[0066]
[0067] 式中，R1Ud2和n具有通式I中指明的含义，并且A'是含有1、2、3、或4个碳 原子的烷基。
[0068] 和 / 或
[0069] 将通式（I)化合物的碱或酸转换为它们的一种盐。
[0070] 在上下文中，基团1^^、乂2、乂3、#和11具有与通式1下标明的意义相同的定义， 除非另有明确规定。
[0071] "A"表示烷基，是无支链（直链）或支链的，且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳 原子。A较佳为表示甲基，还可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，也 可以是戊基、1 _，2_或3_甲基丁基、1，1_，1，2_或2, 2_二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1_， 2_，3_ 或 4_ 甲基戊基、1，1_，1，2_，1，3_，2, 2_，2, 3_ 或 3, 3_ 二甲基丁基、1_ 或 2_ 乙基丁基、 1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2, 2-三甲基丙基，更优选地为例 如三氟甲基。
[0072] 特别优选的是，"A"表示含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选自甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三 氣乙基。
[0073] 此外 "A" 表示例如CH20CH3、CH2CH20H、0CH2CH2NH2、CH2NHCH2SNHCH2CH3。
[0074]Cyc较佳地表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基。
[0075] X1较佳地表示N或CH，更优选地为N。
[0076] X2较佳地表示CH2或NH，更优选地为NH。
[0077]R3较佳地表示H或含有1、2、3或4个碳原子的烷基，更优选地为H或甲基。
[0078] Ar表示例如邻、间、对位-甲苯基，邻、间、对位-乙苯基，邻、间、对位-丙苯基， 邻、间、对位-异丙苯基，邻、间、对位-叔丁苯基，邻、间、对位-羟基苯基，邻、间、对位-硝 基苯基，邻、间、对位-氨基苯基，邻、间、对位-(N-甲基氨基）苯基，邻、间、对位-(N-甲基 氨基羰基）苯基，邻、间、对位-甲氧基苯基，邻、间、对位-乙氧基苯基，邻、间、对位-乙氧 基羰基苯基，邻、间、对位-(N，N-二甲基氨基）苯基，邻、间、对位-(N，N-二甲基氨基羰基） 苯基，邻、间、对位-(乙基氨基）苯基，邻、间、对位_(N，N-二乙基氨基）苯基，邻、间、对 位-氟代苯基，邻、间、对位-溴代苯基，邻、间、对位-氯代苯基，邻、间、对位_ (甲基磺酰胺 基）苯基，邻、间、对位-(甲基磺酰基）苯基，邻、间、对位-氰基苯基，邻、间、对位-羧酸基 苯基，邻、间、对位-甲氧基羰基苯基，邻、间、对位-甲酰基苯基，邻、间、对位-乙酰基苯基， 邻、间、对位-氨基磺酰基苯基，邻、间、对位-[2-(吗啉-4-基）乙氧基]苯基，邻、间、对 位 -[3_ (N,N-二乙基氛基）丙氧基]苯基，还优选2, 3_，2, 4_，2, 5_，2, 6_，3, 4_或3, 5_二氣 代苯基，2, 3_，2, 4_，2, 5_，2, 6_，3, 4-或 3, 5-二氯代苯基，2, 4_，2, 5_，2, 6_，3, 4-或 3, 5-二 溴代苯基，2, 3_，2, 4_，2, 5_，2, 6_，3, 4-或3, 5-二硝基苯基，2, 5-或3, 4-二甲氧基苯基， 3-哨基-4_氯代苯基，3-氨基_4_氯代-，2-氨基_3_氯代-，2-氨基_4_氯代-，2-氨 基-5-氯代-或2-氨基-6-氯代苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二 甲基氨基苯基，2, 3-二氨基苯基，2, 3, 4_，2, 3, 5_，2, 3, 6_，2, 4, 6-或3, 4, 5-三氯苯基， 2, 4, 6_二甲氧基苯基，2_羟基_3, 5_二氣代苯基，对位鹏代苯基，3, 6_二氣代_4_氛基-苯 基，4-氣-3_氣代苯基，2_氣_4_漠苯基，2, 5_二氣_4_漠苯基，3_漠_6_甲氧基苯基， 3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯 基，3_氣_4_乙醜氛基苯基，或2, 5_二甲基_4_氣代苯基。
[0079] 优选的是，Ar表示苯基，所述苯基是未取代的或者被Hal和/或A单取代或二取 代。
[0080] 特别优选的是，Ar表示4-氟-3-三氟甲基-苯基。
[0081] Het优选地表示吡啶基或嘧啶基，上述每个基团是未取代的或者被Hal和/或A单 取代。
[0082] Het1优选地表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基或哌啶基。
[0083] Hal优选地表示F、Cl或Br，但也可以是I，特别优选是F或Cl。
[0084] 在整个本发明中，对于所有不止出现一次的所有基团，可以是同样的或不同的，即 它们是相互独立的。
[0085] 通式I所示的化合物可以有一个或多个手性中心，因此可以不同的立体异构体形 式出现。通式I涵盖了所有这些形式。
[0086] 因此，本发明特别涉及的是通式I的化合物，其中至少一个上述基团具有如上所 示的优选意义。化合物的某些优选基团可用以下子结构式Ia到Ie表示，它们符合通式I， 并且在没有指定更详细的含义时这些基团具有如通式I下所指定的意义，但是在
[0087] Ia中R3是H或甲基；
[0088] Ib中Ar是苯基，所述苯基未被取代或者被Hal和/或A单取代或二取代；
[0089] Ic中Het是吡啶基或者嘧啶基，上述每个基团是未取代的或者被A单取代；
[0090] Id中Het1是吡咯烷基、氮杂环丁烷基或者哌啶基；
[0091] Ie中X1 是N或者CH，
[0092] X2是CH2或者NH，
[0093] X3是CH2或者C0，
[0094] X4是 0、CH2或者NH，
[0095] R1是Ar或Het，或者是具有1-10个碳原子的无支链的或有支链的烷基，每个所述 基团被1-6个Hal取代；
[0096]R2是[C(R3) 2]pHet1 或者A，
[0097] R3是H或者甲基，
[0098] Ar是苯基，所述苯基未被取代或被Hal和/或A单取代或二取代，
[0099] Het是吡啶基或者嘧啶基，所述每个基团未被取代或被A单取代，
[0100] Het1是吡咯烷基、氮杂环丁烷基或者哌啶基，
[0101]A是具有1-10个碳原子的无支链的或有支链的烷基，其中1个或2个非相邻的CH-和/或CH2-基团可以被N-和/或0-原子所替代，且其中1-7个H原子可以被F、Cl或 者Cyc所替代，
[0102] Cyc是具有3-7个碳原子的环状烷基，
[0103] Hal是F、Cl、Br或者I，
[0104] 每个n独立地是0或者1，
[0105] 每个p独立地是0、1、2、3或者4 ;
[0106] 及其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比 例混合的混合物，
[0107] 条件是，不包括以下化合物，其中X2=NH，X3=CO且n= 0。
[0108] 在某些实施例中，本发明提供此处所给出的任一通式所示的化合物，其中R1选自 以下组内：cf3、
[0111] 在某些实施例中，本发明提供通式I-f所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物、盐的溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例混合的混合物，
[0112]
[0113] 式中，R1和R2如上所定义。
[0114] 在某些实施例中，本发明提供通式I-g所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物、盐的溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例混合的混合物，
[0115]
[0116] 式中，R1和R2如上所定义。
[0117] 在某些实施例中，本发明提供通式I-h所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物、盐的溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例混合的混合物，
[0118]
[0119] 式中，R1和R2如上所定义。
[0120] 在某些实施例中，本发明提供通式I_i所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物、盐的溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例混合的混合物，
[0121]
[0122] 式中，R1和R2如上所定义。
[0123] 在某些实施例中，本发明提供通式I_j所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物、盐的溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例混合的混合物，
[0124]
[0125] 式中，R1和R2如上所定义。
[0126] 在某些实施例中，本发明提供此处所给出的通式I_k所示的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比例混合 的混合物，
[0127]
[0128] 式中，R1和R2如上所定义。
[0129] 在某些实施例中，本发明提供通式I_f至I_k中任一通式所示的化合物，其中R1选 自以下组内：CF3、
[0131] 通式I化合物及其合成用的起始原料，按照文献所述，由已知的方法（例如 标准的著作，如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[有机化学方法]， Georg-Thieme-Verlag，斯图加特），在已知的并适合上述反应的反应条件下进行制备。也可 以使用本身已知但在本说明书中没有更详细提及的变体。
[0132] 通式II与通式III所示的化合物通常是已知的。如果是新颖的，那么也可以由本 身已知的方法制备。
[0133] 也可以将通式II化合物与通式III化合物反应来制备通式I所示的化合物。
[0134] 在本领域技术人员所公知的适于反应的条件下进行反应。
[0135] 根据采取的反应条件，反应时间一般为几分钟至14天之间，反应温度在0°C和 160°C之间，通常为20°C和150°C之间，优选约60°C和约140°C之间。
[0136] 通常，在酸结合剂存在下进行反应，酸结合剂优选是有机碱例如DIPEA、三乙胺、二 甲基苯胺、吡啶或喹啉。
[0137] 有利的是碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属 的弱酸的另一种盐，优选是钾、钠、钙或铯。
[0138] 合适的惰性溶剂的例子有：烃类，如正己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃， 如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙 醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃（THF)或二氧六环；乙二醇醚，如乙二 醇单甲醚或单乙醚或乙二醇二甲醚（diglyme);酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基 乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF);腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜（DMSO);二硫化碳；羧酸， 如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或上述溶剂的混合 物。特别优选的是DMF、DMSO或NMP。
[0139] 此外，较佳地可以通过环化通式IV所示的化合物获得通式I所示的化合物。通常 在本领域技术人员所公知的适于