一种盐酸左旋米那普仑的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种盐酸左旋米那普伦的制备方法，本发明提供的制备方法，通过具有式(II)结构的化合物与碱混合反应，得到混合液；然后再向得到的混合液中加入酸反应，得到式(III)结构的化合物；最后将式(III)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普伦，其中，通过在式(II)化合物转化为式(III)化合物的过程中采用先与碱反应再与酸反应达到脱去邻苯二甲酸的目的，不仅使得得到的产物纯度高，而且收率高。
【专利说明】
-种盐酸左旋米那普仑的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及药物合成领域，尤其设及一种盐酸左旋米那普仑的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸左旋米那普仑化日￥〇111；[1]1日(^9拘]1而化〇证1〇1'1(1日），结构式如式（1)所示，化 学名称为（lS，2R)-2-(氨甲基)-N，N-二乙基-1-苯基-环丙甲酯胺盐酸盐，
[0003]
[0004] 盐酸左旋米那普仑是由森林实验室(Forest Laboratories)与皮埃尔-法布尔药 剂公司（Pierre Fabre Medicament)联合研制的新型SNRI类药物用于治疗成人重型抑郁障 碍，运也是经抑A批准在美国上市的第四种5-径色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
[0005] 盐酸左旋米那普仑中含有两个手性中屯、，目前，制备运类含有手性中屯、的分子有 不对称拆分和不对称合成两种方法;其中，通过采用光学活性的酸进行拆分的报道比较多， 如:W02015092502A1报道了采用N-保护苯甘氨酸作为拆分试剂在异丙醇中对消旋的米那普 仑进行了拆分;CN 101195583 B报道了采用径基苯甲酸衍生物保护的酒石酸作为拆分试剂 在异丙醇中对消旋的米那普仑进行了拆分。运些方法虽然可W得到较高光学纯度的米那普 仑，但由于运类方法由于是对外消旋体进行拆分，所W最高的收率也只有50%，占50%右旋 米那普林要丢弃，从工业化成本和绿色节约环保的角度来看并不是一个很好的选择。
[0006] 对于不对称合成法制备盐酸左旋米那普仑也有报道，如文献CN103601652A报道了 一条W消旋顺1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酬为起始原料，在醇溶液中与二氯亚讽开 环反应得到顺-2-氯甲基-1-苯基环丙甲酸甲醋，后与叠氮化钢反应得到顺-2-叠氮甲基-1- 苯基环丙甲酸甲醋，水解后与二乙胺反应得到顺-N，N-二乙基-2-叠氮甲基-1-苯基环丙甲 酷胺，最后还原得到消旋的米那普仑。如果起始原料改用（1S，5R)-1-苯基-3-氧杂双环 [3.1.0]己-2-酬用同样的方法可W得到左旋米那仑，然后成盐得到盐酸米那普仑，合成路 线如下：
[0007]
[000引此合成路线最大的问题是使用到了易爆炸的叠氮化物，安全风险较高不适合工业 放大过程中。
[0009] 专利CN102300840 A报道了 W苯乙腊和R-环氧氯丙烷为起始原料，甲苯为溶剂一 锅法合成盐酸左旋米那普仑的方法，其合成方法如下：
[0010]
[0011] 该合成方法原料易得，也没有易燃易爆的原料，而且收率高，是合成左旋米那普仑 最好的路线，但是在使用A1C13开环的步骤中分相很慢而且有大量的含侣废水产生，且脱去 邻苯二甲酸的过程中使用了大量的乙醇胺，使得脱保护得到的左旋米那普仑中容易有乙醇 胺的残留，增加了左旋米那普仑的纯化难度。
【发明内容】
[0012] 有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种盐酸左旋米那普仑的制备方 法，本发明提供的方法得到的盐酸左旋米那普仑纯度高，且制备方法简单。
[0013] 本发明提供了一种盐酸左旋米那普仑的制备方法，包括：
[0014] 1)将具有式(II)结构的化合物与碱混合反应，得到混合液；
[0015]
[0016] 2)向得到的混合液中加入酸反应，得到式(III)结构的化合物；
[0017]
[0018] 3)将式(III)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普伦。
[0019] 优选的，所述步骤1)中的碱为氨氧化钢、氨氧化钟和碳酸钟中的一种或几种。
[0020] 优选的，所述步骤1)反应的溫度为30~120°C。
[0021] 优选的，所述步骤1)反应的溶剂为水和极性溶剂混合的混合溶剂或水。
[0022] 优选的，所述步骤2)中的酸为硫酸、盐酸、横酸和对甲苯横酸中的一种或几种。
[0023] 优选的，所述步骤2)反应的溫度为30~120°C。
[0024] 优选的，所述具有式(II)结构的化合物按照W下方法制备得到：
[0025] 将具有式(IV)结构的化合物转化为具有式(II)结构的化合物；
[0026]
[0027] 优选的，所述步骤具体为：
[0028] a)将具有式(IV)结构的化合物转化具有式(V)结构的化合物；
[0029]
[0030] 其中，所述X为(：1，8'，]^5〇3，口-(：出〔6此8〇3或(：的5〇3;
[0031] b)将具有式(V)结构的化合物转化为具有式(II)结构的化合物。
[0032] 优选的，所述具有式(IV)结构的化合物按照W下方法制备得到：
[0033] 将式(VI)结构的化合物与二乙胺在Ξ乙胺催化作用下制备得到具有式（IV)结构 的化合物；
[0034]
[0035] 优选的，所述式(VI)结构的化合物与所述Ξ乙胺的摩尔比为1: (1~10)。
[0036] 与现有技术相比，本发明提供了一种盐酸左旋米那普伦的制备方法，本发明提供 的制备方法，通过具有式(II)结构的化合物与碱混合反应，得到混合液;然后再向得到的混 合液中加入酸反应，得到式(III)结构的化合物;最后将式(III)结构的化合物成盐，得到盐 酸左旋米那普伦，其中，通过在式(II)化合物转化为式(III)化合物的过程中采用先与碱反 应再与酸反应达到脱去邻苯二甲酸的目的，不仅使得得到的产物纯度高，而且收率高。实验 结果表明，本发明提供的方法总收率可达87%，且纯度大于99.5%。
【具体实施方式】
[0037] 本发明提供了一种盐酸左旋米那普仑的制备方法，包括：
[0038] 1)将具有式(II)结构的化合物与碱混合反应，得到混合液；
[0039]
[0040] 2)向得到的混合液中加入酸反应，得到式(III)结构的化合物；
[0041]
[0042] 3)将式(III)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普伦。
[0043] 按照本发明，本发明将具有式(II)结构的化合物与碱混合反应，得到混合液;所述 碱优选为氨氧化钢、氨氧化钟和碳酸钟中的一种或几种，更优选为氨氧化钢或氨氧化钟;所 述碱优选为碱的水溶液，所述碱的水溶液的浓度优选为20~40wt %，更优选为30~35wt % ; 所述反应的溶剂优选为水和极性溶剂混合的混合溶剂或水，其中，所述极性溶剂优选为甲 醇、乙醇、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺和N-甲基化咯烧酬中的一种或几种，所述 反应的溶剂更优选为水;所述式（II)结构的化合物与所述碱的摩尔比为1:(1.5~5)，更优 选为1: (2~3);所述反应的溫度优选30~120°C，更优选为40~100°C，最优选为50~90°C， 最优选为65~80°C ;所述反应的时间为1.5~3小时，更优选为2~2.5小时。
[0044] 本发明中，所述具有式(II)结构的化合物按照W下方法制备得到：
[0045] 将具有式(IV)结构的化合物转化为具有式(II)结构的化合物；
[0046]
[0047] 具体的，本发明首先将具有式(IV)结构的化合物转化具有式(V)结构的化合物；
[004引
[0049] 其中，所述X为(：1，8'，]^5〇3，口-(：出〔6此8〇3或〔尸35〇3;
[0050] 然后将具有式(V)结构的化合物转化为具有式(II)结构的化合物。
[0051] 其中，将具有式（IV)结构的化合物转化具有式(V)结构的化合物;具体的，本发明 将具有式(IV)结构的化合物与活化剂反应，得到具有式(IV)结构的化合物;其中，所述反应 的溶剂优选为二氯甲烧、甲苯或二甲苯，更优选为二氯甲烧;所述活化试剂优选为二氯亚 讽、Ξ漠化憐、甲横酷氯、对甲苯横酷氯或Ξ氣甲横酸酢。
[0052] 本发明中，本发明将具有式(V)结构的化合物与邻苯二甲酯亚胺钟反应，得到具有 式（II)结构的化合物；其中，所述反应的溶剂优选为N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷 胺、二甲基亚讽、N-甲基化咯烧酬、二氯甲烧、四氨巧喃、乙酸、甲基四氨巧喃、甲基叔下基 酸、甲苯、二甲苯和二甲硫酸中的一种或几种，更优选为二氯甲烧;本发明对反应的溫度没 有特殊限制，使反应体系回流即可。
[0053] 本发明中，所述具有式(IV)结构的化合物优选按照W下方法制备得到：
[0054] 将具有式(VI)结构的化合物转化为具有式(IV)结构的化合物；
[0化5] 〇
[0056] 本发明中，所述具有式(V)结构的化合物优选按照W下方法制备得到：
[0057] 将式(VI)结构的化合物与二乙胺在Ξ乙胺催化作用下制备得到具有式(V)结构的 化合物；
[0化引
[0059] 具体的，将式(VI)结构的化合物与二乙胺在Ξ乙胺催化作用下制备得到具有式 (V)结构的化合物;其中，所述式(VI)结构的化合物与所述Ξ乙胺的摩尔比优选为1:(1~ 10)，更优选为1: (2~6)，最优选为1: (3~4);所述反应的溶剂优选为非质子性溶剂或无溶 剂，所述非质子性溶剂优选为N，N-二甲基甲酯胺，N，N-二甲基乙酷胺，二氯甲烧，甲苯，二甲 苯，更优选为反应无溶剂;所述反应的溫度优选为50~175°C，更优选为60~140°C，最优选 为90~120°C;所述反应的时间优选为10~30小时，更优选为16~25小时;反应结束后，本发 明通过蒸馈除将反应液中的二乙胺和Ξ乙胺除去，蒸至没有液体是，再加入与Ξ乙胺等体 积的二氯甲烧，然后蒸馈尽可能把残留的二乙胺出去，得到油状物，直接用于后续反应。
[0060] 按照本发明，本发明向得到的混合液中加入酸反应，得到式（III)结构的化合物， 其中，所述酸优选为硫酸、盐酸、横酸和对甲苯横酸中的一种或几种，更优选为硫酸;所述硫 酸优选为浓度为10~40wt %硫酸水溶液，更优选为20~30wt %的硫酸水溶液;所述式（II) 结构的化合物与所述酸的摩尔比为1: (1~4)，更优选为1: (2~3);所述反应的溫度优选为 30~120°C，更优选为40~100°C，最优选为50~90°C，最优选为65~80°C ;所述反应的时间 为2~5小时，更优选为3~4小时。
[0061] 本发明中，反应完毕后，本发明优选还将反应液用碱调节抑至8~9,然后加入醋酸 异丙醋，得含有左旋米那普仑的醋酸异丙醋溶液，可直接用于成盐反应。
[0062] 按照本发明，本发明将式（III)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普伦;所述 成盐是的溶剂为醋酸异丙醋，所用盐为氯化氨气体;本发明对成盐的方法没有特殊要求，本 领域技术人员根据本领域公知常识选择合适的方法成盐即可。
[0063] 本发明提供了一种盐酸左旋米那普伦的制备方法，本发明提供的制备方法，通过 具有式（II)结构的化合物与碱混合反应，得到混合液;然后再向得到的混合液中加入酸反 应，得到式（III)结构的化合物;最后将式（III)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普 伦，其中，通过在式(II)化合物转化为式（III)化合物的过程中采用先与碱反应再与酸反应 达到脱去邻苯二甲酸的目的，不仅使得得到的产物纯度高，而且收率高。
[0064] 下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施 例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。
[00化]实施例1
[0066] a)(lS，2R)-N，N-二乙基-2-径甲基-1-苯基环丙甲酯胺(式（IV))的制备
[0067] Ξ 乙胺（80.80g，0.80mol)，二乙胺（59.20邑，0.4〇111〇1)，（15,51〇-1-苯基-3-氧杂双 环[3.1.0 ]己-2-酬(34.82g，0.20mo 1)加入到lOOOmL高压不诱钢反应蓋，关闭阀口然后加热 到 140°C，反应16小时，降溫转移到500mL具有机械揽拌的Ξ口瓶，先在60°C蒸馈，然后在90 °C蒸馈得到栋色油状物，降溫加入二氯甲烧（llOmL)，先在50°C蒸馈，然后在90°C蒸馈得到 栋色油状物，降溫加入二氯甲烧（llOmL)得到αS，2R)-N，N-二乙基-2-?甲基-1-苯基环丙 甲酯胺的二氯甲烧溶液直接用于下步；
[0068] b)(lS，2R)-N，N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基环丙甲酯胺(式(V))的制备
[0069] 500mL具有机械揽拌的Ξ口瓶，加入上一步的（1S，2R)-N，N-二乙基-2-径甲基-1- 苯基环丙甲酯胺的二氯甲烧溶液，慢慢滴入二氯亚讽(28.55g，0.24mol)并控制溫度低于30 °C，滴完后在室溫揽拌2小时，50°C蒸馈得栋色液体，然后加入二氯甲烧ai0mL)，5(TC蒸馈 得栋色液体，再加入二氯甲烧（llOmL)得（1S，2R)-N，N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基环丙甲 酷胺二氯甲烧溶液直接用于下步；
[0070] c)αS，2R)-N，N-二乙基-2-邻苯二甲酯亚胺甲基-1-苯基环丙甲酯胺(式（II))的 制备
[0071] 500mL具有机械揽拌的Ξ口瓶，加入上述（1S，2R)-N，N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯 基环丙甲酯胺二氯甲烧溶和邻苯二甲酯亚胺钟(40.75g，0.22mol)，然后回流16小时，过滤， 50°C蒸馈出二氯甲烧(90ml)，加入水（lOOmL)，继续蒸馈当没有溶剂蒸出时，过滤干燥得到 浅黄色（1S，2R)-N，N-二乙基-2-邻苯二甲酯亚胺甲基-1-苯基环丙甲酯胺(63.95g)，S步总 收率85%，纯度为98.5%。
[0072] d)(lS，2R)-N，N-二乙基-2-氨甲基-1-苯基环丙甲酯胺(左旋米那普仑式（III))的 制备
[0073] lOOOmL具有机械揽拌的Ξ口瓶，（1S，2R)-N，N-二乙基-2-邻苯二甲酯亚胺甲基-1- 苯基环丙甲酯胺(37.62，0. lOmo 1)，水(300mL)和30%氨氧化钢溶液(40g，0.30mo 1)加热，然 后升溫到80°C反应2小时，然后降溫，加入20 %硫酸溶液(65.33g，0.20mo 1)升溫回流3小时， 降溫，用30%氨氧化钢溶液调节抑到8~9,然后加入醋酸异丙醋(300mL)，分层，用纯水(2* lOOmL)洗醋酸异丙醋层，用无水硫酸儀干燥得到左旋米那普仑醋酸异丙醋溶液直接用于下 一步；
[0074] e)盐酸左旋米那普仑的制备
[0075] 500mL具有机械揽拌的Ξ 口瓶加入左旋米那普仑醋酸异丙醋溶液然后降溫，把肥1 气体慢慢通入，控制溫度不高于10°c，白色盐酸左旋米那普仑慢慢析出，当抑为1时停止通 入气体，揽拌2小时，用醋酸异丙醋（30mL)，干燥得到盐酸左旋米那普仑（24.61g)，收率 87 %，HPLC纯度99.8 %，异构体含量0.05 %。
[0076] 实施例2
[0077] a)(lS，2R)-N，N-二乙基-2-径甲基-1-苯基环丙甲酯胺(式（IV))的制备
[007引 Ξ 乙胺（90.80g，0.90mol)，二乙胺（88.80g，0.60mol)，（lS，5R)-1-苯基-3-氧杂双 环[3.1.0 ]己-2-酬(34.82g，0.20mo 1)加入到lOOOmL高压不诱钢反应蓋，关闭阀口然后加热 到180°C，反应10小时，降溫转移到500mL具有机械揽拌的Ξ口瓶，先在60°C蒸馈，然后在90 °C蒸馈得到栋色油状物，降溫加入甲苯（llOmL)，减压在90°C蒸馈得到栋色油状物，降溫加 入甲苯（llOmL)得到（1S，2R)-N，N-二乙基-2-径甲基-1-苯基环丙甲酯胺的二氯甲烧溶液直 接用于下步；
[0079] b)(lS，2R)-N，N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基环丙甲酯胺(式(V))的制备
[0080] 500mL具有机械揽拌的Ξ口瓶，加入上一步的（1S，2R)-N，N-二乙基-2-径甲基-1- 苯基环丙甲酯胺的甲苯烧溶液，慢慢滴入二氯亚讽（28.55g，0.24mol)并控制溫度低于30 °C，滴完后在室溫揽拌2小时，减压60°C蒸馈得栋色液体，然后加入甲苯（1 lOmL)，减压60°C 蒸馈得栋色液体，再加入甲苯（llOmL)得（1S，2R)-N，N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基环丙甲 酷胺甲苯溶液直接用于下步；
[0081] c)αS，2R)-N，N-二乙基-2-邻苯二甲酯亚胺甲基-1-苯基环丙甲酯胺(式（II))的 制备
[0082] 500mL具有机械揽拌的Ξ口瓶，加入上述（1S，2R)-N，N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯 基环丙甲酯胺甲苯和邻苯二甲酯亚胺钟(40.75g，0.22mol)，然后回流16小时，过滤，减压60 °C蒸馈出甲苯(90ml)，加入水（lOOmL)，继续蒸馈当得到分散良好的悬浊液，过滤干燥得到 浅黄色（1S，2R)-N，N-二乙基-2-邻苯二甲酯亚胺甲基-1-苯基环丙甲酯胺(63.95g)，S步总 收率85%，纯度为98.2%。
[0083] d)(lS，2R)-N，N-二乙基-2-氨甲基-1-苯基环丙甲酯胺(左旋米那普仑式（III))的 制备
[0084] 1000血具有机械揽拌的Ξ口瓶，（1S，2R)-N，N-二乙基-2-邻苯二甲酯亚胺甲基-1- 苯基环丙甲酯胺(37.62,0.10111〇1)，水(3001^)和30%氨氧化钟溶液巧6.1旨，0.30111〇1)加热， 然后升溫到80°C反应2小时，然后降溫，加入20%硫酸溶液(65.33g，ο. 20mo 1)升溫回流3小 时，降溫，用30%氨氧化钢溶液调节抑到8~9，然后加入乙酸乙醋(300mU，分层，用纯水(2* lOOmL)洗乙酸乙醋层，用无水硫酸儀干燥得到左旋米那普仑乙酸乙醋溶液直接用于下一 步；
[0085] e)盐酸左旋米那普仑的制备
[0086] 500mL具有机械揽拌的Ξ 口瓶加入左旋米那普仑乙酸乙醋溶液然后降溫，把肥1气 体慢慢通入，控制溫度不高于10°c，白色盐酸左旋米那普仑慢慢析出，当抑为1时停止通入 气体，揽拌2小时，用乙酸乙醋（30mL)，干燥得到盐酸左旋米那普仑（24.61g)，收率87%， HPLC纯度99.8%，异构体含量小于0.05%。
[0087] W上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核屯、思想。应当指出，对 于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可W对本发明进行 若干改进和修饰，运些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种盐酸左旋米那普仑的制备方法，包括： 1) 将具有式(II)结构的化合物与碱混合反应，得到混合液；2) 向得到的混合液中加入酸反应，得到式(III)结构的化合物；3) 将式(III)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普伦。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的碱为氨氧化钢、氨氧 化钟和碳酸钟中的一种或几种。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)反应的溫度为30~120°C。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)反应的溶剂为水和极性溶 剂混合的混合溶剂或水。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的酸为硫酸、盐酸、横酸 和对甲苯横酸中的一种或几种。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)反应的溫度为30~120°C。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式（II)结构的化合物按照W 下方法制备得到： 将具有式(IV)结构的化合物转化为具有式(II)结构的化合物；8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤具体为： a) 将具有式(IV)结构的化合物转化具有式(V)结构的化合物； -^\ \ V / 7 其中，所述X为C1，化，MeS〇3，P-C出C6H4SO3或CF3SO3; b) 将具有式(V)结构的化合物转化为具有式(II)结构的化合物。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述具有式（IV)结构的化合物按照W 下方法制备得到： 将式(VI)结构的化合物与二乙胺在Ξ乙胺催化作用下制备得到具有式（IV)结构的化 合物；10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述式(VI)结构的化合物与所述Ξ 乙胺的摩尔比为1:(1~10)。
【文档编号】C07C237/24GK106083638SQ201610533440
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月7日
【发明人】陈奕文
【申请人】佛山市隆信医药科技有限公司