含有左旋西替利或其药用盐和孟鲁司特或其药用盐的用于口服给药的稳定的药物制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于预防或治疗过敏性鼻炎或哮喘的用于口服给药的药物制剂，所述制剂包括：(a)包含左旋西替利嗪或其药用盐和有机酸的第一颗粒部分；和(b)包含孟鲁斯特或其药用盐的第二颗粒部分。根据本发明的药物制剂包含有机酸作为稳定剂，其可以有效地抑制左旋西替利嗪和孟鲁司特相关物质的产生，并且因此显示出良好的稳定性。
【专利说明】含有左旋西替利或其药用盐和孟鲁司特或其药用盐的用于口服给药的稳定的药物制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于预防或治疗过敏性鼻炎或哮喘的用于口服给药的药物制剂(药物剂型)，该药物制剂包括:(a)包含左旋西替利嗪或其药用盐和有机酸的第一颗粒部分；和(b)包含孟鲁斯特或其药用盐的第二颗粒部分。
【背景技术】
[0002]“过敏性鼻炎”涉及在鼻粘膜的过敏原暴露后，由IgE-介导的炎症诱发的鼻的症状紊乱。过敏性鼻炎包括这样的症状如鼻漏、鼻塞、鼻痒、喷嚏、眼部瘙痒等。
[0003]“哮喘”涉及紊乱，其中呼吸道炎症引起支气管粘膜肿胀并且在支气管中发生肌肉痉挛，这会限制肺中气流的进入和排出。哮喘可以引起这样的症状如呼吸困难、剧烈咳嗽，并且在严重情况下，哮喘持续状态甚至可以导致死亡。
[0004]过敏性鼻炎和哮喘可以分别发展，然而，有研究表明接近58%的具有过敏性鼻炎的患者也患有哮喘并且85-95%的具有哮喘的患者也受过敏性鼻炎的困扰，该研究显示出所述两种患者群体间的并发症的高发生率。因此，存在开发联合组合物的需要，该联合组合物具有改善的稳定性和疗效以用于治疗所述两种情况。
[0005]同时，西替利嗪是(2-(4-((4-氯苯基)苯基甲基)-1-哌嗪基)乙氧基)乙酸，及其左旋和右旋对映异构体分别公开为“左旋西替利嗪”和“右旋西替利嗪”。 [0006]左旋西替利嗪可以通过从西替利嗪的外消旋混合物分离获得，或者通过不对称合成获得，如英国专利号2225321中公开的常规方法或美国专利号4800162和5057427中公开的酶生物催化水解。左旋西替利嗪具有抗组胺剂的特性并且因此可用作抗过敏和抗组胺剂的试剂以及抗惊厥药和支气管扩张药。同样，盐酸左旋西替利嗪已批准用于治疗过敏性鼻炎和并且在Xyzal (Yuhan Corporat1n)有售。
[0007]孟鲁司特是抑制半胱氨酸白三烯类I(CysLTl)受体的拮抗剂，其可用于预防和治疗白三烯介导的疾病。特别地，已经报道孟鲁司特在治疗过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性荨麻疹、窦炎、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、结膜炎，包括鼻结膜炎、偏头痛、囊性纤维化、病毒性细支气管炎等中是有效的[参见，例如S.E.Dahlen, Eur.J.Pharmacol.，533(1-3)，40-56 (2006)] ο此外，包含孟鲁司特钠的顺尔宁(MSD)被批准用于治疗成人和儿童患者中的哮喘有两年以上，并且目前在市场上可获得。
[0008]存在报道涉及双层片剂形式的药物组合物，包含孟鲁司特钠，其在碱性条件下是稳定的，和盐酸左旋西替利嗪，其在酸性条件下是稳定的。[R.T.Rathod, J.1ndian Med.Assoc.，107 (8), 562-564 (2009)] ο在制备片剂形式的所述组合物中，难于将孟鲁司特和左旋西替利嗪彼此完全分开。即使在形成双层片剂的情况下，也不能机械地完全分开每种活性成分。而且，需要双层压片机以便制造这样的片剂。
[0009]此外，左旋西替利嗪在物化性质方面也是不稳定的，并且难于制备抗老化的稳定产品。存在左旋西替利嗪的3种主要降解产物，该降解产物包括式(I)的相关物质A、式(II)的相关物质B、和式(III)的相关物质F。相关物质A和B通过左旋西替利嗪的水解产生，和相关物质F通过左旋西替利嗪与赋形剂或硬胶囊的释放剂的副反应产生。实际上，左旋西替利嗪显示了在加速度贮存条件下相关物质A、B和F形成的增加的速率，并且因此在胶囊制剂的制造期间，并不易于提供稳定性。
【权利要求】
1.一种用于预防或治疗过敏性鼻炎或哮喘的用于口服给药的药物制剂，所述药物制剂包括: (a)包含左旋西替利嗪或其药用盐和有机酸的第一颗粒部分；和 (b)包含孟鲁司特或其药用盐的第二颗粒部分。
2.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，基于100份的左旋西替利嗪或其药用盐，所述药物制剂包含40至1000重量份的量的所述有机酸。
3.根据权利要求2所述的用于口服给药的药物制剂，基于100份的左旋西替利嗪或其药用盐，所述药物制剂包含50至500重量份的量的所述有机酸。
4.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，其中，所述有机酸选自由以下组成的组:柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、谷氨酸、天门冬酸、草酸、苹果酸、乙酸、山梨酸、抗坏血酸、藻酸、富马酸、乳酸和它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，其中，所述第一颗粒部分或所述第二颗粒部分为微型片剂的形式。
6.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，所述药物制剂是胶囊制剂。
7.根据权利要求6所述的用于口服给药的药物制剂，其中，所述胶囊是硬胶囊。
8.根据权利要求7所述的用于口服给药的药物制剂，其中，所述胶囊由选自由明胶、普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇组成的组的材料制成。
9.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，其中，所述第一颗粒部分和所述第二颗粒部分物理上是分开的并且被填充在胶囊中。
10.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，其中，所述第一颗粒部分和所述第二颗粒部分各自独立地进一步包含选自由稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和它们的混合物组成的组中的药用添加剂。
11.根据权利要求5所述的用于口服给药的药物制剂，其中，所述微型片剂还包括包衣层。
12.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，其中，所述过敏性鼻炎选自由鼻漏、鼻塞、鼻痒、喷嚏和眼部瘙痒组成的组。
13.一种用于制备胶囊制剂的方法，所述方法包括以下步骤: (i)混合左旋西替利嗪或其药用盐、药用添加剂和有机酸，并且将混合物制成片剂，其中，基于100份的左旋西替利嗪或其药用盐，所述有机酸的用量为40至1000重量份； (?)混合孟鲁司特或其药用盐和药用添加剂并且将混合物制成片剂；以及 (iii)将在步骤(i)中获得的所述左旋西替利嗪片剂和在步骤(ii)中获得的所述孟鲁司特片剂填充到硬胶囊中。
14.根据权利要求13所述的方法，所述方法进一步包括涂覆在步骤(i)或(ii)中制备的所述片剂。
15.一种通过根据权利要求13所述的方法制备的胶囊制剂。
【文档编号】A61K31/496GK104039314SQ201380004854
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2013年1月4日 优先权日:2012年1月6日
【发明者】权宅灌, 金东胡, 金京洙, 金用镒, 朴宰贤, 禹钟守 申请人:韩美药品株式会社