专利名称：新的地氯雷他定半富马酸盐及其多晶型物的制作方法
技术领域：
本发明提供了制备下文中称为“地氯雷他定”的8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]-环庚三烯并[1，2-b]吡啶的新的多晶型半富马酸盐的方法。这些多晶型的盐形式在水中以及在质子有机溶剂中表现出比母体地氯雷他定高得多的溶解度。另外，形成半富马酸盐使得地氯雷他定分子具有比地氯雷他定本身更高的稳定性。已经证明地氯雷他定作为非镇静性抗组胺药在治疗中极具前景。
背景技术：
已知在药物制剂中实际使用的地氯雷他定在水中的溶解度非常小或不溶于水。该药物的另一方面是地氯雷他定不稳定，并且在稳定性研究期间变色。该药物的这些双重性质需要设计灵活性差的特定配方以防止降解并保持效力。已经发现(参见美国专利No.6,100,274)在固体剂型中含有酸性赋性剂和乳糖一水合物使得地氯雷他定在40℃和75％相对湿度下放置一周后大量(14％)分解。
本发明提供了一种稳定的新的地氯雷他定半富马酸盐，该盐具有高的水溶解度且与用于药物制剂的多种赋性剂相容。制备地氯雷他定半富马酸盐的多晶型物的方法可始终如一地产生高质量的活性药物成分。按化学计量，一分子富马酸与两分子地氯雷他定结合。
本发明提供了施用于变应性患者的药物所需的药学上优良和有用的性质，对固体剂型而言，其具有极佳的颜色和热稳定性，并且不含有不希望的溶剂化物质如水和有机溶剂。
相关的专利包括·美国专利No.4,659,716，其公开了具有抗组胺性质且基本不具有镇静性质的去乙氧羰基氯雷他定。该美国专利还公开了制备去乙氧羰基氯雷他定的方法、其药物组合物以及使用该组合物治疗哺乳动物的变态反应的方法。教导了将该化合物与富马酸和其它可药用酸形成盐。
·美国专利No.5,595,997公开了使用去乙氧羰基氯雷他定治疗变应性鼻炎的药物组合物和方法。
·美国专利No.6,100,274公开了含有去乙氧羰基氯雷他定的药物组合物。
·PCT WO 99/01450公开了去乙氧羰基氯雷他定的多晶型物以及含有它们的药物组合物。该多晶型物与本发明的多晶型物不同。氯雷他定的多晶型物公开于美国专利No.6,335,347中。
发明详述地氯雷他定半富马酸盐晶形的多晶型物I和II的发明是指该化合物的半富马酸盐和两种新的多晶型物的制备。地氯雷他定的多晶型盐的形成还可改善制剂开发中的生物利用度。
本发明公开了制备地氯雷他定半富马酸盐的多晶型物I和II的新方法，所述的多晶型物在不同pH范围内更稳定，并且在水中和/或在质子有机溶剂中溶解度更高。已经发现了能始终如一地制备地氯雷他定半富马酸盐的两种明显不同的结晶多晶型物的特定溶剂和实验条件，由此使得能商业化生产具有稳定物理性质的化学计量恒定的药物产品。
在制备地氯雷他定半富马酸盐过程中，保持两组条件不变。
在一组条件下，当将地氯雷他定的乙醇溶液与富马酸混合时，溶液状态混合的条件可以是约55℃至70℃。混合后将溶液在该温度下搅拌30至45分钟，在热条件下滤出固体。在这种情形下，生成多晶型物2(差示扫描量热法，下文称为“DSC”，232℃±2℃)。
在另一组条件下，混合在15℃至室温(25℃)下进行，并将溶液在该温度下搅拌30至45分钟，然后于室温下过滤。该方法以及采用室温优选生成结晶性多晶型物1(DSC，224℃±2℃)。
反应中两种组分的量按化学计量使用，为2mol地氯雷他定比1mol富马酸。
已经观察到多晶型物1在真空、50℃下可转化为多晶型物2。然而，这两种多晶型物均是稳定的，并且即使在碾碎成固体粉末形式时也不会改变多晶型形式。
图1和2显示了多晶型物1和多晶型物2在FT-IR中的差别。已经观察到多晶型物2在1085cm-1、875cm-1、845cm-1、755cm-1、745cm-1、730cm-1和1277cm-1处有清晰可辨的峰，而多晶型物1没有这些峰。已经研究了本发明的多晶型地氯雷他定半富马酸盐(形式1和2)与地氯雷他定游离碱标准物在相对湿度(RH)90％范围内的吸湿性比较。结果证明在DVS中半富马酸盐的两种多晶型物与地氯雷他定标准物的吸湿性相一致。地氯雷他定半富马酸盐多晶型物2和地氯雷他定标准物表现出非常相似的吸湿值(0.3％)，而地氯雷他定多晶型物1表现出略高的值(0.9％)。
已有报导称在40℃和75％RH下放置一周酸性赋性剂可使地氯雷他定降解。将地氯雷他定标准物和两种多晶型物(多晶型物1和2)与三倍体积的乳糖一水合物混合并在40℃和75％RH下放置1周，地氯雷他定标准物出现变色，而两种多晶型物仍然保持其结晶性、颜色和结构。该稳定性研究令人信服地表明在强化条件下多晶型物1和2比地氯雷他定游离碱更稳定。此外，多晶型物1在降低的压力和温度下易于转化为多晶型物2使得多晶型物2成为用于固体剂型药物组合物的适宜选择。
溶解度于λmax293nM下用光度法测定了地氯雷他定标准物和地氯雷他定半富马酸盐多晶型物1和2在水、乙酸盐缓冲液(pH＝5.0)和0.01N HCl中的溶解度。
地氯雷他定标准物在H2O中的溶解度＝0.010mg/mL，在0.1N HCl中的溶解度＝38.24mg/mL，在乙酸盐缓冲液(pH＝5.0)中的溶解度＝12.84mg/mL。
地氯雷他定半富马酸盐(多晶型物1)在H2O中的溶解度＝0.441mg/mL，在0.1N HCl中的溶解度＝7.45mg/mL，在乙酸盐缓冲液(pH＝5.0)中的溶解度＝1.76mg/mL。
地氯雷他定半富马酸盐(多晶型物2)在H2O中的溶解度＝0.553mg/mL，在0.1N HCl中的溶解度＝7.25mg/mL，在乙酸盐缓冲液(pH＝5.0)中的溶解度＝1.74mg/mL。
按照下述方法进行地氯雷他定多晶型物1和2的X-射线粉末衍射(XRD)研究。将多晶型物的粉末填充入铝容器中，在宽范围XRD(型号D5005，西门子)中接受CuKα辐射(40kV×30mA)。该仪器以逐步扫描模式操作，增量为0.02°2θ。角范围为5至50°2θ，每步累计计数1秒。多晶型物1和2的特征X-射线衍射图谱如下，其中d表示平面间距，I/Io表示特征相对强度。在下表(地氯雷他定半富马酸盐多晶型物1和2)中仅列出了相对强度I/Io等于或大于10％的那些峰。
药物组合物除含有抗变应性有效量的去乙氧羰基氯雷他定多晶型物作为活性成分外，本发明的药物组合物还可含有可为固体或液体的惰性可药用载体。固体形式的组合物包括散剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂发挥作用；其还可以是包囊材料。在散剂中，载体是与细粉状活性化合物混合的细粉状固体。在片剂中，活性化合物与具有必需的粘合性质的载体以适宜比例混合，并被压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约5％至约20％的活性成分。适宜的固体载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及低熔点蜡或可可脂等。
术语“组合物”旨在包括活性化合物与作为载体的包囊材料的制剂，所述的包囊材料可提供其中活性成分(有或无其它载体)被载体包围、由此与之联合的胶囊。类似地，包括扁囊剂。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服施用的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，然后将活性成分均匀地分散在其中，如通过搅拌来进行分散。然后将熔化的均匀混合物倒入适宜尺寸的模型中，使之冷却并从而固化。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可作为实例提及的是用于局部施用的水或水-丙二醇溶液。液体制剂也可配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液剂。适于口服使用的水性溶液剂可如下制备将活性成分加入水中，并根据需要加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂、甜味剂、增溶剂和增稠剂。适于口服使用的水性混悬剂可如下制备将细粉状活性成分分散在含有粘性物质的水中，所述的粘性物质即天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。
还包括可用于经鼻或眼部施用的局部用制剂。适于经鼻施用的局部用制剂可以是溶液剂或混悬剂。眼用制剂可以是溶液剂、混悬剂或软膏剂。软膏剂通常含有亲脂性载体，如矿物油和/或凡士林。用于眼部施用的溶液剂可含有氯化钠、调节pH的酸和/或碱以及纯化水和防腐剂。
用于局部施用的去乙氧羰基氯雷他定的多晶型物的抗变应性有效量为整个药物组合物重量的0.1％至5％。优选的量为整个药物组合物重量的0.5％至2％。
用于口服施用的去乙氧羰基氯雷他定的多晶型物的抗变应性有效量为约1-50mg/天，优选约2.5-20mg/天，更优选约5-10mg/天，以单剂量或多个分剂量施用。最优选的量为5.0mg，每天一次。
当然，精确剂量和剂量方案可根据患者的需要(例如他或她的性别、年龄)以及所治疗的变应性病症的严重程度而变化。确定用于特定患者的适当的剂量和剂量方案在主治临床医师的能力范围内。
去乙氧羰基氯雷他定的多晶型物具有抗组胺性质。
以下实施例举例说明了地氯雷他定半富马酸盐的新的多晶型物的制备。
实施例1去乙氧羰基氯雷他定半富马酸盐的多晶型物1的制备通过加热将5.0g地氯雷他定溶解在50.0mL无水乙醇中，然后使其冷却至室温。将该澄清溶液用冰水冷却，并向其中加入在室温下的溶于35.0mL无水乙醇的0.875g无水富马酸。将富马酸的乙醇溶液一次性加至冷却的地氯雷他定的乙醇溶液中。加入后将混合物于冷温度下搅拌15分钟，然后使其缓慢恢复至室温，之后于室温下搅拌30分钟。搅拌后将固体滤出并用大量乙醇洗涤，直至滤液变为无色。将所得的白色固体(4.4g)首先在真空泵中干燥，然后在真空干燥箱中于室温下放置2小时30分钟。DSC表明在224℃时吸热。
实施例2去乙氧羰基氯雷他定半富马酸盐的多晶型物2的制备通过加热将5.0g地氯雷他定溶解在50.0mL无水乙醇中，然后使之沸腾。将该澄清的热溶液在接近于乙醇沸腾温度的温度下进行搅拌，并向其中加入0.875g无水富马酸溶于35.0mL无水乙醇的热溶液。将热的富马酸乙醇溶液一次性加至热的地氯雷他定的乙醇溶液中。加入后将混合物在该热条件下搅拌45分钟。搅拌后将固体滤出并用大量温热的乙醇洗涤，直至滤液变为无色。将所得的白色固体(4.0g)首先在真空泵中干燥，然后在真空干燥箱中于室温下放置2小时30分钟。DSC表明在232℃时吸热。
权利要求
1.去乙氧羰基氯雷他定半富马酸盐的多晶型物1和2，所述多晶型物具有以下用间距“d”和相对强度“RI”表示的X-射线粉末衍射图谱
2.一种药物组合物，其包含抗变应性有效量的权利要求1的去乙氧羰基氯雷他定半富马酸盐的多晶型物和可药用载体。
3.一种药物组合物，其包含抗变应性有效量的权利要求2的去乙氧羰基氯雷他定半富马酸盐的多晶型物1和可药用载体。
4.一种药物组合物，其包含抗变应性有效量的权利要求2的去乙氧羰基氯雷他定半富马酸盐的多晶型物2和可药用载体。
5.治疗哺乳动物的变态反应的方法，该方法包括对所述的哺乳动物施用抗变应性有效量的权利要求1的去乙氧羰基氯雷他定半富马酸盐的两种多晶型物中的任何一种。
6.制备去乙氧羰基氯雷他定半富马酸盐的多晶型物的方法，该方法包括a)将地氯雷他定的乙醇溶液与富马酸在约55℃至70℃的温度下混合，并在混合后搅拌30至45分钟，之后在热条件下滤出由此制备的固体；得到多晶型物2，其具有232℃±2℃的DSC；或者b)将地氯雷他定的乙醇溶液与富马酸在约15℃至室温(25℃)的温度下混合，并在该温度下搅拌30至45分钟，然后于室温下过滤；得到多晶型物1，其具有224℃±2℃的DSC。
全文摘要
本发明提供了制备下文称为“地氯雷他定”的8－氯－6，11－二氢－11－(4－亚哌啶基)－5H－苯并[5，6]－环庚三烯并[1，2－b]吡啶的新的多晶型半富马酸盐的方法。这些多晶型的盐形式在水中以及在质子有机溶剂中表现出比母体地氯雷他定高得多的溶解度。制备该多晶型物的方法包括a)将地氯雷他定的乙醇溶液与富马酸在约55℃至70℃的温度下混合，并在混合后搅拌30至45分钟，之后在热条件下滤出由此制备的固体；得到多晶型物2，其具有232℃±2℃的DSC；或者b)将地氯雷他定的乙醇溶液与富马酸在约15℃至室温 (25℃)的温度下混合，并在该温度下搅拌30至45分钟，然后于室温下过滤；得到多晶型物1，其具有224℃±2℃的DSC。
文档编号C07D401/04GK1674901SQ03818836
公开日2005年9月28日 申请日期2003年7月17日 优先权日2002年8月5日
发明者A·K·拉伊, H·K·V·帕特尔, M·R·帕特尔 申请人:桑多斯股份公司