氘取代的富马酸盐衍生物的制作方法
【专利说明】氘取代的富马酸盐衍生物
【背景技术】
[0001] TECFIDERA?最近被美国食品和药物管理局批准用于治疗患有复发型多发性硬化 症的对象。TECFIDERA?含有富马酸二甲酯（DMF)，其具有下述结构：
[0003] 第一个 3 期研究 DEFINE(ClinicalTrials. gov 标识 NCT00420212)证实与安慰剂 相比，在治疗两年之后，DMF显著地减少临床复发、残疾进展的累积及损害数量和体积。参 见，例如Gold R，等人N Engl J Med 2012;367:1098-107。这些发现得到第二个3期研究 CONFIRM结果的支持，CONFIRM另外评价了作为活性参考治疗（评价者不知情）的皮下醋酸 格拉默。参见，例如 Fox RJ，等人 N Engl J Med 2012 ;367:1087-97。
[0004] 临床前和临床数据表明富马酸二甲酯（DMF)对于神经炎、神经变性和毒性氧化应 激具有有益作用。参见，例如 Linker R.A·，等人，Brain2011;134:678_92and Scannevin R. Η.，等人，J Pharmacol Exp Ther 2012,341:274-284。DMF 及主要代谢产物富马酸单 甲酯（MMF)的有益作用似乎至少部分是经由核因子（红细胞来源的2)-样2(Nrf2)抗氧 化反应途径（一种重要的细胞防御）介导的。Nrf2广泛表达在大量组织中，并且在正常 接触条件下，是以与Keapl蛋白的复合物形式螯合（sequestered)在细胞质中。然而，当 细胞处于氧化应激下且过度负载活性氧或氮物种类（R0S或RNS)或亲电实体时，Nrf2快 速移位到核，与小蛋白质Maf形成杂二聚体，然后结合抗氧化反应元件，导致一些抗氧化和 解毒基因（包括NQ0-1、H0-1和SRXN1)的转录增加。参见，例如Nguyen等人，Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003;43:233-260 ;McMahon 等人，Cancer Res 2001;61:3299-3307。 持续性氧化应激已经参与多种神经变性疾病的发病机制，所述神经变性疾病比如多发性硬 化症（MS)、肌萎缩侧索硬化症（ALS)、阿尔茨海默病和帕金森病。关于综述，参见例如van Muiswinkel 等人，Curr. Drug Targets CNS-Neurol. Disord, 2005 ；4:267-281 ；Burton N.C.等人，Comprehensive Toxicology, 2010,59-69。
[0005] DMF在体内被快速吸收且转化成MMF。MMF的半衰期显示为约I小时（在大鼠中 以100mg/Kg 口服剂量下为0. 9小时）。DMF和MMF均由普遍存在于胃肠道、血液和组织中 的酯酶代谢。
[0006] DMF已经在DEFINE和CONFIRM研究中证实了可接受的安全性特性。然而，观察到 耐受性问题比如面部潮红和胃肠事件。虽然这些事件的严重程度一般是轻度至中度，但是 仍然需要减少这样的事件以进一步增强患者顺应性和改善患者的生活质量。这些轻度不 良事件可以为由DMF或MMF和/或来源于它们的代谢物所诱导的脱靶事件的结果。例如， 最新报道（Hanson 等人，J. Clin. Invest. 2010, 120, 2910-2919 ;Hanson 等人，Pharmacol. Ther. 2012, 136, 1-7.)表明MMF诱发的面部潮红应归于G蛋白偶联受体HCA2 (羟基-羧酸 受体2，GPR109A)的活化。
[0007] 需要具有改善的药代动力学特性的DMF类似物。
[0008] 发明简沐
[0009] 提供式⑴的化合物：
[0011] 或其可药用盐，其中
[0012] R1和R2各自独立地为氢、氘、氘化甲基、氘化乙基、C i 6脂肪基、苯基、3-7元饱和的 或部分不饱和的单环碳环、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和的或部 分不饱和的单环杂环环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，和
[0013] R3和R4各自独立地为氢或氘，条件是式（I)的化合物含有至少一个氘原子且R1和 R2不同时为氢。
[0014] 还提供一种活化Nrf2途径的方法，包括使细胞接触足量的本文所述式（I)的化合 物。
[0015] 还提供一种治疗、预防或改善疾病（例如，神经变性疾病）的方法，包括向需要治 疗该疾病的对象给药有效量的本文所述式（I)的化合物。
[0016] 附图简沐
[0017] 图I (a) - (c)描述DMF及实施例1和2的化合物的药效学（PD)反应。
[0018] 详细说明
[0019] 定义
[0020] 某些术语为本节中定义的；另外的定义在整个说明书中提供。
[0021 ] 如本文使用的术语"脂族基"或"脂族基团"指直链的（即，无支链的）、支链的或 环状的、取代或未取代的烃链，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元。除非另有说 明，否则脂族基为任选取代的且含有1-6个脂族碳原子。在某些实施方案中，脂族基含有 1-5个脂族碳原子。在某些实施方案中，脂族基含有1-4个脂族碳原子。在某些实施方案 中，脂族基含有1-3个脂族碳原子，并且在仍然其它实施方案中，脂族基含有1-2个脂族碳 原子。适合的脂族基包括，但不限于直链或支链的、取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基基 团及其混合物。
[0022] 如本文使用的术语"碳环"、"碳环的"或"环脂族的"指完全地饱和的或含有一个或 多个不饱和单元但不是芳族的（本文中还称为"芳基"），且分子的其余部分具有单一连接 点的单环烃。除非另有说明，否则碳环基任选地被取代。实例包括环烷基和环链烯基。在某 些实施方案中，脂族基含有3-7个脂族碳原子。在某些实施方案中，脂族基含有4-6个脂族 碳原子。在某些实施方案中，脂族基含有5-6个脂族碳原子，并且在仍然其它实施方案中， 脂族基含有6个脂族碳原子。
[0023] 如本文使用的术语"杂芳基"指具有5至6个环原子、在环状阵列中共享π电子 且除了碳原子之外具有1-3个杂原子的基团。术语"杂原子"指氮、氧或硫，并且包括氮或 硫的任何氧化形式，及任何碱性氮的季铵化形式。杂芳基包括，但不限于噻吩基、呋喃基、吡 咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻 二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。除非另有说明，否则杂芳基任选地被取代。
[0024] 如本文使用的术语"杂环"、"杂环基（heterocyclyl) "、"杂环基（heterocyclic radical)"和"杂环环（heterocyclic ring)"可互换地使用，并指稳定的5 -至7 -元单 环部分，其为饱和的或部分地不饱和的且除了碳原子之外具有1-3个如上定义的杂原子。 当关于杂环的环原子使用时，术语"氮"包括取代的氮。作为一个实例，氮可以是N(如在 3, 4-二氢-2H-吡咯基中）、NH(如在吡咯烷基中）或+NR(如在N -取代的吡咯烷基中）。
[0025] 杂环环可以在任何杂原子或碳原子处连接于其侧基，以得到稳定的结构且任一个 环原子可以任选地被取代。这样的饱和的或部分不饱和的杂环基的实例包括，但不限于四 氢呋喃基、四氢噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环 基、二氮杂卓基、噁氮杂卓基、噻氮杂卓基和吗啉基。
[0026] 如本文描述的，本发明的化合物当指定时可以含有"任选取代的"部分。一般而 言，术语"取代"无论是在术语"任选地"之前或没有在其之前，都指所述指定部分的一个或 多个氢被适合的取代基替代。除非另有说明，否则"任选取代的"基团可以在该基团的每个 可取代的位置上具有适合的取代基，并且当任意给定结构中多于一个位置可以被多于一个 选自指定组的取代基所取代，则每个位置上的取代基可以相同或不同。本发明预期的取代 基的组合为优选地导致形成稳定的或化学可行的化合物的那些。如本文使用的术语"稳定 的"指化合物当处于允许其生产、检测和在一些实施方案中其回收、纯化和用作一个或多个 本文公开的目的的条件时，基本上不会改变的化合物。
[0027] 任选取代的基团（即任选的取代基）的实例包括卤素、-勵2、-^_01?、-31?、- N (R) 2、-C (0) R、- C02R、-N (R) C (0) OR、- C (0) N (R) 2、- OC (0) R、- N (R) C (0) R、-S (0) R、-S (0) 2R 或-S (0) 2N(R) 2。每个R独立地为氢或C1 6脂族基；或连接至同一氮的两个R基团与其插入 原子结合在一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3-7元饱和 的或部分不饱和的单环杂环环。任选取代的脂族基可以进一步包括，但不限于苯基、3-7元 饱或的或部分不饱或的单环碳环、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱或 的或部分不饱或的单环杂环环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳 基环。例如，（环烷基）烷基、（环烯基）烷基或（环烷基）烯基、杂环基烷基。任选取代的 苯基、杂环基、碳环基和杂芳基可以进一步包括任选取代的脂族基。
[0028] 如本文使用的术语"氘富集系数"指给定化合物样品中氘的同位素丰度和天然丰 度之间的比例。
[0029] 在本发明的化合物中，当将一个特定位置指定为具有氘时，应当理解在该位置的 氘的丰度实质上大于氘的天然丰度，该天然丰度为0.015%。在所述化合物中指定为氘的 每个原子处，指定具有氘的位置通常具有至少3340(50. 1%氘结合）的最小同位素富集系 数。氘结合百分数定义为在给定化合物样品中，在包括氘化和非氘化的分子的总量中，在特 定位置具有氘的分子的百分比。
[0030] 在其它实施方案中，对于每个指定氘原子，本发明的化合物具有的同位素富集系 数为至少3500(每个指定为氖原子处的52. 5 %氖结合）、至少4000 (60 %氖结合）、至少 4500 (67. 5 %氘结合）、至少5000 (75 %氘）、至少5500 (82. 5 %氘结合）、至少6000 (90 %氘 结合）、至少6333. 3 (95 %氘结合）、至少6466. 7 (97 %氘结合）、至少6600 (99 %氘结合）或 至少6633. 3 (99. 5 %氘结合）。
[0031] 如本文使用的术语"氘化甲基"和"氘化乙基"指所述甲基和乙基含有至少一个氘 原子。氘化甲基的实例包括-⑶H2、-⑶2H和-⑶3。氘化乙基的实例包括但不限于-CHDC H3、-CD2CH3、-CHDCDH2、-CH 2CD30
[0032] 如本文使用的术语"可药用的"指在正确的医学判断范围内，适用于与人类和 低等动物的组织接触，而没有异常毒性、刺激性、变态反应等，且与合理的利益/风险比 相称的那些盐。可药用盐是本领域熟知的。例如，S.M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 - 19中详细描述了可药用盐，将其并入本文作为参考。
[0033] 在一些实施方案中，化合物的中性形式为通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分 离母体化合物来再生的。在某些实施方案中，化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理 性质比如在极性溶剂中的溶解度不同。
[0034] 如本文使用的"可药用载体"指适于肠内或肠胃外应用而不会与活性剂发生有害 反应的药用赋形剂，例如药学、生理学可接受的有机或无机载体物质。适合的可药用载体包 括，但不限于水、盐溶液（比如林格溶液）、醇、油、明胶和碳水化合物比如乳糖、直链淀粉或 淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷。这样的制剂可以被灭菌，并且如果想要，与 助剂比如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或 芳香物质及不会与本发明的化合物发生有害反应的那些混合。
[0035] 术语"活化"和"上调"当关于Nrf2途径使用时，在本文中可互换地使用。
[0036] 术语"用于治疗神经病的药物"指如在至少一种神经疾病的动物模型或在用于治 疗神经疾病的人类临床试验中所示，在指定神经疾病中具有治疗益处的化合物。
[0037] 术语"治疗"指以有效地改善与病症相关的疾病、症状或参数的量、方式或模式的 给药疗法。
[0038] 术语"预防"或术语"改善"指预防病症或预防病症的发展至统计学显著的程度或 至本领域技术人员可检测程度。
[0039] 术语"治疗有效剂量"和"治疗有效量"指预防或延迟对象的神经障碍的发病或改 善其症状或达到期望的生物学结果（比如减少神经变性（例如，脱髓鞘、轴突损失和神经元 死亡）、减少CNS细胞炎症或减少由多种细胞的氧化应激和/或发炎引起的组织损伤）的化 合物的量。
[0040] 化合物
[0041] 提供式（I)的化合物
[0042] LlN 丄UO丄Λ 、" ^ 0/Ζ0 JA
[0043] 或其可药用盐，其中
[0044] R1和R2各自独立地为氢、氘、氘化甲基、氘化乙基、C i 6脂族基、苯基、3-7元饱和的 或部分不饱和的单环碳环、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和的或部 分不饱和的单环杂环环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，和
[0045] R3和R4各自独立地为氢或氘，条件是式（I)的化合物含有至少一个氘原子且R1和 R2不同时为氢。
[0046] 还提供式（I)的化合物
[0048] 或其可药用盐，其中
[0049] R1和R 2各自独立地为氢、氖、氖化甲基、氖化乙基或C i 6脂族基，和
[0050] R3和R4各自独立地为氢或氘，条件是式（I)的化合物含有至少一个氘原子且R1和 R2不同时为氢。
[0051] 在某些实施方案中，R1为氢或-CH3。在某些实施方案中，R 1为-⑶3。在某些实 施方案中，R1为-CD2CD3。
[0052] 在某些实施方案中，R2为_CH2D、-CHD^ -CD3.在某些实施方案中，R2为 H、-CH3、-CH2D、-CHD2S