一种氨基喹唑啉类衍生物的二对甲苯磺酸盐及其晶型的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种氨基哇挫嘟类衍生物的二对甲苯横酸盐及其晶型；本发明还设及 所述盐和晶型的制备方法、包含所述盐或/和晶型的药物组合物，W及所述的盐、晶型或它 们的药物组合物的用途。
【背景技术】
[0002] 表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)是一种受体型酪 氨酸激酶，在许多肿瘤中过表达和（或）发生突变，通过信号转导控制肿瘤生长，并与新生 血管生成、肿瘤的侵袭和转移等有密切的关系。表皮生长因子受体是细胞生长、分化和存活 的重要调节因子，其成员有：erbB-1 (EGFR,肥Rl)，erbB-2巧GFR,肥R2)，erbB-3巧GFR,肥R3) 及erbB-4巧GFR，肥R4)。它们结构相似，均由胞外配体结合区、单链跨膜区及高度保守的蛋 白酪氨酸激酶区组成。运一结构具有受体的功能，又具有胞外信号直接转化为胞内效应的 能力，是一种新颖的跨膜传递方式。一旦受体与特定配体结合，就能够通过相应的酪氨酸激 酶的自身憐酸化而激活受体，从而激活细胞内的信号传导通路。运些信号传递通路包括： Ras激酶蛋白和促细胞分裂激酶蛋白MAPK的活化，此二者的活化又激活细胞核内的多种蛋 白，包括细胞周期增殖的关键循环蛋白D1，从而导致DNA合成、细胞生长、分化。生长因子受 体的过度激活导致细胞的增殖失控，从而产生各种类型的过度增生疾病，如非小细胞肺癌、 乳腺癌、脑癌等。生长因子受体酪氨酸激酶的抑制被证实具有调节细胞复制失控的作用，因 此成为新型抗肿瘤药物的祀标。 阳00引中国专利文献CN103102344A(申请公布号）在说明书57页实施例6已经公开了 4- [ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3- [ (IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮杂双环[4. 3. 0] 壬烧-8-基]丙氧基}-哇挫嘟的结构信息，该化合物是一种游离碱，其结构如式（I)所示。 该化合物对EGFR有很高的抑制活性，可用于治疗增殖性疾病。
[0004]
【发明内容】
[000引本发明设及式（I)所示化合物4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮杂双环[4. 3.0]壬烧-8-基]丙氧基}-哇挫嘟的二 对甲苯横酸盐及其晶型，具体设及式（I)所示化合物的二对甲苯横酸盐的晶型I、晶型II、 晶型III或晶型IV。本发明还设及包含所述盐或/和晶型的药物组合物，W及所述的盐、晶 型或它们的药物组合物用于治疗患者增殖性疾病的用途。
[0006] 一方面，本发明提供了一种由式（I)所示化合物与对甲苯横酸形成的盐，所述盐 具有式（II)所示的结构：
[0007]
[0008] 其中m为 1，2,3 或 4;n为 1，2,3 或 4。
[0009] 在一些实施例中，本发明所述的盐为式（I)所示化合物的二对甲苯横酸盐，所述 盐具有式（III)所示的结构：
[0010]
[0011] 另一方面，本发明设及一种药物组合物，其包含本发明所述的盐或它们的组合，其 中所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它 们的组合。
[0012] 另一方面，本发明设及一种使用本发明所述的盐的药物组合物来制备用于防护、 处理或治疗患者增殖性疾病，并减轻其严重程度的药物的用途。
[0013] 一方面，本发明提供了式（III)所示的盐的晶型，其中所述晶型为晶型I、晶型II、 晶型III或晶型IV。
[0014] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型I的X射线粉末衍射图 谱在下列 2 0 角处具有衍射峰：6. 47。±0.2° ,16. 26。±0.2° ,18. 81° ±0.2。， 19.65。±0.2。，22.84° ±0.2。，25.00° ±0.2。，25.80° ±0.2。和27. 35。±0.2。。
[0015] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型I的X射线粉末衍射图 谱在下列 20 角处具有衍射峰：6.47。±0.2。，8.31。±0.2。，9.85。±0.2。， 11.93° +0.2° ,14.11° +0.2° ,14.94° +0.2° ,15.81° +0.2° ,16.26° +0.2° , 17.12° +0.2° ,17.60° +0.2° ,18.30° +0.2° ,18.81° +0.2° ,19.65° +0.2° , 20.32° +0.2° ,21.31° +0.2° ,22.33° +0.2° ,22.84° +0.2° ,23.37° +0.2° , 23.53° +0.2° ,24.01° +0.2° ,25.00° +0.2° ,25.80° +0.2° ,27.35° +0.2° , 28.07° +0.2° ,29.01° +0.2° ,29.85° +0.2° ,32.53° +0.2° ,34.64° +0.2° , 35. 91° ±0.2。，36. 72° ±0.2。和 39. 31。 ±0.2。。
[0016] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型I具有基本上如图1所示的X 射线粉末衍射图谱。
[0017] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型I的差示扫描量热曲线在 192. 13°C±3°C处具有吸热峰。
[0018] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型I具有基本上如图2所示的差 示扫描量热曲线。
[0019] 另一方面，本发明设及一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型I，其中所述的 药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
[0020] 另一方面，本发明设及一种使用本发明所述的晶型I的药物组合物来制备用于防 护、处理或治疗患者增殖性疾病，并减轻其严重程度的药物的用途。
[0021] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型II的X射线粉末衍射图 谱在下列 2 0 角处具有衍射峰：5.80。±0.2° ,8. 10。±0.2° ,12. 85。±0.2°， 13.82° +0.2° ,15.36° +0.2° ,16.00° +0.2° ,16.57° +0.2° ,17.61° +0.2° , 18.28° +0.2° ,18.95° +0.2° ,19.61° +0.2° ,20.45° +0.2° ,21.86° +0.2° , 22. 79。±0.2。，23. 14。±0.2。，24.09。±0.2。，25.46。±0.2。和27. 19。±0.2。。
[0022] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型II的X射线粉末衍射 图谱在下列2 0角处具有衍射峰：5. 80。±0.2。，7. 69。±0.2。，8. 10。±0.2。， 11.93° +0.2° ,12.85° +0.2° ,13.82° +0.2° ,15.36° +0.2° ,16.00° +0.2° , 16.57° +0.2° ,17.61° +0.2° ,18.28° +0.2° ,18.95° +0.2° ,19.61° +0.2° , 20.45° +0.2° ,21.86° +0.2° ,22.79° +0.2° ,23.14° +0.2° ,24.09° +0.2° , 25.46。±0.2。，26. 51。±0.2。，27. 19。±0.2。，30.60。±0.2。和：M. 74。±0.2。。
[0023] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型II具有基本上如图3所示的 X射线粉末衍射图谱。
[0024] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型II的差示扫描量热曲线在 153. 26°C±3°C处具有吸热峰。
[00巧]在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型II具有基本上如图4所示的 差示扫描量热曲线。
[00%] 另一方面，本发明设及一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型II，其中所述的 药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
[0027]另一方面，本发明设及一种使用本发明所述的晶型II的药物组合物来制备用于 防护、处理或治疗患者增殖性疾病，并减轻其严重程度的药物的用途。
[0028] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型III的X射线粉末衍射图 谱在下列 2 0 角处具有衍射峰：5. 75。±0.2° ,11.53。±0.2° ,13. 76。±0.2°， 15.72° +0.2° ,16.92° +0.2° ,17.27° +0.2° ,17.74° +0.2° ,18.39° +0.2° , 19.53° +0.2° ,20.00° +0.2° ,22.36° +0.2° ,22.56° +0.2° ,23.20° +0.2° , 24. 40° ±0. 2。和 24. 95° ±0. 2。。
[0029] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型III的X射线粉末衍射图 谱在下列20 角处具有衍射峰：5. 75。±0.2° ,11.53。±0.2° ,12.11° ±0.2°， 13.76° +0.2° ,14.07° +0.2° ,14.96° +0.2° ,15.72° +0.2° ,16.92° +0.2° , 17.27° +0.2° ,17.74° +0.2° ,18.39° +0.2° ,19.53° +0.2° ,20.00° +0.2° , 20.40° +0.2° ,21.09° +0.2° ,21.42° +0.2° ,22.36° +0.2° ,22.56° +0.2° , 23.20° +0.2° ,24.40° +0.2° ,24.95° +0.2° ,25.57° +0.2° ,25.81° +0.2° , 26.35° +0.2° ,27.49° +0.2° ,28.38° +0.2° ,28.66° +0.2° ,29.14° +0.2° , 30. 28。±0.2。，31.10。±0.2。，35.31。±0.2。和 35.98。±0.2。。
[0030] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型HI具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图谱。
[0031] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型III的差示扫描量热曲线在 127. 99°C±3°C处具有吸热峰。
[0032]在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型HI具有基本上如图6所示的 差示扫描量热曲线。
[0033] 另一方面，本发明设及一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型III，其中所述 的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组 厶 1=1O
[0034] 另一方面，本发明设及一种使用本发明所述的晶型III的药物组合物来制备用于 防护、处理或治疗患者增殖性疾病，并减轻其严重程度的药物的用途。
[0035] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型IV的X射线粉末衍射 图谱在下列2 0角处具有衍射峰：5. 47。±0.2。，8. 65。±0.2。，9. 96。±0.2。， 13.44° +0.2° ,16.30° +0.2° ,18.13° +0.2° ,20.77° +0.2° ,21.78° +0.2° , 22. 87。±0.2。，26. 17。±0.2。和 27. 33。±0.2。。
[0036] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型IV的X射线粉末衍射 图谱在下列2 0角处具有衍射峰：4. 95。±0.2。，5. 47。±0.2。，8. 65。±0.2。， 9.96° +0.2° ,10.88° +0.2° ,13.44° +0.2° ,14.67° +0.2° ,16.30° +0.2° , 17.15° +0.2° ,18.13° +0.2° ,19.87° +0.2° ,20.77° +0.2° ,21.38° +0.2° , 21.78° +0.2° ,22.87° +0.2° ,23.32° +0.2° ,26.17° +0.2° ,27.33° +0.2° , 27.86。±0.2。，28. 78。±0.2。，30. 71。±0.2。，32. 79。±0.2。和37.94。±0.2。。
[0037]在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型IV具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图谱。
[0038]在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型IV的差示扫描量热曲线在 218. 56°C±3°C处具有吸热峰。
[0039]在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型IV具有基本上如图8所示的 差示扫描量热曲线。
[0040] 另一方面，本发明设及一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型IV，其中所述的 药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
[0041] 另一方面，本发明设及一种使用本发明所述的晶型IV的药物组合物来制备用于 防护、处理或治疗患者增殖性疾病，并减轻其严重程度的药物的用途。
[0042] 一方面，本发明设及一种药物组合物，其包含本发明所述的盐或本发明所述的晶 型或它们的组合，其中所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释 剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
[0043]在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含治疗剂，所述治疗 剂选自化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗非小细胞肺癌及表皮癌的药物或它们的组合。
[0044] 在另外一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中所述的治疗剂是阿霉 素（Adriamycin),雷中白霉素巧apamycin)，Temsirolimus,依维莫司巧verolimus)， Ix油巧ilone，吉西他滨（Gemcit油ine)，环憐酷胺（切clo地OS地amide)，地塞米松 值examethasone)，依托泊巧巧toposide)，氣尿喀晚（Fluorouracil)，甲横酸伊马替 尼（Imatinibmes}date)，达沙替尼值asatinib)，尼罗替尼（化Iotinib)，埃罗替尼 巧rlotinib)，拉帕替尼（Xapatinib),易瑞沙（Iressa),索拉非尼（Sorafenib),舒尼替尼 (Sunitinib)，干扰素（Inte;rfe;ron)，卡销（Carboplatin)，托泊替康（Topotecan)，紫杉醇， 长春碱，长春新碱，替莫挫胺（Temozolomide)，托西莫单抗（Tositumom油），Trabedectin, 阿瓦斯下度evacizumab)，赫赛汀（Trastuzumab),西妥昔单抗（Cet