一种索拉非尼对甲苯磺酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物化合物索拉非尼对甲苯磺酸盐的成盐工艺，属医药化工领 域。
【背景技术】
[0002] 索拉非尼对甲苯磺酸盐(式1)是由Bayer公司和Onyx公司联合开发的一种口 服的小分子靶向治疗药物，主要用于治疗晚期肾细胞癌（RCC)和无法手术切除的肝细胞 癌（HCC)。2005年12月，经FDA批准，索拉非尼作为治疗RCC的一线药物上市(商品名： Nexaver，多吉美)，成为20年来首个被FDA批准的RCC靶向治疗药物。2007年11月，索拉 非尼被FDA批准用于治疗HCC，增加了适应症。
[0003] 索拉非尼是一种新颖的多激酶抑制剂，能抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激 酶活性，以及VEGR-l、VEGR-2、VEGF-3、PDGF-0、KIT、FLT-3等多种受体的酪氨酸激酶活性。 索拉非尼具有双重的抗肿瘤机制：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路 而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞 的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。
[0004] 世界专利W0 0042012第一次公开了索拉非尼游离碱及其制备方法。TO 2006034797公开了索拉非尼对甲苯磺酸盐的三种晶型（mod I，mod II，mod III)以及两 种溶剂化合物（甲醇溶剂化合物和乙醇溶剂化合物)，同时指出多晶mod I为药用稳定晶型。 W0 2006034796公开了索拉非尼对甲苯磺酸盐在极性溶剂，如乙醇，异丙醇中的工业制备方 法（W0 2006034796, method 5a和method 5b)，但工业上采用此方法制备索拉非尼对甲苯 磺酸盐时发现，索拉非尼可与乙醇或异丙醇发生醇解反应，生成如下3个杂质：
上述专利提供的成盐方法除生成酯化杂质外，还可能生成对甲苯磺酸乙酯或对甲苯磺 酸异丙酯。对甲苯磺酸酯是一种对人体具有潜在危险的基因毒性杂质，在欧洲及美国药典 中均对甲苯磺酸酯有严格的控制要求，限度极低。因此，索拉非尼对甲苯磺酸盐生产过程中 采用非醇溶剂的方法相当重要，可尽量避免醇解杂质和对甲苯磺酸酯的产生。
[0005] 此外，本方法制备得到的索拉非尼对甲苯磺酸盐的晶型为W0 2006034797中公开 的稳定的药用晶型（mod I)，可直接作为索拉非尼对甲苯磺酸盐制剂的原料药。
【发明内容】
[0006] 本发明克服了索拉非尼对甲苯磺酸盐制备过程中醇解杂质及对甲苯磺酸酯类基 因毒性杂质的生成，提供了一种操作简便，适合工业生产，经济，有效且能高收率，高纯度地 制备索拉非尼对甲苯磺酸盐的方法。
[0007] 本申请的发明人经过多次实验发现，将索拉非尼碱基悬浮或溶解于冰乙酸中，加 入对甲苯磺酸，得到澄清的索拉非尼对甲苯磺酸盐的冰乙酸溶液，搅拌5分钟-5小时后可 缓慢析出索拉非尼对甲苯磺酸盐固体；或者加入有机溶剂使索拉非尼对甲苯磺酸盐充分析 晶，得到的固体极易抽滤至干，易于干燥；或者采用浓缩冰乙酸溶液至干后再加入有机溶剂 析晶，过滤得到索拉非尼对甲苯磺酸盐。此外，采用索拉非尼在冰乙酸中加入对甲苯磺酸成 盐的新工艺，不仅不会产生新的杂质，而且还具有纯化精制的作用。干燥后的索拉非尼对甲 苯磺酸盐固体外观晶型良好，X-射线粉末衍射表明晶型为稳定的药用晶型mod I。
[0008] 本发明采用的技术方案为：将索拉非尼溶解或悬浮于冰乙酸中，加入对甲苯磺酸 后搅拌得到索拉非尼对甲苯磺酸盐的冰乙酸溶液，采用继续搅拌析出索拉非尼对甲苯磺酸 盐固体；或者采用浓缩冰乙酸溶液至干后再加入有机溶剂析晶，过滤得到索拉非尼对甲苯 磺酸盐；或者在冰乙酸溶液中直接滴加有机溶剂搅拌析晶后过滤分离得到索拉非尼对甲苯 磺酸盐固体。其中，索拉非尼碱基与对甲苯磺酸的用量摩尔比为1:1~1. 5，索拉非尼碱基质 量（g)与冰乙酸的用量（ml)的比为1:3~25,反应温度为KTlKTC，反应时间为5分钟至5 小时。
[0009] 本发明涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
本发明所述反应中索拉非尼可以悬浮于冰乙酸中，或加热至部分或全部溶解后再加入 对甲苯磺酸，优选为悬浮于冰乙酸中加入对甲苯磺酸。
[0010] 本发明所述反应中冰乙酸的用量（ml)以索拉非尼的质量（g)比优选为：T5ml/g ; 索拉非尼的用量（mol)与对甲苯磺酸(mol)的比优选为1:1. 1~1.2。
[0011] 本发明所述的反应温度为10°c ~110°C，优选为20°C ~30°C ;反应时间为5分钟至 5小时，优选为0. 5小时至2小时。
[0012] 本发明加入的有机溶剂为C3~C10的有机酸酯，包括乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸 正丁酯等，或者为丙酮或四氢呋喃，有机溶剂的加入量为索拉非尼质量的3-30倍（ml/g)， 优选为5-10倍(ml/g);其中优选的有机溶剂为乙酸乙酯。
[0013] 推荐所述的制备方法可按照如下步骤进行： 将索拉非尼悬浮于体积用量为索拉非尼:Γ25倍（ml/g)的冰乙酸中，升温或室温下搅 拌ΚΓ30分钟，然后加入摩尔比（mol/mol)为1~1. 5倍的对甲苯磺酸，得到澄清液，继续 搅拌5分钟~5小时，滴加入体积用量为索拉非尼质量3~30倍（ml/g)的乙酸乙酯，滴加完 毕后继续搅拌2小时，抽滤，50°C真空干燥，即得到类白色索拉非尼对甲苯磺酸盐。
[0014] 与现有技术相比，本发明的优点在于： 1、 避免现有技术中成盐工艺中产生的乙酯类和异丙酯类杂质，提高了产品的纯度； 2、 本发明提供的方法避免了对甲苯磺酸乙酯和对甲苯磺酸异丙酯的生成，免去了成品 中基因杂质的控制； 3、 本发明提供的方法得到的产物的收率和纯度高，所得晶型为稳定的药用晶型，可直 接作为药用制剂的原料药。
[0015]
【具体实施方式】： 下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此： 实施例一 250ml三口烧瓶中加入25g索拉非尼和100ml冰乙酸，室温下（2(T30°C)搅拌约30分 钟，加入12g对甲苯磺酸一水物，反应液变清，搅拌约0. 5小时后开始析出白色固体，继续搅 拌约3小时，抽滤，50°C真空干燥12小时，得24. 0g类白色固体，收率70. 6%，纯度99. 5%。
[0016] 实施例二 1000ml三口烧瓶中加入25g索拉非尼和75ml冰乙酸，加热至11(TC搅拌溶清，加入 12g对甲苯磺酸一水物，继续搅拌约0. 5h后冷却至室温，滴加入500ml乙酸乙酯，析出固体， 继续室温搅拌约1小时，抽滤，50°C真空干燥12小时，得31. lg类白色固体，收率91. 2%，纯 度 99. 4%。
[0017] 实施例三 1000ml三口烧瓶中加入25g索拉非尼和625ml冰乙酸，室温下搅拌约30分钟，加入 12g对甲苯磺酸一水物，反应液迅速变清，继续搅拌5分钟，浓缩至干，加入750ml乙酸乙酯， 继续搅拌约2小时，抽滤，50°C真空干燥12小时，得32. 4g类白色固体，收率94. 6%，纯度 99. 3%〇
[0018] 实施例四 500ml三口烧瓶中加入25g索拉非尼和75ml冰乙酸，室温下搅拌约30分钟，加入llg 对甲苯磺酸，反应液变清后继续搅拌5h，滴加入300ml乙酸乙酯，继续搅拌约2小时，抽滤， 50°C真空干燥12小时，得32. 0g类白色固体，收率93. 2%，纯度99. 7%。
[0019] 实施例五 500ml三口烧瓶中加入20g索拉非尼和80ml冰乙酸，加热至110°C回流溶清，加入对 9. 6g对甲苯磺酸，继续搅拌约2h后冷却至室温，浓缩至干，滴加入200ml丙酮，析出固体，继 续室温搅拌约1小时，抽滤，50°C真空干燥12小时，得24. 6g类白色固体，收率89. 7%，纯度 99. 2%〇
[0020] 实施例六 500ml三口烧瓶中加入20g索拉非尼和80ml冰乙酸，室温下搅拌约30分钟，加入 9. 6g对甲苯磺酸一水物，反应液迅速变清，继续搅拌2h，滴加入200ml四氢呋喃，继续搅拌 约2小时，抽滤，50°C真空干燥12小时，得23. 7g类白色固体，收率86. 6%，纯度99. 5%。
[0021] 以上对本发明所提供的技术方案进行了详细介绍。本说明书应用了具体实施例对 本发明的原理及实施方式进行了阐述，对于本领域的一般技术人员，依据本发明思想在具 体实施方式及应用范围上可以在实施过程中作出相应的调整。因此，本说明书记载的内容 不应理解为对本发明的限制。
【主权项】
1. 一种索拉非尼对甲苯磺酸盐成盐工艺，其特征在于：将索拉非尼碱基溶解或悬浮于 冰乙酸中，加入对甲苯磺酸后搅拌得到索拉非尼对甲苯磺酸盐的冰乙酸溶液，采用继续搅 拌的方法析出索拉非尼对甲苯磺酸盐固体；或者采用浓缩冰乙酸溶液至干后再加入有机溶 剂析晶，过滤得到索拉非尼对甲苯磺酸盐；或者采用在冰乙酸溶液中直接滴加有机溶剂搅 拌析晶后分离得到索拉非尼对甲苯磺酸盐固体。2. 根据权利要求1所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐成盐工艺，其特征在于索拉非尼碱基 悬浮于冰乙酸中，或加热至部分溶解或全部溶解于冰乙酸后加入对甲苯磺酸。3. 根据权利要求1所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐成盐工艺，其特征在于所述索拉非尼 碱基与对甲苯磺酸的用量摩尔比为1:1~1. 5,优选用量比为1:1. 1~1. 2。4. 根据权利要求3所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐成盐工艺，其特征在于所述对甲苯磺 酸是对甲苯磺酸无水物或对甲苯磺酸一水合物。5. 根据权利要求1所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐成盐工艺，其特征在于所述索拉非尼 碱基质量（g)与冰乙酸的用量（ml)的比为1:3~25。6. 根据权利要求1所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐成盐工艺，其特征在于所述索拉非尼 与对甲苯磺酸成盐的反应温度为KTlKTC。7. 根据权利要求1所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐成盐工艺，加入对甲苯磺酸后的反应 时间为5分钟至5小时。8. 根据权利要求1所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐成盐工艺，其特征在于所述有机溶剂 是分子内含碳总数为C3~C10的有机酸酯类，优选乙酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸正丁酯；或 者丙酮；或四氢呋喃。9. 根据权利要求1所述的索拉菲尼对甲苯磺酸盐成盐工艺，其特征在于有机溶剂的量 为索拉菲尼质量（g)的:Γ30倍。
【专利摘要】本发明公开了一种索拉非尼对甲苯磺酸盐的制备方法：将索拉非尼碱基溶解或悬浮于冰乙酸中，加入对甲苯磺酸后搅拌得到索拉非尼对甲苯磺酸盐的冰乙酸溶液，采用继续搅拌的方法析出索拉非尼对甲苯磺酸盐固体；或者采用浓缩冰乙酸溶液至干后再加入有机溶剂析晶，过滤得到索拉非尼对甲苯磺酸盐；或者采用在冰乙酸溶液中直接滴加有机溶剂搅拌析晶后分离得到索拉非尼对甲苯磺酸盐固体。
【IPC分类】C07C309/30, C07D213/81, C07C303/32
【公开号】CN105481764
【申请号】CN201410470641
【发明人】何亮, 柳加兵
【申请人】重庆圣华曦药业股份有限公司, 重庆汇智药物研究院有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年9月16日