一种拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐的制备方法，属于药物化学技术领 域。
【背景技术】
[0002] 拉帕替尼（Lapatinib)是一种小分子革巴向双重酪氨酸激酶抑制剂，其二对甲苯磺 酸一水合物于2007年获得FDA批准用于治疗晚期或转移性乳腺癌，化学名为N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二对甲苯 磺酸盐一水合物，结构式如下，
[0004] 文献CN102321076A公开了拉帕替尼二对甲苯磺酸盐的制备方法，如下：
[0006]该方法制备式（ΙΠ )化合物需要经萃取浓缩步骤，反应操作繁复，且制备式（II)化 合物拉帕替尼游离碱时未经淬灭反应，产品纯度低。此外，该反应的反应溶剂用量很大，中 间体及产品纯度和收率低，增加了生产周期和生产成本。综上所述，该方法不适于工业化生 产。
【发明内容】
[0007]本发明提供了一种式(π)化合物的制备方法，其包括下列步骤：
[0009] 步骤一、在氮气保护下，向反应器中加入式(IV)化合物、5-甲醛基呋喃-2硼酸、有 机碱或无机碱、四氢呋喃、乙醇，升温至60°C~70°C，搅拌，加入钯催化剂，控温反应，待反应 完全后，过滤，滤液降温，滴加水，搅拌，过滤，干燥，得式(ΙΠ )化合物；
[0011] 步骤二、将式（ΙΠ )化合物与2_(甲砜基）乙胺盐酸盐在冰醋酸存在下反应，然后加 入NaBH( 0AC) 3进行还原反应，制得式(II)化合物。
[0012] 在本发明的一些实施方案中，步骤一中所述水的体积是式(IV)化合物质量的5~ 15倍量(质量体积比），优选10倍量。
[0013] 在本发明的一些优选实施方案中，步骤一中所述水的体积是式(IV)化合物质量的 5~15倍量(质量体积比），所述四氢呋喃、乙醇的体积比是2:1，且四氢呋喃和乙醇的总体积 是式(IV)化合物质量的15倍量。在一些进一步优选实施方案中，所述水的体积是式(IV)化 合物质量的10倍量。
[0014] 在本发明的另一些实施方案中，步骤一中所述升温温度为65°C。
[0015] 在本发明的一些优选实施方案中，步骤二进一步包括下列步骤：
[0016] 加入2-(甲砜基）乙胺盐酸盐、二异丙基乙胺、四氢呋喃，搅拌，再加入冰醋酸、式 ΟΠ )化合物，升温至40°C，控温反应，降温，向体系中加入NaBH(0AC)3,升温至40°C，控温反 应，待反应完全后，降温抽滤，向母液中滴加碱液至pH为9~10，分液，水相用THF反萃，所得 有机相用25 %的氯化铵溶液洗至中性，干燥，抽滤，浓缩，得式(II)化合物。
[0017] 本发明还进一步提供了一种式(I)化合物的制备方法，包括下列步骤：
[0018]
[0019] 将式（II)化合物或其浓缩前的溶液，升温至65°C，滴加对甲苯磺酸一水合物的四 氢呋喃溶液，控温反应，降温抽滤，干燥后，经体积比为6/4~7/3的四氢呋喃/水的混合溶剂 溶解，加入活性炭，搅拌，热滤，滤液降温析晶，过滤，干燥，即得式(I)化合物。
[0020] 本发明的方法具有如下优势：
[0021] (1)使用四氢呋喃和乙醇的混合溶剂、四氢呋喃做反应溶剂，与CN102321076A相 比，溶剂使用量减少70%左右，可以极大的降低生产成本和生产周期，降低环境污染；
[0022] (2)式（III)化合物无需旋干溶剂、有机溶剂萃取、硫酸钠干燥、浓缩后处理，操作 更简便、安全；
[0023] (3)溶液过硅藻土和一次活性炭脱色的工序，能够有效的降低钯残留（至2-4ppm);
[0024] (4)式（Π )化合物的溶液可以无需进一步处理，直接与对甲苯磺酸一水合物反应， 得到拉帕替尼二对甲苯磺酸盐。
[0025] 综上所述，本发明的方法更适于工业化生产，且反应时间短、产品质量好、成本低。 具体实施方案
[0026] 下面通过实例进一步解释和说明本发明，但不以任何形式限制本发明。任何形式 的等同替代均落入本发明的保护范围。
[0027] 对比例
[0028] 参照CN102321076A的方法制备对甲苯磺酸拉帕替尼。
[0029] 氮气保护下，将式（IV)化合物（1.58,2.97111111〇1)，5-甲醛基呋喃-2硼酸（0.778， 5 · 52mmol)，90mg娃藻土负载的钯催化剂，碳酸钾(0 · 41g，2 · 97mmol)溶于无水乙醇(49mL) 中，80°C条件下搅拌lh，停止反应后旋干溶剂，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得 式（ΙΠ )化合物 1 · 31 g，HPLC纯度90 · 3 %，收率92 · 8 %。
[0030] 将式（m)化合物（lg，2.11mmol)溶于53mL无水乙醇中，加入二异丙基乙胺(0.55g， 4.24mmol)，2_(甲砜基）乙胺盐酸盐(0.68g，4.24mmol)，室温搅拌5h，然后分批加入三乙酰 氧基硼氢化钠(0.9g，4.24mmo 1)，TLC监控至式（ΙΠ )化合物消失，停止反应，浓缩，乙酸乙酯 萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得式（II)化合物拉帕替尼0.92g，HPLC纯度86.3%，收率75%。
[0031] 实施例1
[0032] 氮气保护下，向1 OOmL三口瓶中加入式(IV)化合物（1 · 00g，1 · 98mmo 1)、5-甲醛基呋 喃-2 硼酸（0.568,3.96111〇1)、三乙胺(0.6(^，5.94111〇1)、四氢呋喃（101^)、乙醇（51^)，吣置换 三次除氧后，升温至60°C，搅拌溶清。加入钯催化剂，控温反应8h后，TLC监控（展开剂DCM: MeOH = 30:1)至(IV)化合物反应完全。反应液趁热经0.5g娃藻土过滤，滤液降至室温，向其 滴加 5mL纯化水，室温搅拌lh，过滤，45°C干燥得棕黄色固体，即式（ΙΠ )化合物0.86g，HPLC纯 度 95.8%，收率 91.8%。
[0033] 向100mL三口瓶中加入2-(甲砜基）乙胺盐酸盐(0.418,2.52111111〇1)、二异丙基乙胺 (0.49g，3.78mmol)、四氢呋喃（6mL)，室温搅拌20min，加入冰醋酸（0.7mL)、式（ΙΠ )化合物 (0.6g，1.26mmol)，升温至40°C，控温反应2h后，降至25-30°C，向体系中加入Naffl(0AC)3 (0.54g，2.52mol)，升温至40°C，控温反应3h后，TLC监控(展开剂PE:EA = 2:3)至式（ΙΠ )化合 物反应完全。体系降温抽滤，向母液中滴加5M氢氧化钠溶液(2.5mL)，分液，水相用THF反萃， 合并有机相。有机相用25 %的氯化铵溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得式(II) 化合物拉帕替尼0.60g，HPLC纯度92.5%，收率82.6%。
[0034] 实施例2
[0035] 氮气保护下，向100mL三口瓶中加入式(IV)化合物(28,3.96111〇1)、5-甲醛基呋喃-2 硼酸（1.118,7.92111111〇1)、三乙胺（1.28，11.88臟〇1)、四氢呋喃（201^)、乙醇（101^)，犯置换 三次除氧后，升温至70°C，搅拌溶清。加入钯催化剂，控温反应6h后，TLC监控（展开剂DCM: Me0H = 30:l)至（IV)化合物反应完全。反应液趁热经lg硅藻土过滤，滤液降至室温，向其滴 加30mL纯化水，室温搅拌lh，过滤，45°C干燥得棕黄色固体，即式（ΙΠ )化合物1.71g，HPLC纯 度 96.6%，收率 91.2%。
[0036] 向100mL三口瓶中加入2-(甲砜基）乙胺盐酸盐（1.158,7.18111111〇1)、二异丙基乙胺 (1.398，10.77111111〇1)、四氢呋喃（171^)，室温搅拌2〇1^11，加入冰醋酸（211^)、式（111)化合物 (1.7g，3.59mmol)，升温至40°C，控温反应2h后，降至25-30°C，向体系中加入Naffl(0AC)3 (l·52g，7·18mmol)，升温至40°C，控温反应3h后，TLC监控(展开剂PE:EA = 2:3)至式αΠ )化 合物反应完全。体系降温抽滤，向母液中滴加5M氢氧化钠溶液(6.8mL)，分液，水相用THF反 萃，合并有机相。有机相用25%的氯化铵溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得式 (Π )化合物拉帕替尼1.71g，HPLC纯度91.8%，收率81.7%。
[0037] 实施例3
[0038] 氮气保护下，向100mL三口瓶中加入式(IV)化合物(2g，3.96mmol)、5-甲醛基呋喃- 2 硼酸（1.118,7.92謹〇1)、三乙胺（1.28，11.88111111〇1)、四氢呋喃（201^)、乙醇（101^)，吣置换 三次除氧后，升温至65°C，搅拌溶清。加入钯催化剂，控温反应7h后，TLC监控（展开剂DCM: Me0H = 30:l)至（IV)化合物反应完全。反应液趁热经lg硅藻土过滤，滤液降至室温，向其滴 加 20ml纯化水，室温搅拌lh，过滤，45°C干燥得棕黄色固体，即式（ΙΠ