)化合物1.79g，HPLC纯 度 96.3%，收率 95.5%。
[0039] 向100mL三口瓶中加入2-(甲砜基）乙胺盐酸盐（1.158,7.18111111〇1)、二异丙基乙胺 (1.398，10.77111111〇1)、四氢呋喃（171^)，室温搅拌2〇1^11，加入冰醋酸（211^)、式（111)化合物 (1.7g，3.58mmol)，升温至40°C，控温反应2h后，降至25-30°C，向体系中加入Naffl(0AC)3 (1.52g，7.18mmo 1)，升温至40°C，控温反应3h后，TLC监控(展开剂PE:EA = 2:3) (ΙΠ )化合物 反应完全。体系降温抽滤，向母液中滴加5Μ氢氧化钠溶液(6.8mL)，分液，水相用THF反萃，合 并有机相。有机相用25%的氯化铵溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得式(II)化 合物拉帕替尼1.70g，HPLC纯度92.1 %，收率81.6%。
[0040] 实施例4
[0041 ] 氮气保护下，向500mL三口瓶中加入式(IV)化合物（10g，19.78mmo 1)、5-甲醛基呋 喃-2硼酸（5.548,39.56_31)、三乙胺(6.〇]^，59.34_31)、四氢咲喃（10〇1111^)、乙醇（5〇1]11^)， N2置换三次除氧后，升温至65°C，搅拌溶清。加入钯催化剂，控温反应7h后，TLC监控(展开剂 DCM: MeOH = 30:1)至(IV)化合物反应完全。反应液趁热经5g娃藻土过滤，滤液降至室温，向 其滴加100ml纯化水，室温搅拌lh，过滤，45°C干燥得棕黄色固体，即式（ΙΠ )化合物8.9g， HPLC纯度96 · 2 %，收率95 · 0 %。
[0042] 向250mL三口瓶中加入2-(甲砜基）乙胺盐酸盐(5.738,35.88臟〇1)、二异丙基乙胺 (6.96g，53.82mmol)、四氢呋喃(85mL)，室温搅拌20min，加入冰醋酸（10mL)、式（ΙΠ )化合物 (8 · 5g，17 · 94mmol)，升温至40°C，控温反应2h后，降至25-30°C，向体系中加入NaBH(0AC)3 (7·6g，35·88mmo 1)，升温至40°C，控温反应3h后，TLC监控(展开剂PE:EA = 2:3)至式（ΙΠ )化 合物反应完全。体系降温抽滤，向母液中滴加5Μ氢氧化钠溶液（34mL)，分液，水相用1 OmL* 2THF反萃，合并有机相。有机相用25 %的氯化铵溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，得式 (II)化合物拉帕替尼碱基的溶液，直接投下一步，收率以100 %计。
[0043]向250mL三口瓶中加入（Π )化合物拉帕替尼碱基的溶液，升温至65°C，滴加对甲苯 磺酸一水合物(6.83g，35.88mmol)的四氢咲喃（70mL)溶液，控温反应6h，降温抽滤，45°C干 燥得粗品（14.94g)。
[0044] 将粗品（14.94g)、四氢呋喃/水(6/4，体积比）的混合溶剂（150mL)加入250mL三口 瓶中，升温至65°C全溶，加入2g活性炭，搅拌30min，热滤，滤液降温析晶，过滤，45°C干燥得 对甲苯磺酸拉帕替尼，即式（I)化合物11.59g，HPLC纯度99.53%，收率69.8%。
[0045] 向250mL三口瓶中加入式（I)化合物（1 lg，11.89mmol)、四氢呋喃/水(8/2，体积比） 的混合溶剂（110mL)，升温至65°C全溶，缓慢降至室温(6-7h)，降至室温后，继续搅拌30min， 过滤，45°C干燥得对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物9.52g，HPLC纯度99.85%，收率84.9%。
[0046] 实施例5
[0047] 氮气保护下，向3L三口瓶中依次加入式(IV)化合物（100g，0.198mo 1)、5-甲醛基呋 喃-2硼酸（55.48,0.396!11〇1)、三乙胺（60.18，，0.594111〇1)、四氢呋喃（100011^)、乙醇 (500mL)，犯置换三次除氧后，升温至65°C，搅拌溶清。加入钯催化剂，控温反应7h后，TLC监 控(展开剂DCM: Me0H=30:1)至(IV)化合物反应完全。反应液趁热经40g娃藻土过滤，滤液降 至室温，向其滴加 l〇〇〇ml纯化水，室温搅拌lh，过滤，45°C干燥得棕黄色固体，即式（ΙΠ )化合 物91 · 6g，HPLC纯度96 · 7 %，收率97 · 7 %。
[0048]向3L三口瓶中依次加入2-(甲砜基）乙胺盐酸盐(61.38,0.384111〇1)、二异丙基乙胺 (74.48,0.576111〇1)、四氢呋喃(9101^)，室温搅拌201^11，加入冰醋酸（109.21^)、式（111)化合 物（91 8,0.192111〇1)，升温至40°(3，控温反应211后，降至25-30°(3，向体系中加入他8!1((^〇 3 (8l·4g，0·384mol)，升温至40°C，控温反应3h后，TLC监控（展开剂PE :EA = 2:3)至式αΠ )化 合物反应完全。体系降温抽滤，向母液滴加用5M氢氧化钠溶液(364ml )，分液，水相用100ml* 2THF反萃，合并有机相。有机相用25 %的氯化铵溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，得式 (II)化合物拉帕替尼的溶液，直接投下一步，收率以100 %计。
[0049]向2L三口瓶中加入（Π )化合物拉帕替尼碱基的溶液，升温至65°C，滴加对甲苯磺 酸一水合物(73g，0.384mo 1)的四氢呋喃（730mL)溶液，控温反应6h，降温抽滤，45°C干燥得 式（I)化合物粗品（145.2g)。
[0050] 将粗品（145g，）、四氢呋喃/水(7/3，体积比）的混合溶剂（1450mL)加入2L三口瓶 中，升温至65°C全溶，加入20g活性炭，搅拌30min，热滤，滤液降温析晶，过滤，45°C干燥得对 甲苯磺酸拉帕替尼，即式（I)化合物130g，HPLC纯度99.50%，收率73.2%。
[0051 ]向1L三口瓶中加入式（I)化合物（130g，0.140mo 1)、四氢呋喃/水(8/2，体积比）的 混合溶剂（1300mL)，升温至65°C全溶，缓慢降至室温(6-7h)，降至室温后，继续搅拌30min， 过滤，45°C干燥得对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物113.5g，HPLC纯度99.86%，收率85.9%。
【主权项】
1. 一种式(I I)化合物的制备方法，包括下列步骤：步骤一、在氮气保护下，向反应器中加入式(IV)化合物、5-甲醒基巧喃-2棚酸、有机碱 或无机碱、四氨巧喃、乙醇，升溫至60°C~70°C，揽拌，加入钮催化剂，控溫反应，待反应完全 后，过滤，滤液降溫，滴加水，揽拌，过滤，干燥，得式(虹)化合物；步骤二、将式（虹）化合物与2-(甲讽基）乙胺盐酸盐在冰醋酸存在下反应，然后加入 NaBH( OAC) 3进行还原反应，制得式(II)化合物。2. 根据权利要求1的制备方法，其中，步骤一中所述水的体积是式(IV)化合物质量的5 ~15倍量。3. 根据权利要求1的制备方法，其中，步骤一中所述水的体积是式(IV)化合物质量的10 倍量。4. 根据权利要求2或3中任意一项的制备方法，其中，步骤一中所述四氨巧喃、乙醇的体 积比是2:1，且四氨巧喃和乙醇的总体积是式(IV)化合物质量的15倍量。5. 根据权利要求1的制备方法，其中，步骤一中所述升溫溫度为65°C。6. 根据权利要求1的制备方法，其中，步骤二进一步包括下列步骤： 向反应器中加入2-(甲讽基）乙胺盐酸盐、二异丙基乙胺、四氨巧喃，揽拌，再加入冰醋 酸、式(虹)化合物，升溫至40°C，控溫反应，降溫，向体系中加入NaBH(OAC) 3，升溫至40°C，控 溫反应，待反应完全后，降溫抽滤，向母液中滴加碱液至pH为9~10,分液，水相用THF反萃， 所得有机相用25 %的氯化锭溶液洗至中性，干燥，抽滤，浓缩，得式(II)化合物。7. -种式(I)化合物的制备方法，包括下列步骤：将式（II)化合物或权利要求6中式（II)化合物浓缩前的溶液，升溫至65°C，滴加对甲苯 横酸一水合物的四氨巧喃溶液，控溫反应，降溫抽滤，干燥后，经体积比为6/4~7/3的四氨 巧喃/水的混合溶剂溶解，加入活性炭，揽拌，热滤，滤液降溫析晶，过滤，干燥，即得式（I)化 合物。
【专利摘要】本发明提供了一种拉帕替尼制备方法，是在氮气保护下，将式(Ⅳ)化合物与5-甲醛基呋喃-2硼酸、有机碱或无机碱、四氢呋喃、乙醇，升温至60℃～70℃，搅拌，加入钯催化剂，控温反应，待反应完全后，过滤，滤液降温，滴加水，搅拌，过滤，干燥，所得产物进一步与2-(甲砜基)乙胺盐酸盐在冰醋酸存在下反应，然后加入NaBH(OAC)3进行还原反应，即得拉帕替尼。本发明还进一步提供了一种拉帕替尼二对甲苯磺酸盐的制备方法，是向拉帕替尼或其浓缩前液中滴加对甲苯磺酸一水合物的四氢呋喃溶液，即可。该方法操作简单、溶剂用量少、生产成本低、环境污染小，且产品收率高、纯度高，更适合于工业化生产。
【IPC分类】C07D405/04
【公开号】CN105503839
【申请号】CN201510997439
【发明人】孟凯歌, 童俊杰, 余大海
【申请人】神威药业集团有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月26日